JP5635090B2 - タザロテン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり;かつ
R2は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である)の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R3は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である)の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり;かつ
R2は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
(i)6−[(4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−カルボニルオキシ)チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル、
(ii)(S)−6−[(4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−カルボニルオキシ)チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル、
(iii)(R)−6−[(4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−カルボニルオキシ)チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル、
(iv)6−[2−(2−パルミトイルオキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(v)6−[2−(2−((2−ヒドロキシアセチル)オキシ)−4,4−ジメチル−チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル、
(vi)6−[(2−(2−((2−メトキシアセチル)オキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(vii)6−[2−((2−アセチルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(viii)6−[2−(2−(n−ブチリルオキシル)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(ix)6−[2−(2−(ドデカノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(x)6−[2−(2−(イソブチリルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xi)6−[2−(2−(リノレオイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xii)6−[2−(2−(リノレノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xiii)6−[2−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xiv)6−[2−(2−プロパノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xv)6−[2−(2−((2−ヒドロキシベンゾイル)オキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xvi)6−[2−(2−(テトラヒドロピラン−4−イルカルボニルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、
(xvii)6−{2−[5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]エチニル}−4,4−ジメチルチオクロマン−2−イル−6−アジピン酸メチル、
(xviii)6−{2−[5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]エチニル}−4,4−ジメチルチオクロマン−2−イル−9−ノナンニ酸メチル、及び
(xix)6−[2−(2−((S)−2−アミノ−3−メチル−n−ブチリルオキシ)−4,4−ジメチル−チオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチルである化合物;又はそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
好適には、式(I)の化合物は、6−[2−(2−(イソブチリルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
6−[2−(2−(プロパノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−((4,4−ジメチル−2−オキソチオクロマン−6−イル)エチニル)ニコチン酸;
6−[2−(2−((S)−2−アミノ−3−メチル−n−ブチリルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル;
6−[2−(2−((2−ヒドロキシ−アセチル)オキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル;及び
6−{2−[5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]エチニル}−4,4−ジメチルチオクロマン−2−イル−6−アジピン酸メチル;又はその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
R3は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である)の化合物;又はその医薬的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態によると、この化合物は、6−(2−(2−ベンゾイルオキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル)ニコチン酸エチルエステル(すなわち安息香酸タザロテン)である。安息香酸タザロテンは、タザロテンと過酸化ベンゾイルとを組み合わせることにより形成される。この新規化合物は皮膚に浸透し、レチノイド様活性を有する。S及びRエナンチオマーを単離し、特性化し、本明細書中に記載した。さらに記載されているように、安息香酸タザロテンの様々な類似体及び代謝物も単離し、合成し、特性化した。
タザロテンの公知代謝物、すなわちタザロテンスルホキシド及びタザロテン酸は皮膚に浸透することが示されている。しかし、タザロテンの他の公知代謝物、すなわち6−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシドチオクロマン−6−イル)エチニル)ニコチン酸エチル(タザロテンスルホン)、6−((4,4−ジメチル−1−オキシドチオクロマン−6−イル)エチニル)ニコチン酸(タザロテン酸スルホキシド)、及び6−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシドチオクロマン−6−イル)エチニル)ニコチン酸(タザロテン酸スルホン)(これらは、以前はレチノイド活性が低いか又はないと考えられていた)は、レチノイド様活性を発揮することが判明した(図22及び実施例3)。
本発明の一実施形態によれば、本発明は、式(I)若しくは(II)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び1以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態によれば、本発明は、皮膚疾患を治療する方法に関する。当該方法は、治療有効量の式(I)若しくは(II)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、1以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含んでなる。
