ITMI941008A1

ITMI941008A1 - Derivati benzammidici utili come agenti antiaritmici, antischemici ed antianginosi

Info

Publication number: ITMI941008A1
Application number: IT001008A
Authority: IT
Inventors: Silvio Agozzino; Francesca Benedini; Giorgio Bertolini; Gianni Gromo; Letizia Marchetti; Jacques Mizrahi; Alberto Sala
Original assignee: Italfarmaco Spa
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1995-11-19
Also published as: IT1269516B; ITMI941008A0

Description

DERIVATI BENZAMMIDICI UTILI COME AGENTI ANTIARITMICI, ANTI-ISCHEMICI ED ANTIANGINOSI.

La presente invenzione si riferisce a derivati benzammidici ed al loro uso come agenti antiaritmici, antiischemici ed antianginosi.

Le benzammidi, e le salicilammidi in particolare, sono molecole note da tempo come analgesici, antipiretici ed antinfiammatori (si veda, ad esempio, FR-2795M a nome Dimet Establishment, e BE-861889 a nome Procter & Gamble Co che descrivono alcune classi di N-alchil-salicilammidi). GB-A--862721 (a nome Miles Labs.) descrive composizioni farmaceutiche contenenti N-dialchilamminoalchil-salicilammidi utili come analgesici.

Prost M. e Bruckner P., Arzneim.-Forsch., 9., 210-212 (1959) illustrano l'uso della salicilammide come coleretico, mentre la domanda di brevetto EP-A-0576 941 (a nome Nisshin Flour Milling Co. Ltd.) descrive N-carbossialchil-benzammidi come inibitori della perossidazione lipidica e pertanto utili come agenti attivi sul sistema nervoso centrale. La domanda di brevetto JP-05 239 005-A (a nome Hasegawa Co. Ltd.) tratta di 3-idrossi- e 3-benzilossi-N-(2-amminoetil)salicilammidi utili per contrastare i danni dovuti, ad esempio, a patologie cerebrovascolari o demenza senile. Il brevetto US--A-3,455,940 (a nome Stecker International Spa) descrive salicilammidi, in particolare dialo-salicilammidi utili come antibatterici e fungicidi. GB-A-1 220 447 (a nome Wyeth & Brother Ltd.) illustra l'uso di derivati dell'acido salicilico, tra i quali alcune salicilammidi, sia come antinfiammatori ed analgesici, che come antibatterici ed agenti attivi sul sistema nervoso centrale. EP-A-0353 753 (a nome Takeda Chem. Ind. KK) rivendica, tra l'altro, n-amminoalchil--derivati della salicilammide, utili nella prevenzione e nella terapia dell'apoplessia cerebrale. Ancora, J61129131-A (a nome Kureha Chem. Ind. KK) descrive, tra gli altri, la stessa salicilammide utile come agente antitumorale.

E' stato ora sorprendentemente trovato che i derivati della presente invenzione mostrano un'attività antianginosa, antiischemica ed antiaritmica.

Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula (I)

dove Y è idrogeno, etilene, (C3-C6)alchilene lineare o ramificato, o (C5-C7)cicloalchilene;

Z è idrossi, (C1~C4)alcossi lineare o ramificato, (C2~C4)--acilossi, un gruppo amminico facoltativamente mono- o di--(C1-C4)alchilato, oppure, quando Y è idrogeno, è assente; R è idrogeno, (C1-C4)alchile lineare o ramificato, (C2~C4)--acile, oppure un gruppo -COR3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, o un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra 0, N o S;

R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, idrossi, (C1-C6) alchile lineare o ramificato, idrossi-(C1-C6)alchile lineare o ramificato, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2~C4)acilossi, alogeno, formile, trifluorometile, ciano;

con le seguenti clausole:

a) quando R1, R2 e Y sono idrogeno, e Z è assente, R non può essere idrogeno;

b) quando uno di R1 e R2 è un gruppo metossilico in posizione 5 e Z è assente, R non può essere idrogeno; c) quando R1 ed R2 sono idrogeno, Y è etilene e Z è idrossi, R non può essere idrogeno

e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

Un altro oggetto della presente invenzione si riferisce tato da composti di f ormula (I'

dove Y è idrogeno, etilene, (C -C,.)alchilene lineare o ramificato o (C5~C7)cicloalchilene;

