PT90996B

PT90996B - Processo para a preparacao de tiocromanoesteres de fenois e tereftalatos

Info

Publication number: PT90996B
Application number: PT90996A
Authority: PT
Inventors: Roshantha A S Chandraratna
Original assignee: Allergan Pharma
Priority date: 1988-06-29
Filing date: 1989-06-27
Publication date: 1995-01-31
Also published as: CN1042147A; PT90996A; HU205925B; IL90758A; DK325389A; EP0405028A1; CN1025332C; NZ229721A; NO892696D0; DE68924529T2; EP0405028B1; FI893187A; NO892696L; NO172578C; DK325389D0; US4895868A; KR910000700A; AU3715189A; ATE128976T1; KR0129091B1

Description

Este invento refere-se a compostos novos com actividade tipo retinóide. Estes compostos são ésteres contendo um grupo tiocromano.

Técnica Relacionada

O composto ácido 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoilamino)benzóico é revelado em Sporn et al. J.Amer.Acad. Derm. 15 : 756-764 (1986). Ver também os vários compostos revelantes em Shudo et al. Chem.Parm.Bu11 33: 404-407(1985).

O Invento

O invento refere-se aos seguintes compostos:

nos quais

Os grupos R são independentemente hidrogénio ou alquilo de baixo peso molecular; um de A e B é O ou S o outro é -C(O)-, estando A ligado ao anel de tiocromano na posição 6 ou 7;

n é 0-5; e

Z é H, ou Z é -COD em que D é -OH ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou D é -0R₁, em que R_lz é um grupo de formação de um ester, ou D é -N(R₄)₂ em que R₄ é hidrogénio ou um grupo alifático ou alifático substituído, ou Z é -OE em que E é hidrogénio ou um grupo formador de um éter ou um grupo formador de um ester de acilo, ou Z é -CHO ou um derivado acetal daí

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-4derivado, ou Z é -COR^ em que é -(CHg^CH^ em que m é 0-4 e a soma de n e m não excede 4 ou um derivado cetal daí derivado .

Este invento também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Adicionalmente, este invento refere-se ao uso de compostos de fórmula I no tratamento de dermatoses, tais como o acne, a doença de Darier, psoríase, ictiose, eczema, dermatite atópi ca, e cancros epiteliais. Estes compostos são também úteis no tratamento de doenças artríticas e outras desordens imunológicas (p.ex. lúpus eritemataso ), na promoção do cicatrizar das feridas no tratamento do sindroma do olho seco, e na prevenção e/ou regressão dos efeitos de envelhecimento ou danificação da pele induzidos pelo sol.

Noutro aspecto, este invento refere-se ao processo de pre paraçâo de um composto de fórmula I que compreende a reacção de um composto em que A’ ou B’ da fórmula II ou III é um ácido ou um derivado ácido que possa formar um éster com a correspon dente fórmula II ou III em que A' ou B’ é -OH ou -SH, preferen cialmente na presença de um catalisador formador de um éster.

II III

Aqui, R, n e Z são definidos acima com a ressalva de que se Z é uma função ácido ou álcool, é preferível que ela seja protegida. Quando Z é um aldeído ou cetona, tais grupos funcionais não necessitam de ser protegidos de forma a que se proceda à reacção.

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Em segundo lugar, desproteger um composto protegido obtido pela reacção de formação de um ester anterior usando meios de desprotecção dá o ácido, álcool, aldeído ou cetona correspondentes de fórmula I, apropriadamente se tal composto prote gido tiver sido preparado e for convertido ao grupo funcional original. Os ácidos da fórmula I podem ser convertidos aos seus sais tratando-os com a base apropriada sob condiçSes suaves. Um ácido de fórmula I pode também ser convertido a um és ter. Podem preparar-se álcoois de fórmula I a partir dos aldeí dos correspondentes através de meios redutores.

Para sintetizar compostos em que n é 1 ou maior, e a forma da fórmula III correspondente não está disponível comercial mente, a forma ácida da fórmula III (Zé COOH) pode ser homol£ gada de modo a introduzir o número desejado de grupos metileno. Este produto de homologação, o ácido, pode então ser reduzido de modo a dar o aldeído ou álcool correspondente. Os aldeídos podem ser convertidos aos seus análogos cetónicos. Tais compostos podem então ser emparelhados com o composto correspondente de fórmula II, sendo o grupo funcional representado por Z protegido se necessário.

Concretizações gerais

Definições

A nomenclatura aqui empregue é exemplificada pela estrutura molecular seguinte do substituinte tiocromano.

termo ester tal como usado aqui refere-se e cobre qual quer composto dentro da definição daquele termo como usado em química orgânica. Ele inclui esteres orgânicos e inorgânicos.

Quando Z é -COOH, este termo cobre os produtos derivados do

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ff

-6tratamento desta função com álcoois ou tiois. Quando o ester for derivado de composto em que Z é -OH, este termo cobre compostos derivados de ácidos orgânicos capazes de formar esteres incluindo ácidos de base fosforosa ou sulfúrica.

Os ésteres preferidos são derivados dos álcoois alifáticos saturados ou ácidos de dez ou menos átomos de carbono ou os álcoois cíclicos ou alifáticos cíclicos saturados e ácidos de 5 a 10 átomos de carbono. São particularmente preferidos como ésteres alifáticos os que são derivados de ácidos e álcoois alquílicos de baixo peso molecular. São também preferidos os és teres fenílicos ou alquilfenílicos de baixo peso molecular.

termo alquilo de baixo peso molecular tal como usado aqui significa um radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Os derivados éter podem ser preparados a partir de qualquer dos compostos em que Z seja -OH. São éteres preferidos os que sâo derivados de um radical alifático de 1 a 20 átomos de carbono, radical fenilo ou fenil-alifático onde o grupo ali fático tenha até 20 átomos de carbono. Neste último caso, o grupo fenilo pode estar na posição omega da cadeia alifática ou noutra posição desta cadeia. São também preferidos radicais cíclicos de 5-7 carbonos e radicais alifáticos-cíclicos de até 20 carbonos.

Amidas tem o significado clássicamente atribuído ao termo em química orgânica. A este respeito ele inclui particularmen te as amidas não substituídas e todas as amidas alifáticas e aromáticas mono e di-substituídas. São amidas preferidas as amidas mono e di-substituídas derivadas dos radicais saturados alifáticos com dez ou menos átomos de carbono ou os radicais cíclicos ou alifáticos saturados de 5 a 10 átomos de carbono. São particularmente preferidas as amidas derivadas de aminas substituídas e não substituídas de baixo peso molecular. São também preferidas as amidas mono e di-substituídas derivadas das aminas substituídas e não substituídas fenílicas ou alquilfenílicas de baixo peso molecular.

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-7- - ’

As amidas não substituídas s3o também preferidas.

Acetais e cetais incluem radicais de fórmula -CK em que K é -(0R)₂· Aqui, R é um alquilo de baixo peso molecular. Também, K pode ser -OR^O- em que R^ é um alquilo de baixo peso mo lecular de 2-5 átomos de carbono, cadeia linear ou ramificada.

Para compostos preferidos de fórmula I, A está ligado ao anel de tiocromano na posição 6 ou 7. Também preferidos são os da fórmula I em que o substituinte (CH₂)_n-Z está na posição para em relação à função éster no anel fenílico; n é 0, 1 ou 2; e Z é -COOH, um sal alcalino metálico ou sal amínico orgânico, ou um éster alquílico de baixo peso molecular, ou OH e os éste res alquílicos de baixo peso molecular e ésteres daí derivados. São particularmente preferidos os compostos:

4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo, ácido 4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-tiocromanoiloxi)benzoico, ácido 4— ζ4,4,7-trimetil-6-tiocromanoiloxi)benzóico,

4-(2,2,4,4-tetrametil-7-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo,

4-(4,4,7-trimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo;

4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo;

ácido 4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzóico;

ácido 4-(4,4-dimetil-7-tiocromanoiloxi)benzóico;

4-(4,4-dimetil-7-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo;

4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo; e ácido 4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoiloxi)benzõico.