DUAC(登録商標)ゲル(Stiefel Laboratories, Inc.により販売されている1%のクリンダマイシン及び5%の過酸化ベンゾイル)及びTAZORAC(登録商標)クリーム(Allergan, Inc.により販売されている0.1%タザロテン)は顔のニキビを治療するために有効に使用されている。しかし、これらの局所治療は併用に関しては承認されていない。タザロテンが過酸化ベンゾイルによる酸化的分解を受けやすいかどうかを調べるために、インビトロの実験室での調査を行い、この場合、DUACゲルとTAZORACクリームとの混合物を調製した。
インビトロ研究を実施して、DUACゲル及びTAZORACクリームの混合物をヒト皮膚に塗布した後のタザロテン分解生成物(degradant)の形成を評価した。
タザロテン、安息香酸タザロテン及びタザロテン代謝物(タザロテン酸、タザロテンスルホン、タザロテン酸スルホン及びタザロテン酸スルホキシド)のレチノイド活性を評価するための研究を実施した。
ヒトケラチノサイトモデル(A431)を使用して、安息香酸タザロテンのレチノイド活性を特に評価するための研究を実施した。
安息香酸タザロテンをさらに特性化するために、ヒト及びラット血漿における安息香酸タザロテン、タザロテンスルホキシド及びタザロテンの安定性を研究した。
ヒト肝臓ミクロソームの存在下でのタザロテン、タザロテンスルホキシド、タザロテン酸及び安息香酸タザロテンの代謝安定性を調査した。
肝臓ミクロソーム反応を微小遠心管中、以下の方法で実施した。ヒト肝臓ミクロソーム(0.5又は1.0mg/mlのタンパク質)、試験物(1又は10μM)、パラオキソン(0、10又は100μM)、NADPH再生系(10mMのグルコース−6−ホスフェート、1単位/mlのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、1mMのNADP+)、0.1Mのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中塩化マグネシウム(5mM)を37℃で振とう水浴中でインキュベートした。0時インキュベーション以外は基質の添加により反応を開始した。合計反応体積は0.2mlであった。反応を15、30、45又は60分間インキュベートし、0.2mlの氷冷アセトニトリルを添加して停止させ、次いで氷上に置いた。0時インキュベーションについて、ミクロソームを含む混合物に、氷冷アセトニトリルを、NADPH再生系、リン酸塩緩衝液中塩化マグネシウム及び試験物とともに添加した。各時点を3連で実施した。
(i)ヒト肝臓ミクロソームにおけるタザロテン酸へのタザロテン代謝
(ii)ヒト肝臓ミクロソームにおけるタザロテン酸スルホキシドへのタザロテンスルホキシド代謝、及び
(iii)ヒト肝臓及び皮膚ミクロソームにおけるヒドロキシタザロテン酸への安息香酸タザロテン代謝。
パラオキソンは、CYP及びFMOが介在する反応である、タザロテン酸のタザロテン酸スルホキシドへの代謝を阻害しなかった。
いくつかの肝臓ミクロソーム酵素(エステラーゼを含む)がヒト皮膚において見出される限り、安息香酸タザロテンの代謝をヒト皮膚ミクロソームの存在下、インビトロで調査した。
以下の方法を使用して、タザロテン、安息香酸タザロテン、ヒドロキシタザロテン酸、ケトタザロテン酸、ケトタザロテン及び安息香酸タザロテンの多数の類似体のレチノイド活性を評価した。化合物を表11に記載する。
(i)タザロテン、安息香酸タザロテン、ヒドロキシタザロテン酸及びニコチン酸タザロテンと、(ii)30%水性溶液中過酸化ベンゾイル(BPO)との反応を35℃、室温及び5℃でモニタリングした。
本発明を、単に例示的であり、本発明の範囲を限定すると解釈されない以下の実施例を参照して記載する。すべての温度は摂氏度で記載し、すべての溶媒は入手可能な最高の純度であり、すべての反応は、必要ならばAr雰囲気中、無水条件下で実施する。
塩化オキサリル(4.0当量)をカルボン酸(1.0当量)のジクロロメタン(DCM)中溶液に撹拌しながら触媒量の無水ジメチルホルムアミド(DMF)とともに添加した。結果として得られた溶液を40℃で2時間還流した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去し、トルエンを用いて過剰の塩化オキサリルを除去し、結果として得られた酸塩化物をDCM中に溶解させ、その後、エステル形成のために使用した。
酸塩化物(1.6ミリモル)を化合物14(0.5ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に撹拌しながら添加した。トリエチルアミン(TEA)(2.7ミリモル)を続いて添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をLC/MSによりモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物を水中に注ぎ、DCM(2×5mLアリコート)で抽出した。有機抽出物を合し、水/食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、そして粗エステルを、酢酸エチル/ヘプタン溶媒系(0〜40%)を用いたCompanionシステム中ISCOカートリッジで精製した。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl)(2.7ミリモル)及びHOBt(2.7ミリモル)をカルボン酸(2.7ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に撹拌しながら添加した。TEA(5.4ミリモル)を添加し、続いて化合物14(アルコール)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応が完了したら(LC/MSにより判定)、混合物を水(20mL)中に注ぎ、有機相を除去し、水性相をDCM(10mL)で抽出した。有機(DCM)相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥して、粗エステルを得た。
トリエチルアミン(0.75mL)を化合物14(0.551g、1.5ミリモル)のDCM(15mL)中冷却(0℃)溶液に窒素下で添加し、続いてDCM(3mL)中塩化ベンゾイル(0.281g、2.0ミリモル)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、次い飽和NaHCO3溶液、続いて水(30mL)及び食塩水(30mL)で処理した。有機相を抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘプタン)を用いて精製して、無色固体を得た。収量:0.700g(99%)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)d 1.43(t, J=7.08 Hz, 3H), 1.49(s, 3 H), 1.56(s, 3H), 2.32(br. s., 1H), 2.33(d, J=1.66 Hz, 1H), 4.44(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.49(t, J=5.52 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.35(d, J=0.88 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.71 Hz, 2H), 7.59(d, J=7.91 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 8.05(d, J=7.52 Hz, 2H), 8.29(dd, J=8.15, 1.81 Hz, 1H), 9.21(s, 1H)