Z è idrossi, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2~C4)--acilossi, un gruppo amminico facoltativamente mono- o di--(C1-C4)alchilato, oppure, quando Y è idrogeno, è assente; R è idrogeno, (C1-C4)alchile lineare o ramificato, (C2~C4)--acile, oppure un gruppo -COR3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, oppure un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra 0, N o S; R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, idrossi, (C1-C6) alellile lineare o ramificato, idrossi-(C1-C6)alchile lineare o ramificato, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2-C4)acilossi, alogeno, formile, trifluorometile, ciano;

con la clausola che quando R1 R2 e Y sono idrogeno, e Z è assente, R non può essere idrogeno;

e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, utili come sostanze farmaceuticamente attive.

Ancora un altro aspetto dell'invenzione si riferisce all'uso dei composti di formula (I) o (I1) come sostanze attive nella terapia antianginosa, antiaritmica ed antiischemica.

Un ulteriore aspetto della presente invenzione è rappresentato dall'uso di composti di formula (I")

dove Y è idrogeno, etilene, (C3-C6)alchilene lineare o ramificato o (C5-C7)cicloalchilene;

Z è idrossi, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2-C4)--acilossi, un gruppo amminico facoltativamente mono- o di--(C1-C4)alchilato, oppure, quando Y è idrogeno, è assente; R è idrogeno, (C1~C4)alchile lineare o ramificato, (C2-C4)--acile, oppure un gruppo -C0R3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, o un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra 0, N o S;

^ e R2 sono indipendentemente idrogeno, idrossi, (C1 C6)alchile lineare o ramificato, idrossi-(C1-C6)alchile lineare o ramificato, (C1-C4 )alcossi lineare o ramificato, (C2~C4)acilossi, alogeno, formile, trifluorometile, ciano;

e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di un medicamento utile nella terapia antianginosa, antiischemica ed antiaritmica.

Come inteso qui di seguito, i gruppi alchilici identificano essenzialmente metile, etile, propile, isopropile, butile, 2-metilpropile, ed analoghi, mentre i gruppi alcossilici sono preferibilmente scelti da metossi, etossi, pròpossi, isopropossi, butossi e t-butossi. Una catena (C3-C6)--alchilenica lineare o ramificata è rappresentata da 2-metiletilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2-etiletilene, 2-metilpropilene, 1,5-pentilene, 2-etilpropilene, 2-metilbutilene, 1,6-esilene, 1-etil-l-metilpropilene, 3-metilpentilene e analoghi. Per gruppo (C2~C4)acile si intende, ad esempio, acetile, propionile, butirrile, 2-metil-propionile.

Ancora un ulteriore aspetto della presente invenzione si riferisce a composizione farmaceutiche che comprendono almeno un composto di formula (I) come principio attivo, e sono utili nella terapia antianginosa, antiaritmica ed antiischemica.

I composti che ricadono nell'ambito della presente invenzione sono preparati attraverso metodi descritti nell'arte o facilmente deducibili da essa per un tecnico medio.

Ad esempio, nel caso in cui si vogliano ottenere composti di formula (I) dove R è idrogeno, (C -C4)alchile o acetile, si effettua la condensazione tra un composto di formula (II)

dove R1 e R2 sono come sopra definiti, R rappresenta idrogeno, (C1-C4)alchile o acetile, e R4 rappresenta (C1-C4)alchile, ed un composto di formula (III)

NH2-Y-Z (III)

dove Z è come sopra definito ad esclusione del fatto che non può essere assente, e Y è come sopra definito ad esclusione di idrogeno. I composti di formula (II) sono noti e disponibili in commercio oppure possono venire sintetizzati seguendo gli insegnamenti dell'arte, ad esempio per esterificazione del corrispondente acido. In questa condensazione, i due reagenti vengono fatti usati in quantità almeno equimolari, a temperature che variano da circa 90 a circa 200°C e per da circa 1 a circa 36 ore a seconda della specifica natura dei reagenti .