Pode preparar-se um sal farmaceutlcamente aceitável para quaisquer compostos deste invento com uma funcionalidade capaz de formar esse sal, por exemplo uma funcionalidade ácida. Um sal farmaceutlcamente aceitável é qualquer sal que retenha a actividade do composto pai e não confira qualquer efeito nocivo ou inesperado ao sujeito ao qual se administrou e no contex to no qual foi administrado.

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-8Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. 0 sal pode ser um ião mono ou polivalente. Tem particular interesse os iões inorgânicos, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos podem ser preparados com aminas, particularmente sais de amónio de aminas mono, di e trialquílicas ou aminas de etanol. Podem também formar-se sais com cafeína, trometamina e moléculas semelhantes.

Os compostos deste invento podem ser administrados sistematicamente ou topicamente, dependendo de considerações tais como a doença a tratar, a necessidade de tratamento específico a um local, a quantidade de droga a administrar, e numerosas outras considerações.

No tratamento de dermatoses, será geralmente preferido administrar a droga topicamente, embora em alguns casos tais como o tratamento de acne cístico ou psoríase graves, se possa usar a administração oral. Qualquer formulação tópica comun tal como uma solução, suspensão, gel, unguento ou pomada e idênticos pode ser utilizada. A preparação de tais formulações tópicas está bem descrita no ramo das formulações farmacêuticas como exemplificado em, por exemplo, Remington Pharmaceutical Science, Edição 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para aplicação tópica, estes compostos podem ainda ser administrados como um pó ou spray, particularmente na forma de um aerosol.

Se a droga for administrada sistematicamente, pode ser confeccionada como um pó, pílula, comprimido ou similar, ou com um xarope ou elixir adequado â administração oral. Para administração intravenosa ou intraperitoneal, o composto será preparado como uma solução ou suspensão capaz de ser administrada por injecção. Nalguns casos, pode ser útil formular es tes compostos na forma de supositório ou como uma formulação de libertação prolongada para depósito sob a pele ou injecção intramus cular.

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-9Podem ser adicionados outros medicamentos a tal formulação tópica para tais efeitos secundários como o tratamento da secura da pele; a protecção contra a luz; outros medicamentos para o tratamento de dermatoses; medicamentos para prevenir infecções, reduzir a irritação, inflamação e similares.

tratamento de dermatoses ou quaisquer outras indicações conhecidas ou que se descobriu serem susceptíveis de tratamento por compostos do tipo do ácido retinóico será levado a cabo por administração da dose terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção imediata. Uma concentração terapêutica será a concentração que causa a redução da condição particular, ou retarda a sua expansão. Nalguns casos, o composto pode potencialmente ser usado de uma maneira profilática de modo a prevenir o início da condição particular.

Uma concentração terapêutica ou profilática útil variará de situação para situação e nalguns casos pode variar com a se veridade da condição a ser tratada e a susceptibilidade do doente ao tratamento. De acordo com este facto, não se usa uma só concentração uniformemente, mas é requerida uma modificação dependendo das particularidades da doença a ser tratada. Estas concentrações podem ser atingidas através de experimentação de rotina. Contudo, antecipa-se que no tratamento de, por exemplo, acne ou dermatoses semelhantes, uma formulação contendo entre 0,1 e 1,0 miligramas por mililitro de formulação constituirá uma concentração terapeuticamente eficaz para aplicação tópica. Se administrada sistemicamente, uma quantidade de entre 0,01 a 5 mg por kg por dia de peso do indivíduo será supostamente efi caz no resultado terapêutico do tratamento de muitas doenças para as quais estes compostos são úteis.

A actividade do tipo do ácido retinóico destes compostos é confirmada através da medida clássica da actividade do ácido retinóico envolvendo os efeitos do ácido retinóico na descarboxilase da ornitina. 0 trabalho original sobre a correlação entre o ácido retinóico e o decréscimo na proliferação celular

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-10foi feito por Verma e Boutwell, Câncer Research, 1977, 37, 2196 -2201. Aquela referência revela que a actividade da descarboxilase da ormitina (ODC) aumenta antes da biosíntese da poliami na. Foi estabelecido algures que os aumentos da síntese da poliamina podem ser correlacionados ou associados com a prolifera ção celular. Assim, se a actividade ODC poder ser inibida, a hiperproliferação celular poderá ser modulada. Embora todas as causas para o aumento da actividade ODC sejam desconhecidas, sabe-se que o 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) induz a actividade ODC. 0 ácido retinóico inibe esta indução da activi dade ODC pelo TPA. Os compostos deste invento também inibem a indução pelo TPA da ODC como se demonstrou por um teste que segue essencialmente o procedimento apresentado em Câncer Res., 1662-1670, 1975.

Preparação dos Compostos

Antecipa-se que os compostos deste invento podem ser preparados por uma série vias reaccionais de síntese química.

Para ilustrar este invento, expoêm-se aqui uma série de passos que resultarão em compostos de fórmula I quando esta síntese for seguida no essencial. 0 químico de síntese compreenderá imediatamente que as condições apresentadas aqui são versões específicas que podem ser generalizadas a qualquer e todos os compostos representados pela fórmula I.

Os compostos da fórmula I em que A é -(0)C- e B é 0 são preparados como se segue:

Esquema reaccional I

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DERIVADOS

As definições de R e n sâo as que foram apresentadas acima Z é H, um ester ou amida de COOH, -OH ou um éter ou derivado es ter, -CHO ou um derivado acetal ou -C(0)- ou um derivado cetal.

Os compostos com uma conectividade reversa, isto é em que A é 0 e B é -C(0)- podem ser feitos da maneira ilustrada no es quema reaccional II.

Esquema reaccional II

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HS

Os compostos com dois grupos metilo na posição 2 do anel de tiocromano podem ser preparados pela sequencia de passos re sumidos no esquema reaccional III.

Esquema reaccional III

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Quando há apenas um metilo na posição 2 do anel de tiocrç mano, estes compostos podem ser preparados por modificação da sequência reaccional apresentada no esquema reaccional III, como se ilustrou no esquema reaccional IV.

Esquema reaccional IV

R

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Uma descrição geral da química de preparação dos compostos em que os substituintes na posiçSo 2 do anel de tiocromano são hidrogénio é descrita a seguir, ou pode ser obtida da leitura dos exemplos.

4-bromotiofenol da fórmula I é inicialmente tratado com uma mistura aproximadamente equimolar de uma base forte tal co mo um hidróxido metálico alcalino, de preferencia hidróxido de sódio, num solvente tal como a acetona, ao refluxo. 0 refluxo é levado a cabo durante cerca de 1 a 4 horas, preferencialmente 2,5 horas, após o que a solução é tratada com uma quantidade equimolar da fórmula 2, disponível em Aldrich Chemical Co. de St. Louis, MO, USA,dissolvida num solvente seleccionado.

refluxo é continuado durante um tempo prolongado, até 2 dias, após o qual a solução é agitada durante outro período prolongado,

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-15por exemplo, cerca de 24 horas, a cerca da temperatura ambiente. 0 produto 3 é isolado por meios convencionais.

Efectua-se o fecho do anel por adição de sulfureto (composto 3) a uma solução de pentóxido fosforoso e um ácido forte tal como o ácido metanossulfónico sob uma atmosfera inerte de modo a se dar a formação do tiocromano da fórmula 4. A solução é agitada sob um gás inerte tal como o árgon ou azoto durante um periodo curto, 10 minutos a 2 horas, a cerca da temperatura ambiente. Esta mistura é então diluída com água, aquecida a uma temperatura moderada, cerca de 30 a 50°C, e extraída com um solvente apropriado, éter por exemplo. 0 produto é ainda recuperado e purificado por meios convencionais.