化合物4のS及びRエナンチオマー(100mg)を、イソプロピルアルコール/水の10〜50%勾配を用いたキラルADHカラムを用いたHPLCにより分離した。UV吸光度を340nmでモニタリングした。33mg及び27mgのエナンチオマーを>97%の純度で得た。
化合物14(1.00g、2.72ミリモル)のDCM(100mL)中溶液を氷水浴中で0℃まで冷却し、次いでTEA(1.38g、1.90mL、13.6ミリモル)を添加し、次いで塩化ニコチノイル塩酸塩(605mg、3.40ミリモル)を添加した。
反応を次いで室温まで温め、18時間撹拌した。反応をDCM(200mL)で希釈し、水で洗浄した(2×200mLアリコート)。水性洗浄液をプールし、DCMで逆抽出した(2×100mL)。有機フラクションを次いでプールし、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAc溶媒系を用いて粗生成物をシリカカラム上クロマトグラフにかけた。収量:968mg(75%)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ ppm 1.43(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.49(s, 3 H), 1.56(s, 3 H), 2.33(d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.44(q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.51(t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.37(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.41(ddd, J=8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.59(dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.69(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.22 −8.36(m, 2 H)8.81(dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H), 9.22(ddd, J=9.3, 2.1, 0.8 Hz, 2 H)。
化合物7のS及びRエナンチオマーを、15%のエタノールを修飾剤として用いてOJHカラム(10×250mm、10ml/分)を用いた超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。UV吸光度を254nmでモニタリングした。各エナンチオマーを約96%の純度で得た。
6−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1λ4−チオクロマン−6−イルエチニル)ニコチン酸エチルエステル
タザロテン(10.0g、28.5ミリモル)のメタノール(300mL)中懸濁液を氷水浴中で<10℃まで冷却し、次いでNaIO4(9.13g、42.7ミリモル)の水(100mL)中溶液を30分にわたって滴加した。反応を撹拌しながら18時間室温まで温め、次いで減圧下で濃縮して、できるだけ多くのメタノールを除去した。反応を次いでDCM(500mL)及び水(150mL)で希釈した。2層を次いで分離し、水性層をDCM(2×100mLアリコート)で抽出した。有機フラクションをプールし、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗スルホキシド生成物を次いで、DCM:EtOAc溶媒系を用いてクロマトグラフィーにかけた。収量:9.00g(86%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34(s, 3 H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.47(s, 3 H), 1.91(ddd, J=15.1, 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 2.45(ddd, J=15.1, 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.04 −3.29(m, 2 H), 4.44(q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.58(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.63(dd, J=8.2, 0.7 Hz, 1 H), 7.71(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.78(d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.32(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 9.22(dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H). MS(ESI+)368.0。
前記スルホキシド(9.00g、24.5ミリモル)の無水酢酸(185mL)中溶液を130℃まで5時間加熱し、次いで、無水酢酸の蒸発を助けるためにトルエンを添加して、減圧下で濃縮した。粗酢酸エステルを次いで、ヘプタン:EtOAc溶媒系を用いてシリカプラグ上クロマトグラフィーにかけた。収量:8.47g(84%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.40(s, 3 H), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.46(s, 3 H), 2.10 −2.22(m, 2 H), 2.11(s, 3 H), 4.43(q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.22(dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.64(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.29(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 9.20(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H). MS(ESI+)410.0。
前記酢酸エステル(3.00g、7.33ミリモル)のエタノール(90mL)中懸濁液に、KOH(2.47g、44.0ミリモル)の水(15mL)中溶液を滴加した。30分以内に、反応は均一になり、室温で18時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮し、水(40mL)で希釈し、次いで、pH〜5に達するまで1.0NのHCl(33mL)を滴加して処理した。結果として得られる黄色沈殿をろ過し、フィルターケーキを次いで水(40mL)及びヘプタン(40mL)で洗浄し、次いで真空下、50℃で18時間乾燥した。収量:1.95g(78%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.42(s, 3 H), 1.90(dd, J=13.5, 9.8 Hz, 1 H), 2.11(dd, J=13.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.43(dd, J=9.8, 4.2 Hz, 1 H), 7.11(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.32(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.62(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.72(dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H), 8.26(dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 9.04(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H)。MS(ESI+)340.0。