Un composto di formula (I) in cui R sia (C3-4)acile oppure un gruppo -C0R3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, o un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra 0, N o S, può venire sintetizzato a partire da un altro composto di formula (I) dove R è idrogeno o acetile, proteggendo opportunamente il sostituente Z qualora esso sia idrossi o un gruppo amminico primario o secondario, con un gruppo protettivo rimovibile in condizioni ortogonali rispetto al gruppo da introdursi in posizione 2 (cfr., ad esempio, T.W. Greene e P.G.M. Wuts -"Protective groups in organic synthesis", 2a ed., J. Wiley & Son, 1991). Nel caso di Z = OH, il gruppo protettivo può essere un gruppo nitro, che viene poi convenientemente rimosso mediante idrogenazione, ad esempio, con Pd/C. Qualora nel composto di formula (I) di partenza R sia acetile, tale sostituente viene rimosso secondo le regole dell'ortogonalità. Si introduce quindi il sostituente R desiderato, facendo reagire il composto di formula (I) protetto con l'acido desiderato o un suo derivato, dopodiché si rimuove opportunamente in gruppo protettivo presente su Z.

In generale, composti di formula (I) possono venire convertiti in altri composti di formula (I) mediante adatte procedure di modificazione dei sostituenti R1 e R2, procedure del tutto familiari all'esperto del ramo. Queste procedure ricadono negli scopi dell'invenzione, così come le ovvie modifiche ai metodi di preparazione dei composti dell’invenzione appena illustrate. Ad esempio, qualora si desideri un composto di formula (I) dove uno di R1 e R2 è idrossimetile, lo si ottiene da un composto di formula (I) dove uno di R1 e R2 è formile mediante riduzione, ad esempio per idrogenazione catalitica in presenza di ossido di platino.

Di seguito vengono forniti alcuni esempi di sintesi dei composti compresi nell'invenzione.

ESEMPIO 1

Salicilammide

Il composto del titolo è stato preparato come descritto in Beilstein 10, pag. 87.

ESEMPIO 2

5-Metossi-salicilammide

Il composto del titolo è stato preparato come descritto in J. Med. Chem., 1970, 13, No. 5, 981.

ESEMPIO 3

N- (2 '-idrossietil)-salicilammide

Il composto del titolo è stato reparato come descritto in Aust. J. Chem, 25 , 1797 (1972).

ESEMPIO 4

5-Idrossi-N- (2 '-idrossietil)-salicilammide

A] Ad una soluzione di 50 g (0,32 moli) di acido 5-idrossi-salicilico in 260 mi di metanolo, a 0°C, sono stati aggiunti 33 mi di acido solforico, e la miscela risultante è stata scaldata a 70°C, sotto agitazione. DopQ 6 ore, la miscela di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente e concentrata a piccolo volume, sotto vuoto. La fase oleosa risultante è stata ripresa con idrossido di sodio 5N, ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto, fornendo così 52 g di 5-idrossi-salicilato di metile che sono stati usati come tali per il passaggio successivo.

B] Una soluzione di 52 g (0,31 moli) del prodotto ottenuto in A], in 22,4 mi (0,37 moli) di 2-amminoetanolo,( è stata scaldata a 170°C, allontanando per distillazione il metanolo formatosi. Dopo 3 ore, la soluzione è stata portata a temperatura ambiente, ripresa con una soluzione satura di cloruro di sodio, acidificata con acido cloridrico IN fino a pH=2 ed estratta con acetato di etile. La fase organica separata è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Da questo grezzo, per cristallizzazione con acetato di etile/n--esano, sono stati ottenuti 51 g del prodotto del titolo.

p.f. = 142-144°C (acetato di etile/n-esano 9/1).

, , ,

ESEMPIO 5

4-Idrossi-N- (21-idrossietil)-salicilammide

Il composto del titolo è stato preparato come descritto in WO 82/02689.