A função ácida da fórmula 5 é introduzida por meio de tert-butil lítio ou uma base semelhante a temperatura reduzida sob uma atmosfera inerte. A reacção é levada a cabo num solvente do tipo éter tal como um éter dialquílico ou cíclico, por exemplo tetrahidrofurano, pirano ou similares.

Mais específicamente, dissolveu-se uma solução do composto de bromo num solvente tipo éter. Esta solução é arrefecida, preferencialmente até cerca de entre -70°C e -50°C. Adiciona-se então uma quantidade equimolar de um composto de alquil lí. tio tal como tert-butil lítio num solvente apropriado (um alca no ou idêntico) em porções, a temperatura reduzida e misturou-se durante um tempo apropriado. A reacção tem lugar dentro de cerca de 30 minutos a 5 horas. A mistura reaccional é então tratada com dióxido de carbono sólido e aquecida à temperatura ambiente, a solução é acidificada e o produto recuperado por meios convencionais.

Fazendo reagir este ácido, ou os seus análogos, com o fenol ou tiofenol apropriado obtêm-se os compostos da fórmula I. Nestes casos, levou-se a cabo a esterificação por tratamento com o ácido e fenol apropriadas com 1,3-diciclohexilcarbodiimida e 4-dimetilaminopiridina.

A preparação de compostos com a conectividade reversa,

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-16isto é quando B é -C(0)-, é obtida por preparação dos compostos de tiocromano ilustrados no esquema reaccional II.

Paz-se reagir 4-mercaptofenol (fórmula 6) com l-bromo-3-metil-2-buteno sob essencialmente as mesmas condições descritas acima na discussão da química do Esquema I. Protegendo o grupo OH livre da fórmula 7 através de alguns meios toma-se possível formar o tiocromano por ciclizaçâo usando os mesmos meios descritos na discussão das químicas do Esquema I. A hidrólise básica do grupo protector do OH durante a reacção resulta num grupo OH livre na posição 6 do tiocromano resultan te de fórmula 9. Este composto reage então com um tereftalato de modo a dar um composto com a estrutura nuclear desejada.

Os ácidos tereftálicos usados no Esquema II são facilmente obtidos em muitos fornecedores de químicos. A sua esterifi caçâo e hidrólise selectiva ao mono-ácido é ilustrada para o composto para-substituído, mas pode ser usada no caso geral dos tereftalatos. A reacção de acoplamento usada para fabricar o produto final é a mesma ou uma variação óbvia da sequência reac cional generalizada e as condições dadas para o Esquema Reaccio nal I.

Se o grupo Z é um álcool, aldeído ou cetona, ele pode ser primeiramente convertido a um éter ou éster, acetal ou cetal respectivamente antes de usado na reacção de acoplamento antecedente. Os álcoois podem ser protegidos como éteres ou esteres e aldeídos ou atonas como acetais ou cetais por métodos conhecidos tais como os descritos em McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 e Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981. Estes mesmos processos podem ser usados para fazer éteres, acetais e cetais em outro ponto do processo sintético.

Os álcoois são feitos por conversão dos ácidos correspon dentes de fórmula I ao cloreto ácido como se descreveu acima, reduzindo depois o cloreto ácido com borohidreto de sódio (Mar ço, Ibid, pg 1124). Altemativamente, podem reduzir-se os aldeídos de fórmula I aos álcoois correspondentes usando o boro-

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-17hidreto de sódio. Antes de efectuar o acoplamento dos compostos de fórmula II e III os aldeídos de fórmula III podem também ser reduzidos ao álcool usando borohidreto de sódio. A alquilaçâo dos álcoois de fórmula I ou III com os halogenetos de alquilo apropriados sob condições de Williamson (Março, Ibid, Pg 357) permite obter os éteres correspondentes.

A esterificação pode ser levada a cabo por reacção do áci do com o álcool apropriado na presença de reagentes de acoplamento tais como 1,3-diciclohexilcarbodiimida e 4-dimetil-aminopiridina. 0 éster é recuperado e purificado por meios convencionais.

Podem formar-se amidas através de qualquer meio de amidaçâo conhecido no meio. Uma maneira de preparar esses compostos é a de primeiro fazer o cloreto/ácido e depois tratar esse composto com hidróxido de amónio ou uma amina apropriada. Por exemplo o ácido é tratado com uma base em solução alcoólica tal como KOH etanólica (cerca de um equivalente) e a reacção processa-se a temperatura ambiente durante cerca de 1/2 hora. Remove-se o solvente e o resíduo é recolhido num solvente orgâ nico tal como éter, tratado com dialquil formamida e um exce.s so de 10 vezes cloreto de oxalilo. Tudo isto é levado a cabo a uma temperatura reduzida entre cerca de -10°C e +10°C. A so lução mencionada em último lugar é então agitada a temperatura reduzida durante cerca de 1-4 horas, de preferência 2 horas.

A remoção do solvente produz um resíduo do cloreto ácido que é recolhido para um solvente inerte inorgânico tal como o benzeno, arrefecido a cerca de 0°C e tratado com hidróxido de amónio con centrado. A mistura resultante é agitada a temperatura reduzida durante 1-4 horas. 0 produto é recolhido por meios convencionais .

Podem preparar-se aldeídos a partir dos álcoois primários correspondentes usando agentes oxidantes suaves tal como exemplificado pelo dicromato de piridinio em cloreto de metileno (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet.lett., 399, 1979)

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X/

-18Podem preparar-se acetais a partir do aldeído corresponden te pelo método descrito em March, Ihid, p 810. Eles podem reagir com compostos de fórmula II para dar acetais de fórmula IV.

Os ácidos de fórmula I podem ser obtidos a partir de este res de fórmula I. 0 ester benzílico terminal pode ser selecti vamente partido usando tribrometo de boro. Por exemplo, o éster num solvente inerte tal como o cloreto de metileno é arrefecido a baixas temperaturas, cerca de -10°C, sob um gás inerte. A solução fria é tratada lentamente com tribrometo de boro em cloreto de metileno e a mistura é agitada a baixas tempe raturas durante 1-4 horas. A reacçao é terminada e o produto recuperado por meios convencionais.

Os sais sSo preparados por reacção do ácido com uma base apropriada sob condições standart.

Os compostos de fórmula III em que n é 1-5 podem ser preparados a partir de compostos em que n é 0-4 e Z é COOH por homologaçSo por tratamento sucessivo sob condições de Arndt-Eistert e manipulação subsequente do ácido resultante como se descreveu acima. Estes podem ser usados para preparar compostos de fórmula I em que n é 1-5 e Z é um álcool, aldeído ou ce tona ou seus derivados.

Os exemplos seguintes foram elaborados para ilustrar o invento, nao para o limitar.

EXEMPLO 1

4-bromofenil-3-metilbut-2-enilsulfureto

Uma solução de 25 g (0,132 mmol) de 4-bromotiofenol e 5,56 g (0,139 mmol) de hidroxido de sódio em 100 ml de acetona foi aquecida ao refluxo durante 0,5 horas. Foi então adicionada, à mistura em refluxo, uma solução de 19,7 g (0,132 mmol) de 1-bromo-3-metil-2-buteno em 30 ml de acetona. A mistura reaccio nal foi aquecida ao refluxo durante mais 1,5 horas, arrefecida e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água e extraído com éter. Os extractos etéreos foram combina69 533

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-19<r dos e lavados sucessivamente com hidróxido de sódio diluído, água e cloreto de sódio saturado e seco em seguida (cloreto de cálcio). A solução foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi então fraccionado por destilição (124-128°C; 0,5 mm) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo incolor. PMR (CDCI^): δ 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s),

3,49 (2H, d, J-7,7 Hz), 5,25 (1H, m), 7,15 (2H, d, J. 8,6 Hz),

7,35 (2H, d, J~8,6 Hz).