化合物12(1.28g、3.50ミリモル)のエタノール(30mL)中懸濁液にKOH(2.47g、44.0ミリモル)の水(15mL)中溶液を滴加し、反応を室温で18時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈し、次いでpH〜5に達するまで1.0NのHClを滴加して処理した。結果として得られる黄色沈殿をろ過し、フィルターケーキを次いで水(10mL)及びヘプタン(10mL)で洗浄し、次いで真空下、50℃で18時間乾燥した。粗生成物(1.12g)を次いでDMSO中に溶解させ、メタノール:水勾配(両溶媒中に0.1%のHCO2Hが存在する)を用いて逆相HPLCにより精製した。収量:26mg(2.2%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO−D6)δ ppm 1.35(s, 6 H), 2.80(s, 2 H), 7.37(br. d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52(br. d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65−7.80(m, 2 H), 8.23(br. d, J=7.2 Hz, 1 H), 9.01(br. s, 1 H)。
6−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1λ4−チオクロマン−6−イルエチニル)ニコチン酸エチルエステル
タザロテン(10.0g、28.5ミリモル)のメタノール(300mL)中懸濁液を氷水浴中で<10℃まで冷却し、次いでNaIO4(9.13g、42.7ミリモル)の水(100mL)中溶液を30分にわたって滴加した。反応を撹拌しながら18時間室温まで温め、次いで減圧下で濃縮して、できるだけ多くのメタノールを除去した。反応を次いでDCM(500mL)及び水(150mL)で希釈した。2層を次いで分離し、水性層をDCMで抽出した(2×100mLアリコート)。有機フラクションをプールし、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗スルホキシド生成物を次いで、DCM:EtOAc溶媒系を用いてクロマトグラフィーにかけた。収量:9.00g(86%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34(s, 3 H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.47(s, 3 H), 1.91(ddd, J=15.1, 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 2.45(ddd, J=15.1, 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.04 −3.29(m, 2 H), 4.44(q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.58(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.63(dd, J=8.2, 0.7 Hz, 1 H), 7.71(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.78(d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.32(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 9.22(dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H)。MS(ESI+)368.0。
前記スルホキシド(9.00g、24.5ミリモル)の無水酢酸(185mL)中溶液を130℃まで5時間加熱し、無水酢酸の蒸発を助けるためにトルエンを添加して、減圧下で濃縮した。粗酢酸エステルを次いで、ヘプタン:EtOAc溶媒系を使用してシリカプラグ上クロマトグラフィーにかけた。収量:8.47g(84%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.40(s, 3 H), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.46(s, 3 H), 2.10 −2.22(m, 2 H), 2.11(s, 3 H), 4.43(q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.22(dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.64(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.29(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 9.20(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H)。MS(ESI+)410.0。
前記酢酸エステル(3.29g、8.03ミリモル)のTHF(50mL)中溶液にNaOEt(2.18g、32.1ミリモル)を添加し、反応を75℃まで12時間加熱した。反応を次いでEtOAc(250mL)で希釈し、水(2×100mLアリコート)で洗浄した。水性洗浄液を次いでプールし、EtOAc(2×100mLアリコート)で逆抽出した。有機フラクションをプールし、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、チオラクトールを得た。収量:2.31g(78%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.31(s, 3 H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.48(s, 3 H), 1.95 −2.07(m, 1 H), 2.26(dd, J=13.5, 4.5 Hz, 1 H), 2.54(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.43(q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.50(td, J=8.8, 4.5 Hz, 1 H), 7.09(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.32(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.62(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.28(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 9.20(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H)。