ESEMPIO 6

N— (2'-idrossietill-4-trifluorometil-salicilammide

Una soluzione di 26 g (0,127 moli) di 4-trifluorometilsalicilato di metile [J. Am. Chem. Soc., 76, 1051-4 (1954)] e 100 mi (1,6 moli) di 2-amminoetanolo è stata scaldata*a 170°C per 3 ore. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata ripresa con acetato di etile, lavata con acido cloridrico acquoso al 5% e anidrificata su solfato sodico. Resa: 24 g. ;p.f. = 97-98°C (acetato di etile/n-esano) ;;;, , , ;;;;;;ESEMPIO 7 ;N- (21-idrossietil)-5-metossi-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo quanto descritto nell'Esempio 4,B], partendo da 25 g (0,137 moli) di 5-metossi-salicilato di metile e 9,94 mi (0,16 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 25 g. ;p.f. = 105—106°C (acetato di etile/n-esano) ;;;;;;;;ESEMPIO 8 ;5-Formil-N- (2 '-idrossietil)-salicilammide ;A] Partendo da 27 g (0,162 moli) di acido 5-formil-salicilico e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 4,A], si sono preparati 21,9 g di 5-formil-salicilato di metile. ;B] Partendo da 21 g (0,116 moli) del prodotto ottenuto in A], e da 8,4 mi (0,014 moli) di 2-amminoetanolo, seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 4,B], sono stati preparati 16,4 g del prodotto del titolo. p.f. = 129—l30eC (acetato di etile/n-esano) ;;;;;;ESEMPIO 9 ;5-Cloro-N- ( 21-idrossietill-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo quanto descritto nell'Esempio 6, partendo da 19 g (0,08 moli) di 5-cloro-salicilato di metile (Arch. Pharm. 296(10), 714, 1963) e 7,5 mi (0,12 moli) di 2-amminoetanolo. Res'a: 13,8 g. ;p.f.= 100-102°C (n-esano). ;;;;;;;;ESEMPIO 10 ;N-(2'-idrossietill -5-metil-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 6, partendo da 8,5 g (0,04 moli) di 5-metil-salicilato di metile (J. Chem. Soc., 661, 1961) e 3,7 mi (0,06 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 9 g. ;p.f.= 73-75°C (n-esano) ;;;, ;;;;;ESEMPIO 11 ;N- (2'-idrossietil)-4-metossi-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo quanto descritto nell'Esempio 6, a partire da 16,9 g (0,03 moli) di 4-metossi-salicilato di metile (J. Org. Chem., 23. ;756, 1958) e da 7 mi (0,1 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 9,5 g. ;p.f.= 92-94°C (n-esano). ;;;;;;;ESEMPIO 12 ;N- ( 1'-metil-2'-idrossietill-salicilammide ;Il composto è stato preparato secondo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 6, partendo da 18 g (0,118 mole) di estere metilico dell'acido salicilico e 18,8 mi (0,31 moli) di 2-ammino-l-propanolo. Resa: 19 g. ;;;;;;;;;ESEMPIO 13 ;5-Metossi-N- 121-metossietill-salicilammide ;Partendo da 4 g (0,021 moli) di 5-metossi-salicilato di metile e 2,27 mi (0,026 moli) di 2-metossi-etilammina, e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 4,B], sono stati ottenuti 3,5 g del prodotto del titolo, ;p.f. = 70-72°C (acetato di etile/n-esano) ;;;;;;ESEMPIO 14 ;5-Metossi-N- (3'-idrossipropil)-salicilammide ;Utilizzando 4 g (0,021 moli) di 5-metossi-salicilato di metile e 2,01 mi (0,026 moli) di 3-ammino-propanolo, e ripetendo sostanzialmente la procedura descritta nell'Esempio 4,B], sono stati sintetizzati 3,36 g del prodotto del titolo. ;p.f.= 102-104°C (n-esano/acetato di etile). ;;;;;;;;ESEMPIO 15 ;N- (2'-idrossietil)-2-nicotinoilossi-benzammide ;A] 13 g (0,0485 moli) di 2-acetossi-N-(21-nitroossiet.il)-benzammide (preparata come descritto in Chem. Abs. ;103 :349r, 103, pag. 34, 1985) e 1 g (0,0147 moli) di imidazolo sono stati sciolti in 223 mi di metanolo e 44 mi d'acqua, e la soluzione risultante è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 12 ore. Il solvente è stato allontanato per evaporazione ed il residuo è stato ripreso con cloruro di metilene e lavato con acqua. La fase organica è stata separata, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato su colonna di gel di silice, eluendo con toluene/metanolo 97/3 v/v, ed ha fornito 4,5 g di N-(2'-nitroossietil)-salicilammide. ;p.f.