EXEMPLO 2

4,4-dimetil-6-bromotiocromano

Adicionou-se a 10 ml de uma mistura de pentóxido fosforoso e ácido me tanossulf ónico 1:10 (p/p) lentamente com agitação 1,0 g (3,89 mmol) de 4-bromofenil-3-metilbut-2-enilsulfureto.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e depois vertida sobre 150 ml de água. A mistura resultante foi aquecida até 50°C, arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com duas porções de éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados sucessivamente com água e uma solução sa turada de NaCl e depois secos (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido sob vácuo de modo a dar o composto do tí tulo na forma de cristais amarelo pálido. PMR (CLCl^): 61,30 (6H,s), l,92(2H,m), 3,01 (2H,m), 6,94 (lH,d,J~8,8 Hz), 7,13(1H, dd,J~8,8 Hz, 2,2 Hz), 7,45(lH,d,J~2,2 Hz).

EXEMPLO 3

4,4-dimetil-6-carboxitiocromano

Adicionou-se a uma solução agitada de 5,14 g (0,02 mmol) de 4,4-dimetil-6-bromotiocromano em 40 ml de éter seco a -78°C, gota a gota, 28,2 ml de tert-butil lítio 1,7 M (0,048 mmol) em pentano. A mistura foi agitada a -78° C durante 2,5 horas e de pois tratada com um excesso de dióxido de carbono sólido.

A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e tratada com água em quantidade suficiente para dissolver os sólidos. A camada aquosa foi então separada, acidificada com ácido sulfúrico

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-20diluído e extraída com três porcSes de éter. Os extractos et.é reos foram combinados e lavados sucessivamente com água e uma solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido sob vácuo e o resíduo recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco. PMR (CDCl^): ôl,37(6H, s), l,97(2H,m), 3,08(2H,m), 7,17(lH,d,J~8,0 Hz), 7,74(1H dd,J~8,0, 1,9Hz), 8,11 (1H, d,J~l,9Hz).

EXEMPLO 4

4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo

Agitou-se uma solução de 280 mg (1,26 mmol) de 4,4-dimetil-6-carboxitiocromano e 252 mg (2,52 mmol) de trietilamina em 15 ml de clorofórmio à temperatura ambiente durante 0,5 horas e depois tratou-se com 481 g (1,26 mmol) de cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico. A mistura reaccional foi agita da durante 0,5 h, tratada com 209 mg (1,26 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo e depois agitada à temperatura ambiente duran te mais 12 horas. A mistura reaccional foi lavada sucessivamen te com soluções de HC1 diluída e de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o produto não refinado resultante purificado por cromatografia de flash (sílica; 10% acetato de etilo em hexano) seguida de cromatogra fia líquida de alta pressão em fase reversa (Whatman Partisil M20 10/50 OLS-2; 10% água em acetonitrilo) de modo a dar o com posto do título na forma de um óleo incolor. PMR (GDCl^):&1,38(6H,s), l,42(3H,t,J~7,0 Hz), l,98(2H,m), 3,O7(2H,m),4,39(2H,q, J<~7,0Hz), 7,20(lH,d,J-9,0Hz), 7,28(2H,d,J~8,lHz), 7,82(lH,dd, J-9,0, 1,8Hz), 8,12(2H,d,J~8,l Hz), 8,17(lH,d,J~l,8 Hz).

EXEMPLO 5

4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de benzilo

Agitou-se uma solução de 786 mg (3,54 mmol) de 4,4-dimetil-6-carboxitiocromano, 804 mg (3,53 mmol) de 4-hidroxibenzoato de benzilo, 800 mg (3,88 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbo-

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-21d i i mi d a. e 60 mg (0,49 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 50 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente durante 2 horas.

A mistura reaccional foi então filtrada e o resíduo lavado com 20 ml de cloreto de metileno. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto não refinado resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica, 20% acetato de etilo em hexano) seguida por recristalização a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco e cristalino, PER (CDGl^):í> 1,39 (6H, s), 1,98 (2H, m), 5,08 (2H, m), 5,37 (2H, s), 7,20 (1H, d,

8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J-8,0 Hz), 7,54-7,48 (5H, m), 7,82 (1H, dd, J~8,5,2,0 Hz), 8,14 (2H, d, J*8,0 Hz), 8,16 (1H, d, J~2,0 Hz).

Usando este processo, ou o que foi descrito no Exemplo 4, mas substituindo os precursores apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:

4-((4,4-dimetil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de butilo;

4- ((4,4-dimetil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de ciclohexilo;

5- ((4,4-dimetil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de etilo;

2-((4,4-dimetil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de etilo;

4- ((2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de etilo;

5- ((2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de etilo; e

2-((2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoil-oxi)benzoato de etilo. EXEMPLO 6

Ácido 4-((4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzóico

A uma solução agitada de 580 mg (l,54) de 4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de benzilo em 12 ml de cloreto de metileno a -10°C sob azoto adicionou-se lentamente 1,24 ml de uma solução 1,0 M (1,24 mmol) de tribrometo de boro em cloreto de metileno. A mistura reaccional foi agitada a -10°C durante mais 2 h e a reacção foi depois interrompida com adição de gelo. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa extraída

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-22com 2 x 25 ml de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram combinados e depois lavados com água e secos (MgSO^).

A solução foi então filtrada e o solvente removido sob vácuo.

resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica; 20% etil acetato em hexano seguido por acetato de eti lo 100%) e depois por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e etanol de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco. PMR (CDCl^);6 1,39 (6H, s), 2,10 (2H, m), 3,10 (2H, m), 7,21 (1H, d, J~8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J~ 8,7 Hz), 7,82 (1H, dd, J-8,4,2,1 Hz), 8,14 (2H, d, J-8,7 Hz),

8,16 (1H, d, J~2,l Hz).

Procedendo de forma igual ou semelhante, mas substituindo o éster apropriado preparado no Exemplo 5, podem preparar-se os seguintes ácidos representativos;

ácido 3-((4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)-benzõico; ácido 2-((4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)-benzói co; ácido 4-((2,2,4,4-tetrametil-6-tio cromanoiloxi)-benzóico; ácido 3-((2,2,4,4-tetrametil-6-tio cromanoilox^-benzóico; e ácido 2-((2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoiloxi)-benzóico. EXEMPLO 7

4-Hidroxifenil-3-metilbut-2-enilsulfureto

Aqueceu-se uma mistura de 2,11 g (52,7 mmol) de hidróxido de sódio em pó e 7,38 g (52,7 mmol) de 4-hidroxitiofenol (90%) em 25 ml de acetona ao refluxo durante 10 min. e depois tratou-se gota a gota com uma solução de 8,35 g (50,4 mmol) de 1-bromo-3-metil-2-buteno (90%) em 10 ml de acetona durante um período de 15 min. A mistura foi então aquecida ao refluxo durante mais uma hora, arrefecida â temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo resultante foi tratado com água e extraído com 2 x 50 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados sucessivamente com água e solução satura da de NaCl e depois secos (cloreto de cálcio). A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo e o resíduo resultante puri69 533

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-23ficado por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo 10% em hexano seguido de acetato de etilo 20% em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um líquido amarelo pá lido. PMR (CDC1₅):61,45 (3H, s), 1,68 (3H, m), 3,42 (2H, d, <1^7,9 Hz), 5,10 (1H, largo s), 5,26 (1H, t, J-7,9Hz), 6,76 (2H, d, J-8,9 Hz), 7,29 (2H, d, J~8,9 Hz).