前記チオラクトール(2.31g、6.29ミリモル)のDCM(500mL)中溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(2.80g、6.60ミリモル)を添加し、反応を室温で1時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(250mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(2×100mLアリコート)で洗浄した。水性洗浄液を次いでプールし、EtOAcで逆抽出した(2×200mL)。有機フラクションを次いでプールし、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAc溶媒系を用いて、粗生成物を次いでシリカプラグ上クロマトグラフィーにかけた。収量:1.28g(56%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.44(s, 6 H), 2.71(s, 2 H), 4.44(q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.23(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.62(dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.73(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.31(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 9.22(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H)。
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)をDCM及びTEA中塩化パルミトイルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.85(d, J=13.57 Hz, 2H), 0.85(s, 2H), 1.22(s, 26H), 1.29(br. s, 6H), 1.35 −1.50(m, 11H),
1.56(s, 2H), 1.63(br. s, 1H), 1.60(d, J=7.42 Hz, 2H), 2.03 −2.20(m, 2H), 2.31(d, J=15.03 Hz, 1H), 2.31(s, 1H), 4.40(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.19(dd, J=6.49,
5.32 Hz, 1H)7.07(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.15, 1.61 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.61(d, J=1.56 Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.17(d, J=1.56 Hz, 1H)。
還流THF中での化合物17のナトリウムエトキシドでの加水分解により、標記化合物と、化合物10との混合物を得た。カラムクロマトグラフィー精製して、非極性不純物及び化合物10(ヒドロキシ酸)を除去することにより標記化合物を得た(51%)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.25(s, 3H),
1.38(t, J=7.13 Hz, 3H), 1.42(s, 3H), 1.98(dd, J=13.42, 9.32 Hz, 1H), 2.21(dd, J=13.47, 4.49 Hz, 1H), 3.21(d, J=8.10
Hz, 1H), 4.39(q, J=7.13 Hz, 2H), 5.48(dt, J=13.03, 4.47 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.57(d, J=1.46 Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.15(d, J=1.56 Hz, 1H)。
グリコール酸(4.2g、0.05モル)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(17.7g、0.012モル)を40mLの乾燥DMF中で撹拌した。イミダゾール(15.62g、0.23モル)を混合物に添加し、窒素下で18時間撹拌した。混合物を脱イオン水(約250mL)中に注ぎ、ジエチルエーテル(3×100mLアリコート)で抽出した。有機フラクションを合し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。真空下でさらに乾燥して、10.7g(91%)のビスシリル化グリコール酸を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.36 −1.51(m, 11H), 2.10 −2.29(m, 2H), 2.35(t, J=5.66 Hz, 1H), 4.21(d, J=5.66 Hz, 2H), 4.37 −4.50(m, 2H), 6.36(dd, J=6.59, 5.32 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.65(d, J=1.46 Hz, 1H), 8.29(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.21(d, J=1.46 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)をDCM/TEA中塩化メトキシアセチルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.43(d, J=14.45 Hz, 7H), 1.43(s, 2H), 2.09 −2.34(m,
2H), 3.46(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.43(q, J=7.19 Hz, 2H), 6.33(dd, J=6.64, 5.27 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.15, 1.61 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.46 Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.20(d, J=1.46 Hz, 1H)
タザロテンをメタノール/水中過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、対応するスルホキシドを得た。カラム精製後、47g(90%)のスルホキシドを得、これを溶媒及びアシル化剤としての無水酢酸でのプメラー転位に付して、所望の生成物(42g)を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.39(s, 4H),
1.41(s, 2H)1.43 −1.49(m, 4H), 2.10(s,
3H), 2.11 −2.18(m, 2H), 4.42(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.20(dd, J=6.69, 5.42 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.10, 1.37 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.63(d, J=1.27 Hz, 1H), 8.27(dd, J=8.15, 2.00 Hz, 1H), 9.19(d, J=1.37 Hz, 1 H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、DCM/TEA中塩化ブチリルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.97(t, J=7.42 Hz, 4H), 1.38 −1.50(m, 11H), 1.63 −1.74(m, 3H), 2.15(d, J=6.83 Hz, 1H), 2.17(d, J=5.27 Hz, 1H), 2.33(d, J=15.13 Hz, 1H), 2.34(s, 1H), 4.43(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.23(dd, J=6.49, 5.42 Hz, 1H),