= 76-78°C (n-esano). ;B] Ad una soluzione di 2,7 g (0,0221 moli) di acido nicotinico e 3,1 mi (0,0221 moli) di trietilammina in 20 mi di cloroformio, a 0°C, si sono aggiunti 2,1 mi (0,0221 moli) di cloroformiato di etile e, dopo 1 ora, 5 g (0,0221 moli) del prodotto di A]. La miscela è stata tenuta a temperatura ambiente per 20 ore, la fase organica è stata lavata con acqua, separata, anidrificata su solfato di sodio e concentrata sotto pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato su colonna di gel di silice, eluendo con acetato di etile/ /n-esano 70/30 v/v, fornendo così 2-nicotinoilossi-N-(21-nitroossietil)benzammide. ;p. f.= 94-06°C. ;C] Una soluzione di 2 g (0,006 moli) del composto preparato in B] in 100 mi di metanolo è stata idrogenata a pressione e temperatura ambiente in presenza di 200 mg di Pd/C al 10%. Cessato il consumo di idrogeno, la miscela di reazione è stata filtrata ed evaporata a secchezza. Il grezzo ottenuto è stato purificato per cromatografia flash (eluente: cloruro di metilene/acetone 1/1), fornendo così 500 mg del prodotto del titolo. p.f.= 93-94°C (acetato di etile) ;;;;;;;;ESEMPIO 16 ;N- ( 2 '-amminoetill-salicilammide cloridrato ;Una soluzione di 4 mi (0,031 moli) di salicilato di metile e 62 mi (0,093 moli) di etilendiammina è stata scaldata a 110°c per 8 ore, distillando il metanolo formatosi. Il grezzo ottenuto è stato ripreso con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed estratto con tetraidrofurano. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio e portata a secco. Il grezzo risultante è stato purificato per cromatografia flash (eluente: cloroformio/metanolo/ammoniaca 9/1/0,1) fornendo 1,34 g di prodotto che sono stati sciolti in 50 mi di metanolo saturo di acido cloridrico. Da questa soluzione, per diluizione con etere etilico, si è ottenuto 1 g del prodotto del titolo. ;p.f.= 144-146°C (etere etilico) ;;;;;;;;;ESEMPIO 17 ;4-Cloro-N- (21-idrossietil)-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 6, partendo da 20 g (0,09 moli) di 4-cloro-salicilato di metile (Chem. Abs. 81, 3624 q) e 8 mi (0,13 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 11 g. ;p.f.= 95-97°C (cloroformio). ;;;;;ESEMPIO 18 ;N- (2'-Idrossietil)-4-metil-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 6, partendo da 20 g (0,1 moli) di 4-metil-salicilato di metile (Chem. Abs. 64, 6568d) e 9 ,ml (0,15 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 16,7 g. ;p.f.= 78-80°C (n-esano). ;;;;;;ESEMPIO 19 ;N- 5'-Idrossipentilì-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 4, partendo da 17,6 g (0,1 moli) di estere metilico dell'acido salicilico e 11 mi (0,1 moli) di 5-amminopentanolo. Resa: 11 g. ;;;;ESEMPIO 20 ;N- (2'-Idrossietil)-3-metil-salicilaminide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 6, partendo da 24,2 g (0,145 moli) di estere metilico dell'acido 3-metil-salicilico e 100 mi (1,6 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 28,9 g. ;;;;;;ESEMPIO 21 ;N- ( 2 '-Idrossietil)-6-metil-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 6, partendo da 18,8 g (0,113 mol'i) di estere metilico dell'acido 6-metil-salicilico e 78 mi (1,3 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 19,3 g. ;p.f.