EXEMPLO 8

4-Acetoxifenil-5-metilbut-2-enilsulfureto

Aqueceu-se uma mistura de 6,87 g (35,4 mmol) de 4-hidroxi fenil-3-metilbut-2-enilsulfureto, 12,96 g (126 mmol) de anidri do acético e 10 ml de piridina ao refluxo durante 1,5 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi arrefecida à tem peratura ambiente, vertida em água e extraída com 2 x 50 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados sucessi vamente com água e solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido sob vácuo de modo a dar o composto do título na forma de um óleo ama relo pálido. PMR (CDC1₅):6 1,55 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,51 (2H, d, J-7,6 Hz), 5,28 (1H, m), 7,00 (2H, d, J~ 8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J-8,8 Hz).

EXEMPLO 9

4,4-dimetil-6-hidroxitiocromano

Agitou-se uma mistura de 6,8 g (0,029 mmol) de 4-acetoxifenil-3-metilbut-2-enilsulfureto e 17 g de pentóxido fosforoso 10% (p/p) em ácido fosfórico à temperatura ambiente sob azoto durante 15 horas. A mistura reacional foi então tratada com água e agitada durante 40 min. A mistura foi então extraida com 2 x 50 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e 0 solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi então agitado sob azoto com uma solução de 1,93 g (0,034 mmol) de hidróxido de potássio em 6 ml de água e 12 ml de etanol durante 1 hora.

etanol foi então removido da mistura num evaporador rotativo e a solução aquosa foi acidificada a pHN2 com ácido sulfú69 533

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-24rico. A solução acidificada foi extraída com 2 x 50 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados sucessivamente com água e uma solução saturada em NaCl e depois secos (MgSO^).

A solução etérea foi então filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 produto não refinado resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo 20% em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um sólido de baixo ponto de fusão incolor. PMR (CDCl^):á 1,25 (6H, s), 1,90 (2H, m), 2,97 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J~8,6,2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J~2,7 Hz), 6,90 (1H, d, J-8,6 Hz).

EXEMPLO 10

Tereftalato de dietilo

Borbulhou-se ácido clorídrico gasoso em 100 ml de etanol absoluto até que o aumento em peso do etanol fosse de cerca de 5 g. Adicionou-se então 16,6 g (0,1 mmol) de ácido tereftá lico ao etanol acidificado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 31 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, filtra da e o resíduo lavado com etanol. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e depois vertido numa mistura de água e 100 ml de éter. Após extracção, a camada etérea foi separada e lavada sucessivamente com água e uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois seca (MgSO^). A solução etérea foi filtrada e o solvente removido sob vácuo de modo a dar o composto do tí tulo na forma de um sólido branco. PMR (CDC1^);6 1,42 (6H, t, J-7,0 Hz), 4,40 (4H, q, J<~7,0 Hz), 8,10 (4H, s).

EXEMPLO 11

Hidrogenotereftalato de etilo

Carregou-se um extractor de Soxlet com 3,83 g (0,022 mol) de hidróxido de bário anidro e extraíu-se contínuamente durante 10 horas com etanol quente para a mistura em refluxo de 10 g (0,045 mmol) de tereftalato de dietilo em 100 ml de etanol absoluto. 0 precipitado branco resultante foi filtrado e depois lavado com etanol. 0 precipitado foi suspenso em 100 ml

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de éter e tratado com HC1 diluído em excesso. Após extracção, a camada etérea foi separada e lavada sucessivamente com água e uma solução saturada de NaCl e depois seca (MgSO^). A solução etérea foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 re síduo resultante foi recristalizado a partir de acetonitrilo de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco. PMR (CDClj); 6 1,40 (5H, t, J~7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J~7,0 Hz), 8,10 (4H, s), 9,1 (1H, largo s).

EXEMPLO 12

Tereftalato de dibenzilo

Colocou-se uma quantidade igual a 48,5 g (0,25 mmol) de tereftalato de dimetilo, 108 g (1,0 mmol) de álcool benzílico e 0,5 g de terbutóxido de potássio num frasco de fundo redondo de 5 tubuladuras de 500 ml com umabara de agitação magnética, um termómetro, uma entrada de azoto e um condensador de ar.

A mistura agitada foi aquecida a 140°C durante 15 horas enquan to se passou uma corrente rápida de azoto sobre a suprefície da mistura. A maior parte do excesso de álcool benzílico foi removido da mistura por destilação fraccionada. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de éter e cloreto de metileno e adicio nou-se depois sílica à solução. A solução foi então filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 produto residual não refinado foi recristalizado a partir de misturas de hexano e éter terbutil metílico de modo a dar o composto do título na forma de cristais incolores. PMR (CDCl^):6 5,38 (4H, s), 7,35-7,50 (10H, m), 8,15 (4H, s).

EXEMPLO 15

Hidrogenotereftalato de benzilo

Adicionou-se a uma mistura aquecida de 9,1 g (26 mmol) de tereftalato de dibenzilo em 90 ml de acetona e 50 ml de água, gota a gota, uma solução de 1,05 g (25 mmol) de hidróxido de lítio monohidratado em 10 ml de água e 10 ml de acetona. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante mais 0,5

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-26horas com agitação vigorosa. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer e a solução aquosa foi lavada com 2 x 10 ml de éter. A camada aquosa foi então acidificada com ácido acético glacial e o precipitado branco extraído com 3 x 25 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados sucessivamente com água e uma solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^). A solução etérea foi então filtrada e o solvente removido sob vã cuo. 0 Resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e água de modo a dar o composto do título na forma de cristais incolores. PMR (0001^):6 5,40 (2H, s),

7,36-7,49 (5H, m), 8,18 (4H, s).

EXEMPLO 14

4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoxioil)benzoato de etilo

Agitou-se uma solução de 550 mg (2,8308 mmol) de 4,4-dime til-6-hidroxitiocromano, 556,1 mg (2,8637 mmol) de hidrogentereftalato de etilo, 588,8 mg (2,8583 mmol) de 1,3-diciclohexil carbodiimida e 97»2 mg (0,7956 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 40 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente durante 50 horas. A mistura reaccional foi então filtrada e o resíduo lavado com 20 ml de cloreto de metileno. 0 filtrado foi concen trado sob vácuo e o produto não refinado resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica 5% acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco. PMR (CLCl^):6 1,36 (6H, s), 1,45 (3H, t, J~7,0 Hz),

1,99 (2H, m), 3,06 (2H, m) 4,45 (2H, q, J~7,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J-8,7, 2,4 Hz) 7,14 (1H, d, J-8,7 Hz), 7,22 (1H, d, J-2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J-8,1 Hz), 8,26 (2H, d, J-8,1 Hz).

EXEMPLO 15

4,4-dimetil-6-tiocromanil tereftalato de benzilo

Agitou-se uma solução de 760 mg (3,9117 mmol) de 4,4-dimetil-6-hidroxitiocromano, 1,0095 g (3,9394 mmol) de hidrogenotereftalato de benzilo, 809,6 mg (3,9301 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida e 133,8 mg (1,0952 mmol) de 4-dimetilami69 533

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-27nopiridina em 40 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura reaccional foi então filtrada e o resíduo lavado com 20 ml de cloreto de metileno. 0 fil trado foi concentrado sob vácuo e o produto não refinado resul tante foi purificado por cromatografia flash (sílica, 6% aceta to de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido. PMR (CDC1^):6 1,33 (6H, s), 1,96 (2H, m), 3,03 (2H, m), 5,40 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J~9,0,

2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J«v9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J-2,4 Hz) 7,35-7,50 (5H, m), 8,19 (2H, d, J~8,l Hz), 8,25 (2H, d, J-8,1 Hz).

Usando os mesmos reagentes e condiçSes ou similares mas substituindo os materiais de partida apropriados podem preparar-se os seguintes compostos representativos:

4.4- dimetil-6-tiocromanil beg-tereftalato de butilo;

4.4- dimetil-6-tiocromanil-tereftalato de ciclohexilo;

4.4- dimetil-6-tiocromanil-isoftalato de etilo;

4.4- dimetil-6-tiocromanil-ftalato de etilo;

2.2.4.4- tetrametil-6-tiocromanil-tereftalato de etilo;

2.2.4.4- tetrametil-6-tiocromanil-isoftalato de etilo; e

2.2.4.4- tetrametil-6-tiocromanil-ftalato de etilo.