7.11(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.37 Hz, 1H), 8.29(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.21(d, J=1.56 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、DCM/TEA中塩化ラウロイルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.88(d, J=13.71 Hz, 2H), 0.88(s, 2H), 1.20 −1.38(m, 4H), 1.26(s, 18H), 1.41(s, 4H), 1.43(s, 2H), 1.44 −1.49(m, 4H), 1.57 −1.73(m, 4H), 2.14(d, J=6.74 Hz, 1H), 2.17(d, J=5.22 Hz, 1H), 2.31 −2.39(m, 2H),
4.43(q, J=7.11 Hz, 2H), 6.22(dd, J=6.64, 5.22 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.15 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.13, 1.73 Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.15, 0.83 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.71
Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.15, 2.15 Hz, 1H), 9.20(dd, J=2.15, 0.78 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、DCM/TEA中塩化イソブチリルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.74 −0.98(m, 4H), 1.20(d, J=7.03 Hz, 7 H), 1.44(d, J=14.15 Hz, 6H), 1.43(t, J=7.13 Hz, 5H), 2.17(d, J=4.39 Hz, 2H), 2.15(s, 1 H)2.49 −2.66(m, 1H), 4.44(q, J=7.13 Hz,
2H)6.16 −6.26(m, 1H), 7.11(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.10, 1.46 Hz, 1H),
7.59(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.65(d, J=1.37
Hz, 1H), 8.29(dd, J=8.10, 2.05 Hz, 1H), 9.21(d, J=1.46 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、DCM/TEA中塩化リノレオイル(linoleoyl)と室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.76 −0.97(m, 9H), 1.19 −1.39(m, 26H), 1.40 −1.50(m, 15H), 1.67(br. s, 1H), 1.64(d, J=7.32 Hz, 2H), 2.03(br. s, 1H), 2.05(d, J=6.74 Hz, 5H), 2.15(d, J=6.83 Hz, 2H),
2.17(d, J=5.27 Hz, 1H), 2.35(d, J=14.93 Hz, 2H), 2.35(s, 1H), 2.78(d, J=12.49 Hz, 1H), 2.78(s, 1H), 4.44(q, J=7.13
Hz, 3H), 5.27 −5.45(m, 6H), 6.23(dd, J=6.54, 5.37 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.10 Hz, 1H)7.34(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.46 Hz,
1H), 8.29(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、DCM/TEA中塩化リノレノイルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.98(t, J=7.52 Hz, 4H), 1.22 −1.38(m, 14H), 1.38 −1.50(m, 13H), 1.66(br. s, 1H), 1.64(d,
J=7.22 Hz, 2H), 2.01 −2.22(m, 9H), 2.35(t, J=7.52 Hz, 3H), 2.69 −2.93(m, 6H), 4.44(q, J=7.13 Hz, 3H), 5.28 −5.45(m, 9H), 6.23(dd, J=6.54, 5.37 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.20 Hz, 1H),
7.64(d, J=1.56 Hz, 1H), 8.29(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、DCM/TEA中1−メチルピペリジンカルボニルクロリドと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.35 −1.50(m, 11H), 1.70 −1.85(m, 1H), 1.78(dd, J=11.23, 1.46 Hz, 2H), 1.85 −2.06(m, 5H),
2.14(d, J=11.81 Hz, 1H), 2.14(s, 1H),
2.21 −2.36(m, 1H), 2.25(s, 4H), 2.79(d, J=11.23 Hz, 2H), 4.42(q, J=7.13 Hz,
2H), 6.15 −6.26(m, 1H), 7.09(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.63(d, J=1.37 Hz, 1H), 8.27(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.19(d, J=1.46 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)を、塩基としてTEAを含むDCM中、塩化プロピオニルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.17(t, J=7.56 Hz, 4H), 1.34 −1.51(m, 11H), 2.15(d, J=6.74 Hz, 1H), 2.17(d, J=5.27 Hz, 1H), 2.38(q, J=7.58 Hz, 2H), 4.43(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.23(dd, J=6.59, 5.32 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.46 Hz, 1H), 8.29(dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1H), 9.21(d, J=1.56 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテンを、EDC及びHOBtを用いてサリチル酸と反応させた。反応により、所望の化合物を、それ自体と結合した不純物とともに得た。カラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.40(t, J=7.13 Hz, 7H), 1.47(s, 7H), 1.52(s, 8H),
2.29(d, J=1.56 Hz, 2H), 2.31(d, J=2.44
Hz, 2H), 4.41(q, J=7.06 Hz, 4H), 6.47(t, J=5.51 Hz, 2H), 6.79 −6.92(m, 2H),
6.98(d, J=8.30 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.10
Hz, 2H), 7.34(dd, J=8.10, 1.37 Hz, 2H), 7.46(s, 2H), 7.57(d, J=8.10 Hz, 2H),
7.66(d, J=1.17 Hz, 2H), 7.76(dd, J=7.96, 1.32 Hz, 2H), 8.26(dd, J=8.10, 2.05
Hz, 2H), 9.18(d, J=1.37 Hz, 2H), 10.53(s, 1 H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)をテトラヒドロピラン−4−カルボニルクロリドとDCM/TEA中室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.31 −1.50(m, 11H), 1.69 −1.92(m, 5H), 2.04 −2.26(m, 2H), 2.55(t, J=10.54 Hz, 1H), 3.32 −3.48(m, 2H), 3.94(dd, J=11.47, 2.88 Hz, 2H), 4.41(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.14 −6.28(m, 1H), 7.08(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.10, 1.46 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.62(d, J=1.27 Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.20, 2.05 Hz, 1H), 9.18(d, J=1.37 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)をモノメチルアジポイルクロリドとDCM/TEA中室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.40(d, J=16.40 Hz, 8H), 1.40(s, 3H), 1.66(d, J=14.06 Hz, 1H), 1.66(t, J=3.42 Hz, 3H), 2.05 −2.21(m, 2H), 2.25 −2.42(m, 4H), 3.64(s, 3H), 4.40(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.19(dd, J=6.59, 5.32 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.10, 1.56 Hz,
1H), 7.55(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.61(d, J=1.46 Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.10, 2.15 Hz, 1H), 9.17(d, J=1.46 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)をモノメチルアゼレートクロリドとDCM/TEA中室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 1.32(br. s.,
11H), 1.39 −1.50(m, 11H), 1.53 −1.73(m, 7H), 2.15(d, J=6.74 Hz, 2H), 2.17(d,
J=5.17 Hz, 1H), 2.26 −2.46(m, 7H), 3.58 −3.77(m, 5H), 4.44(q, J=7.13 Hz, 2H), 6.22(dd, J=6.54, 5.37 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.10, 1.56 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.46 Hz, 1H), 8.29(dd, J=8.15, 2.10 Hz, 1H), 9.21(d, J=1.46 Hz, 1H)
6−[(2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(ヒドロキシタザロテン)をFmoc保護されたアミノ酸塩化物(バリンから)と反応させて、Fmoc保護されたアミノエステルを得た。THF中希ピペリジンを用いて室温で以下のようにしてFmoc脱保護を促進した:
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 0.92(t, J=6.78 Hz, 3H), 0.99(d, J=6.74 Hz, 3H), 1.35 −1.59(m, 12H), 1.97 −2.09(m, 1H), 2.09 −2.26(m, 2H), 3.31(d, J=5.17 Hz, 1H), 4.43(q, J=7.06 Hz, 2H), 6.20 −6.34(m, 1H), 7.10(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.27 Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.10, 2.05 Hz, 1H), 9.20(d, J=1.56 Hz, 1H)
Claims (20)
- 一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩:
R1は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり;かつ
R2は、水素、置換されていてもよいC1〜18アルキル、置換されていてもよいC2〜18アルケニル、置換されていてもよいC2〜18アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である)。 - nが1である、請求項1記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいC1〜18アルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環基である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいC2〜18アルケニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいC1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、複素環、C3〜7シクロアルキル又はヘテロアリール基である場合に、前記基は、ハロゲン;ヒドロキシ;NR4R5;ヒドロキシ置換C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロ置換C1〜6アルコキシ;ハロ置換C1〜6アルキル;C1〜6アルキル;−C(O)OR6、又は−OC(O)R6により独立して1個以上置換されていてもよく;