EXEMPLO 16

Tereftalato de 4,4-dimetil-6-tiocromanil hidrogénio

Adicionou-se a uma solução agitada de 480 mg (1,11 mmol) de (4,4-dimetil-6-tiocromanil) tereftalato de benzilo em 8 ml de cloreto de metileno anidro a -78°0 sob azoto, 4,5 ml de 1M (4,5 mmol) de tribrometo de boro em cloreto de metileno duran te 15 min. Esta mistura reaccional foi agitada a -78°C duran te 1 hora e depois vertida sobre acetato de potássio aquoso.

A mistura reaccional foi acidificada (pHN3) com HC1 diluído e extraída com 3 x 10 ml de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água e NaCl saturado e depois secos (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de

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16640 /f-28uma mistura de acetona e hexano de modo a dar o composto do ti tulo na forma de cristais brancos. PMR (CDCl^):6 1,34 (6H, s),

1,97 (2H, m), 3,05 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J~8,l Hz, 2,5 Hz),

7,14 (1H, d, J~8,lHz),7,25 (1H, d, J-2,5 Hz), 8,25 (2H, A of AB, J~8,l Hz), 8,51 (2H, B of AB, J~8,l Hz).

Este método, com a substituição apropriada dos materiais de partida, pode ser usado para preparar os ácidos desta forma isomérica particular como se ilustra pelos compostos seguintes:

isoftalato de 4,4-dimetil-6-tiocromanil hidrogénio; ftalato de 4,4-dimetil-6-tiocromanil hidrogénio;

2.2.4.4- tetrametil-6-tiocromanil-hidrogentereftalato;

2.2.4.4- tetrametil-6-tiocromanil-hidrogenisoftalato; e

2.2.4.4- tetrametil-6-tiocromanil-hidrogenftalato.

EXEMPLO 17

5-bromofenil-3-metilbut-2-enilsulfureto

Aqueceu-se uma mistura de 12,6 g (67 mmol) de 3-bromotiofenol e 4,1 g (102,5 mmol) de NaOH em pó em 50 ml de acetona ao refluxo durante 10 minutos, k mistura em refluxo adicionou -se gota a gota uma soluçSo de 10,9 g (73,2 mmol) de 1-bromo-3-metil-2-buteno em 20 ml de acetona. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, arrefecida e o solven te removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica; 5% acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do cabeçalho como um óleo claro amarelo. PMR (CDC1₅): 01,62 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,54 (2H, d, J~8,l Hz), 5,28 (1H, t, J-8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J~7,8Hz), 7,23 (1H, d, J-7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J-7,8Hz), 7,45 (1H, s).

EXEMPLO 18

4,4-dimetil-7-bromotiocromano e 4,4-dimetil-5-bromotio cromano

A 45 ml de uma mistura 1:10 (w/w) de pentóxido fosforoso e ácido metanosulfónico adicionou-se lentamente com agitaçSo

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-297,0 g (27,24 mmol) de 3-bromofenil-3-metilbut-2-enilsulfureto.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois vertida sobre gelo. A mistura foi extraída com 2 x 30 ml de éter. Os extractos étereos foram combinados e la vados com água e uma solução saturada em NaCl e depois secos (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido sob vácuo de modo a dar uma mistura aproximadamente 85:15 dos isómeros do título 4,4-dimetil-7-bromotiocromano e 4,4-dimetil-5-bromotiocromano na forma de um óleo amarelo pálido. A mistura de isómeros foi usada sem mais purificaçSo no passo seguinte.

EXEMPLO 19

4,4-dimetil-7-carboxitiocromano

A uma solução agitada de 1,0 g (3,9 mmol) da mistura de

4,4-dimetil-7-bromotiocromano e 4,4-dimetil-5-bromotiocromano em 12 ml de éter anidro a -78°C, adicionou-se, gota a gota sob azoto, 6,0 ml de 1,7 M (10,2 mmol) de terbutillítio em pentano. A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 1 hora e passou-se em seguida uma corrente rápida de dioxido de carbono ga soso seco com agitação vigorosa. A mistura reaccional foi aque cida a -20°C e a reacção foi depois terminada com água. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e o seu pH ajustado a 10 com hidróxido de amónio. A solução básica foi lavada com 2 x 10 ml de éter e depois acidificada com HC1 diluído. A mis tura foi extrada com 3 x 20 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados com água e uma solução de NaCl satu rada e depois secos (MgSO^). A solução etérea foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano de modo a dar o composto do cabeçalho na forma de um sólido branco. PMR (CDC1₅):Ò1,33 (6H, s), 1,96 (2H, s), 3,04 (2H, m), 7,42 (1H, d, J~8,l Hz), 7,66 (1H, dd, J-8,1 Hz), 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J~l,8 Hz).

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-30EXEMPLO 20

4-(4_>4-dimetil-7-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo

Tratou-se uma solução de 103,5 mg (0,466 mmol) de 4,4-dimetil-7-carboxitiocromano e 77,θ mg (0,468 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo em 10 ml de cloreto de metileno, sequencialmente com 14,2 mg (0,116 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 96,9 mg (0,47 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 120 horas e depois filtrada e o resíduo lavado com 10 ml de cloreto de metileno. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (sílica; 5% acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na for ma de um óleo incolor. PMR (CDCl^):á1,38 (6H, s), 1,42 (3H, t, J^7,l Hz), 2,02 (2H, m), 3,08 (2H, m), 4,41 (2H, q, J~7,l Hz), 7,29 (2H, d, J-8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J-8,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J-8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J~l,9 Hz), 8,14 (2H, d, J-8,7 Hz).

Pode usar-se o mesmo processo para preparar outros compostos do invento em que A é 0(0) e está na posição 7 do resíduo tiocromano.

EXEMPLO 21

5-(4-bromofenil) -3,3-dimetiltioacrilato

Adicionou-se lentamente a uma solução, arrefecida num banho gelado, com 1,92 g (80 mmol) de NaH (obtida a partir de uma suspensão 60% em óleo mineral por lavagem com 3 x 15 ml de hexano) em 30 ml de tetrahidrofurano seco (THF) sob árgon uma solução de 15,1 g (80 mmol) de 4-bromotiofenol em 60 ml de THF seco durante 1 h. A mistura foi agitada a 0°C durante mais 30 minutos e depois tratada com uma solução de 10,1 g(85 mmol) de cloreto de dimetilacriloilo em 30 ml de THF seco. 0 banho de arrefecimento foi então removido e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 40 h. A mistura reaccional foi ver69 533 - ·'

- --·'«*caS22!JJJ^

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16640 _ -'X

-31tida sobre 200 ml de água contendo 2 ml de ácido acético glaci al e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi la vada com 2 x 75 ml de água e depois seca (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo de modo a dar o composto do título na forma de um óleo amarelo.

PMR (CDC1₃):6 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (1H, m), 7,28 (2H, d, J~8,6Hz), 7,53(2H, d, J^8,6Hz).

EXEMPLO 22

4,4-Dimetil-6-bromo-2-oxo-tiocromano

Adicionou-se a uma suspensão agitada, arrefecida com gelo, de 15,9 g (119 mmol) de cloreto de alumínio em 140 ml de cloreto de metileno sob azoto uma solução de 21,64 g (79,9 mmol) de 5-(4-bromofenil)-3,3-dimetiltioacrilato em 100 ml de clore to de metileno. A mistura foi então agitada à temperatura am biente durante 2 h e depois vertida em 250 g de uma mistura de salmoura e água. A mistura foi extraída com cloreto de metil£ no e os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo recristalizado a partir de hexano de modo a dar o composto do título na forma de cristais brancos. PMR (CDCl^):6 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m).

EXEMP10 23 +-Bromo-2-(l,1,3-trimetil-3-hidroxibutil)tiofenol

Adicionou-se a uma solução de 3,0 g (11 mmol) de 4,4-dimetil-6-bromo-2-oxo-tiocromano em 30 ml de éter seco sob azoto, ml de 3,0M (lll mmol) de cloreto de metilmagnésio em THE.

A mistura reaccional foi agitada â temperatura de refluxo durante 40 h e depois à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reaccional foi então vertida sobre uma mistura de 100 g de gelo e 8 ml de HgSO^ concentrado. A mistura foi extraída com éter, os extractos etéreos foram combinados e lavados

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Allergan Case

16640

-32sucessivamente com NaHCO^ saturado; água e NaCl saturado e depois secos (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (sílica; 15% acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido.

PMR (CDC1₅):61,O5(6H, s), 1,52(6H, s), 2,30(2H, s), 3,71 (1H, s), 7,22(1H, dd, J~8,5Hz, 2,1Hz), 7,28(1H, d, J~8,5Hz),

7,35 (1H, d, J-2,lHz).

EXEMPLO 24

2,2,4,4-Tetrametil-6-bromotiocromano

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 500 mg (1,49 mmol) de 4-bromo-2-(1,1,3-trimetil-3-hidroxibutil tiofenol e 8 ml de H^SO^ aquoso 20% durante 24 h. A mistura foi extraída com hexano, os extractos orgânicos foram combinados e lavados sucessivamente com água, NaHCO^ saturado, água novamente, NaCl saturada e depois secos (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo incolor. PMH (CDCl^):ò 1,35(6H, s), l,40(6H, s),

1,93(2H, s), 7,17(1H, dd, J~8,4Hz, 2,1Hz) 7,23(1H, d, J~8,4Hz), 7,26 (1H, d, J~2,lHz).

EXEMPLO 25

2,2,4,4-Tetrametil-6-carboxitiocromano

Adicionou-se gota a gota a uma solução agitada de 240 mg (0,84 mmol) de 2,2,4,4-tetrametil-6-bromotiocromano em 1 ml de éter seco a -78°C, sob azoto, 1 ml de 1,7M (1,7 mmol) de terbutil lítio em pentano. A mistura reaccional foi agitada a -78° C durante mais 2 horas e depois tratada rapidamente com um excesso de gelo seco. A mistura reaccional foi aquecida â temperatura ambiente e tratada com 1 ml de água e 1 ml de éter. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extraída com 4 x 5 ml de água. Os extractos aquosos foram combinados, acidificados com HC1 até um pH de 2 e depois extraídos com 2 x 15

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Allergan. Case

16640

-33ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados lavados com água e uma soluçSo de NaCl saturada e depois secos (MgSO^).

A solução etérea foi filtrada e o solvente removido sob vácuo de modo a dar o composto do título na forma de um sólido bran co. PMR (CDC1₅):6 1,42(6H, s), l,43(6H,s), 2,03(2H,s), 7,50 (1H, d, J~8,4Hz), 7,81 (1H, dd, J~8,4Hz), 7,89(lH, d, J^l,8Hz).

EXEMPLO 26

4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo

Tratou-se uma solução de 90 mg (0,36 mmol) de 2,2,4,4-tetrametil-6-carboxitiocromano e 60 mg (0,36 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo em 2 ml de cloreto de metileno com. uma solução de 74,4 mg (0,36 mmol) 1,3-diciclohexilcarbodiimida e 11 mg (0,09 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 1 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi agitada sobre azoto durante 22 h e depois filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica;

10% de acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo incolor.

PMR (CDC1₅);b 1,43 (3H, t, J~7,2Hz), 1,46 (6H, s), 1,47 (6H, s), 2,03 (2H, s), 4,42 (2H, q, J~7,2Hz), 7,29 (2H, d, J~8,8Hz), 7,54 (2H, d, J~8,3Hz), 7,89 (1H, dd, J^8,3Hz, 1,8 Hz),

7,99 (1H, d, J-1,8 Hz), 8,15 (2H, d, J~8,8Hz)

EXEMPLO 27

2-Hidroxi-2,4,4-trimetil-6-bromotiocromano

Adicionou-se a 30 ml de 3,0M (90 mmol) de cloreto de metil magnésio, arrefecida num banho de gelo, sob azoto, uma solução de 8 g (29,63 mmol) de 4,4-dimetil-6-bromo-2-oxotiocromano em 60 ml de éter seco durante um período de 30 min. 0 banho de arrefecimento foi então removido e a mistura agitada durante 13 h. A mistura reaccional foi então vertida sobre uma mistura de 200 g de gelo e 6 ml de H^SO^ concentrado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com éter. As

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Allergan Case

16640

-34camadas orgânicas foram combinadas e lavadas sucessivamente com água, NaHCO^ saturado e soluções de NaCl saturadas e depois secas (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (sílica; 9% acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco. PMR (CDCI^): 6 1,35 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,02-2,17 (2H, m), 2,42 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m).

KYEMPLO 28

2,4,4-Trimetil-6-bromo-2,3-desidrotiocromano

Aqueceu-se uma mistura de 300 mg (0,99 mmol) de 2-hidroxi-2,4,4-trimetil-6-bromotiocromano e 4 ml de I^SO^ aquoso a 20% ao refluxo durante 15 h. A mistura foi então arrefecida, diluí da com água e extraída com hexano. 0 extracto orgânico foi lavado com água e uma solução de NaCl saturada e depois seco (MgSO^). A solução etérea foi filtrada e concentrada sob vácuo de modo a dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido. PMR (CDCl^):6 1,33 (6H, s), 1,99 (3H, d, J-1,4 Hz), 5,45 (1H, largo s), 7,19 (1H, d, J~8,4 H_z), 7,27 (1H, dd, J~8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J-2,0 Hz).

EYTMPLO 29

2,4,4-Trimetil-6-bromotiocromano

Uma solução de 2,69 g (10 mmol) de 2,4,4-trimetil-6-bromo-2,3-desidrotiocromano em 100 ml de etanol/benzeno 1:1 foi desgaseifiçada sob árgon e depois tratada com 280 mg (0,3 mmol) de cloreto de tris(trifenilfosfina) rodium (i). A mistura foi agitada num aparelho de Hidrogenaçâo de Parr sobre pressão de hidrogénio de 50 psi durante 18 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica; hexano) de modo a dar o composto do título.

ΕΣΕΜΡ10 30

Sulfureto de (3-metil-4-bromofenil)-3-metilbut-2-enilo

533

Allergan Case

16640 / T**·³**³*

-35- < . ^;

Adicionou-se a uma solução agitada de 9,52 g (68 mmol) de

3-metil-4-bromotiofenol em 80 ml de acetona, 2,86 g (68 mmol) de hidroxido de sódio em pó e a mistura foi agitada até à dissolução estar completa. A mistura reaccional foi então aquecida ao refluxo e depois tratada com uma solução de 11,26 g (68 mmol) de 4-bromo-2-metil-2-buteno em 20 ml de acetona. A mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 0,5 h, arrefecida à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi recolhido em 35 ml de água e extraído com éter. Os extractos etéreos foram combinados e lavados sucessivamente com água e uma solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^).

solvente foi removido sob vácuo e o resíduo destilado por destilação de kugelrohr (140-145°, 0,2 mm) de modo a dar o com posto do título na forma de um óleo incolor. PMR (CDCl^);b 1,58 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,33(3H, s), 3,49(2H,d,J~7,8Hz), 5,26(1H, t,J-7,8Hz), 6,98(lH,dd,J-8,3Hz, 2,3Hz), 7,17(lH,d, J~2,3Hz), 7,38(lH,d,J~8,3Hz)

EXEMPLO 31

4,4,7-Trimetil-6-bromotio cromano

Adicionou-se lentamente a 40 g de uma mistura vigorosamen te agitada de pentóxido de fósforo 10% em ácido metanosulfónico, 6,0 g (28,8 mmol) de sulfureto de (3-metil-4-bromofenil)-3-metilbut-2-enilo. A mistura foi agitada à temperatura ambien te durante mais 2 h e foi vertida sobre gelo. A mistura foi extraída com 2 x 40 ml de éter e os extractos etéreos combinados foram lavados sucessivamente com água e uma solução de NaCl saturada e depois secos. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo destilado por destilação kugelrohr (13O°C, 0,07 mm) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo viscoso.