R4及びR5が水素又はC1〜6アルキルから独立して選択され;かつ
R6が水素又はC1〜6アルキルから独立して選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、C1〜18アルキル又は、ヒドロキシ、NR4R5、C1〜6アルコキシ若しくは−C(O)OR6により1個以上置換されたC1〜18アルキルである、請求項6記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピペリジニルである、請求項4記載の化合物。
- R2が水素又はC1〜6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項8記載の化合物。
- R2がC1〜6アルキルである、請求項1、3、4、5又は10記載の化合物。
- R2がエチルである、請求項11記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- R1がHであり、R2がHである、請求項13記載の化合物。
- 6−[(4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−カルボニルオキシ)チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル;
(S)−6−[(4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−カルボニルオキシ)チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル;
(R)−6−[(4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−カルボニルオキシ)チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル;
6−[2−(2−パルミトイルオキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−((2−ヒドロキシアセチル)オキシ)−4,4−ジメチル−チオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチルエステル;
6−[(2−(2−((2−メトキシアセチル)オキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−((2−アセチルオキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−(n−ブチリルオキシル)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−(ドデカノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−(イソブチリルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−(リノレオイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−(リノレノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;6−[2−(2−プロパノイルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−((2−ヒドロキシベンゾイル)オキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;
6−[2−(2−(テトラヒドロピラン−4−イルカルボニルオキシ)−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ピリジン−3−カルボン酸エチル;6−{2-[5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]エチニル}−4,4−ジメチルチオクロマン−2−イル−6−アジピン酸メチル;
6−{2-[5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]エチニル}−4,4−ジメチルチオクロマン−2−イル−9−ノナン二酸メチル;若しくは
6−[2−(2−((S)−2−アミノ−3−メチル−n−ブチリルオキシ)−4,4−ジメチル−チオクロマン−6−イル−エチニル]−ピリジン−3−カルボン酸エチルである、請求項1記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 6−(2−(2−ベンゾイルオキシ−4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル)ニコチン酸エチルエステルである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と、1以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 第2の医学的に活性な薬剤を含んでなる、請求項17記載の医薬組成物。
- 前記第2の医学的に活性な薬剤が過酸化ベンゾイルである、請求項18記載の医薬組成物。
- 皮膚疾患の治療に用いるための請求項17〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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AU9259598A (en) * | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Gist-Brocades B.V. | Topical application of a combination of benzoyl peroxide and a second active ingredient |
WO2000006118A2 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Bershad, Susan | Short contact treatment of acne and photoaging with topical retinoids |
US6048902A (en) * | 1999-02-12 | 2000-04-11 | Lebwohl; Mark G. | Short contact treatment of psoriasis with topical retinoids |
FR2830449B1 (fr) * | 2001-10-05 | 2004-04-23 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Utilisation du tazarotene pour la preparation d'un vernis a ongles pour le traitement et/ou la prevention du psoriasis et un vernis a ongles le contenant |
CN1210041C (zh) * | 2003-09-29 | 2005-07-13 | 中国医学科学院皮肤病研究所 | 治疗痤疮的复方外用药物 |
ITMI20050357A1 (it) * | 2005-03-08 | 2006-09-09 | Solmag S P A | Procedimento di preparazione del tazarotene |
AR054805A1 (es) * | 2005-06-29 | 2007-07-18 | Stiefel Laboratories | Composiciones topicas para el tratamiento de la piel |
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