PMR (CDC1₅);& l,28(6H,s) l,84-l,93(2H,m), 2,26(3H,s), 2,95-3,03(2H,m) 6,94(lH,s), 7,46(lH,s).

EXEMPLO 32

4,4,7-Trimetil-6-carboxitiocromano

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Allergan Case

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L>·

-36Arrefeceu-se uma solução de 500 mg (1,85 mmol) de 4,4,7-trimetil-6-bromotiocromano em 2,3 ml de éter seco a -78°C sob azoto e depois tratou-se gota a gota com 2,2 ml de 1,7M (3,74 mmol) terbutillítio em pentano. A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante mais 3 h e depois borbulhou-se uma corren te de dióxido de carbono gasoso seco através da mistura durante 10 min. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura am biente e depois tratada com 1 ml de éter e 5 ml de água. A ca mada aquosa foi separada, acidificada com HCI diluído e depois extraída com 3 x 20 ml de éter. Os extractos etéreos foram combinados e secos (MgSO^). A solução etérea foi filtrada e o solvente removido sob vácuo de modo a dar o composto do título na forma de um sólido branco. PMR (CDCl^);6 l,35(6H,s), 1,912,00(2H,m), 2,55(3H,s), 3,00-3,09(2H,m), 6,99(lH,s), 8,ll(lH,s)

EXEMPLO 33

4-(4,4,7-trimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo

Tratou-se uma solução de 83,7 mg (0,35 mmol) de 4,4,7-trimetil-6-carboxitiocromano e 59,1 mg (0,35 mmol) de etil-4-hidro xibenzoato em 2 ml de cloreto de metileno sequencialmente com

74,5 mg (0,36 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida e 11,1 mg (0,09 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada sob azoto durante 24 h e depois filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (sílica; 15% acetato de etilo em hexano) de modo a dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido. PMR (CDC1₅):6 1,37(6H, s), l,4l(3H,t,J~7,lHz), l,92-2,00(2H,m), 2,56(3H,s), 3,02-3,10(2H,m), 4,40(2H,q,J-7,1Hz), 7,O3(lH,s), 7,29(2H,d,J-v8,7Hz), 8,13(2H,d,J~8,7Hz), 8,18(lH,s).

EXEMPLO 34

Estes compostos podem ser administrados topicamente usan do várias formulações. Tais formulações podem ser como se s_e gue.

533

Allergan Case

16640

-37Ingrediente

Solução

Composto

BHT

Álcool USB

Polietileno Glicol 400

Gel

Composto

BHT

Álcool USP

Hidroxipropil Celulose

Peso/Percentagem

0,1

58,0

41,8

0,1

97,8

2,0

533

Allergan Case

16640 /7

Claims

l^â. - Processo de preparação de um composto de fórmula /na qual:

os grupos R são independentemente uns dos outros, hidrogé nio ou alquilo inferior;

um de A ou B é 0 ou S e o outro é -C(0)-, estando A ligado ao anel de tiocromano na posição 6 ou 7;

n é 0-5; e

Z é H, ou Z é -COOH, ou Z é -COD em que D é OH ou é OR^ onde OR^ é um grupo formador de éster, ou D é -N(R^)₂ em que R^ é hidrogénio ou um grupo alifático ou alifático substituído, ou Z é -0E em que E é hidrogénio ou um grupo formador de éter ou um grupo formador de acil éster, ou Z é -CHO ou um seu deri vado acetal, ou Z é -COR^ em que R^ é -(CH₂)_mCH^ onde m é 0-4 e a soma de n e m não excede 4 ou um seu derivado cetal, processo caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III de tal maneira que se forme um éster, em que as fórmulas II e III são

III nas quais A¹ e B’ são -OH ou -SH quando o outro é -C001 onde I é OH, Cl ou outro grupo que se despede e R, n e Z são defini dos como acima, dando o composto correspondente de fórmula I.

69 533

Allergan

16640
2â.

zado por

Case

-39- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri se utilizar um catalisador formador de éster.

- Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por n ser 0, 1 ou 2, A’ ser -OH o qual está ligado ao anel de tiocromano na posição 6 e Z ser -COOR-^ onde R^ é alquilo inferior ou alquilfenilo inferior.
4^ê. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o composto resultante ser o 4,4-dimetil-6-tiocromaniltereftalato de etilo ou o 4,4-dimetil-6-tiocromaniltereftalato de benzilo.
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por n ser 0, 1 ou 2 e A’ ser -OH e estar ligado ao anel de tiocromano na posição 7 e Z ser COOR^ em que R^ é alquilo inferior ou alquilfenilo inferior.
6s. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por n ser 0, 1 ou 2, A’ ser -COOH e estár ligado ao anel de tiocromano na posição 6 e Z ser COOR^ em que R^ é alquilo inferior ou alquilfenilo inferior.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o composto resultante ser 4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo, 4-(4,4,7-trimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo, 4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoiloxijbenzoato de etilo, 4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo, 4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de benzilo ou 4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiocromanoiloxi)benzoato de benzilo.
8§. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por n ser 0, 1 ou 2, A* ser -COOH e estar ligado ao anel de tiocromano na posição 7 e Z ser COOR-^ em que R^ é alquilo inferior ou alquilfenilo inferior.
9^â. - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o composto resultante ser 4-(4,4-dimetil-7-tiocromanoiloxi)benzoato de etilo ou 4-(2,2,4,4-tetrametil-7-tiocroma69 533

Allergan Case

16640

-40noiloxi )benzoato de etilo.
10§. - Processo de preparação de um composto de fórmula na qual os grupos R são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior; um de entre AeBéOouSeo outro é -C(0)-, estando A ligado ao anel de tiocromano na posi ção 6 ou 7; n é 0-5; e Z é H, ou Z é -COD em que D é -OR·^ em que -OR^ é um grupo formador de éster, ou Z é -OE em que E é hidrogénio, ou Z é -CHO, ou Z é -COR^ onde R^ é -(CH₂)_mCH^ onde m é 0-4 e a soma de n e m não excede 4, processo caracterizado por compreender a desprotecção de um composto de fórmula na qual R, A, Ben são definidos ccrmo acima e Z é -COD em que D é -OR^ em que -OR^ é um grupo formador de éster, ou Z é -OE em que E é um grupo formador de éter ou um grupo formador de aciléster, ou Z é um derivado acetal, ou Z é um derivado cetal de -COR^ em que R^ é -(CH^^CH^ em que m é 0-4 e a soma de n e m não excede 4.
11-. - Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por se preparar 4,4-dimetil-6-tiocromanil hidrogenotereftalato, ácido 4-(4,4-dimetil-6-tiocromanoiloxi)benzóico, ácido 4-(2,2,4,4-tetrametil-7-tiocromanoiloxi)benzóico, ou ácido 4-(4,4-dimetil-7-tiocromanoiloxi)benzóico.
12ã. - Processo para a preparação de um sal farmacêutica69 535

Allergan Case

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I

-41mente aceitável de um composto de fórmula —(CH₂)_n-Z na qual R, A, B e n são definidos como acima e Z é -COOH e -COD em que D é -0R^ em que -0R^ é um grupo formador de éster, processo caracterizado por compreender o tratamento do referido composto com uma base sob condições moderadas.