= 134-135°C (n-esano). ;;;;;ESEMPIO 22 ;N— (3'-Idrossipropil)-salicilammide ;Il composto è stato preparato seguendo sostanzialmente la metodica dell'Esempio 6, partendo da 20 g (0,131 moli) di estere metilico dell'acido salicilico e 13,2 mi (0,17 moli) di 3-amminopropanolo. Resa: 24 g ;;;ESEMPIO 23 ;N- (2 '-Idrossi-11-metil-1'-propil)-salicilammide ;31,24 g (0,146 moli) di salicilato di metile e 13 g (0,146 moli) di 3-ammino-2-butanolo sono stati scaldati a 80°C per 4 ore e quindi raffreddati a temperatura ambiente. Il grezzo ottenuto è stato lavato con n-esano e purificato su colonna di gel di silice eluendo con cloroformio/acetone 10/1 v/v, ed ha fornito 12 g del prodotto del titolo. ;;;;;ESEMPIO 24 ;N- (2'-Idrossi-1'-propill-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 6, partendo da 18 g (0,118 moli) di estere metilico dell'acido salicilico e 18,3 mi (0,23 moli) di l-ammino-2-propanolo. Resa: 24 g. ;;;ESEMPIO 25 ;5-Ciano-N- (2'-idrossietil)-salicilammide ;Ad una soluzione di 9,7 g (0,547 moli) di 5-ciano-salicilato di metile (preparato come descritto in Chem. Pharm. Bull., 1984, 4466-4477) in 15 mi di acetonitrile, si s»ono aggiunti 4,01 g (0,65 moli) di 2-amminoetanolo, scaldando poi a riflusso per 24 ore. Allo scadere della quarta e della settima ora sono state aggiunte due ulteriori porzioni da 1 g (0,016 moli) ciascuna di 2-amminoetanolo. Al termine del riscaldamento, la soluzione è stata evaporata a secco sotto vuoto, ripresa con acetato di etile e lavata con acido cloridrico IN e successivamente con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio e concentrata a piccolo volume. Il solido formatosi è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto ottenendo 9,2 g del prodotto del titolo, p.f. 144-146 °C (acetonitrile) ;;;;ESEMPIO 26 ;2-Acetossi-N- ftrans-21-idrossicicloesil)-benzammide ;Il composto è stato ottenuto come riportato nella domanda di brevetto WO 92/01668 (Esempio 3A), usando da 5 g (0,033 moli) di trans-2-idrossi-cicloesilammina cloridrato e 5,9 g (0,33 moli) di acido acetil-salicilico. Sono stati ottenuti 2,6 g di prodotto. ;;;;;;ESEMPIO 27 ;N—(2'-idrossietil)-4-isopropossi-salicilammide ;Il composto è stato preparato sostanzialmente secondo la metodica dell'Esempio 6, partendo da 25,3 g (0,166 moli) di 4-isopropossi-salicilato di metile [ottenuto per esterificazione con metanolo ed acido solforico dell'acido 4-isopropossi-salicilico - cfr. Synthesis 758-760 (1984)] e ìoo mi (1,6 moli) di 2-amminoetanolo. Resa: 22 g. ;;;;;ESEMPIO 28 ;N- (2'-metossietil)-salicilammide ;Ad una soluzione di 10 g (0,05 moli) di salicilato di metile in 15 mi di acetonitrile, si sono aggiunti 5,5 mi (0,06) di 2-metossietilammina, scaldando poi a riflusso per 24 ore. Al termine del riscaldamento, la soluzione è stata evaporata a secco sotto vuoto, ripresa con acetato di etile e lavata con acido cloridrico IN e poi con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio e concentrata a piccolo volume. Il solido ottenuto è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto a dare 9 g del prodotto del titolo. ;;;;;;;;ESEMPIO 29 ;N-(2 '-etossietill-salicilammide ;Partendo da 10 g (0,05 moli) di salicilato di metile e 12 g (0,13 moli) di 2-etossi-etilammina, sono stati ottenuti 7 g del prodotto del titolo seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 4,B] ;;;;;ESEMPIO 30 ;3,5-Dicloro-N- (2'-idrossietil)-salicilammide ;A] Usando 20 g (0,096 moli) di acido 3,5-diclorosalicilico secondo in sostanza la metodica dell'Esempio 4,A], si sono ottenuti 21 g di 3,5-dicloro-salicilato di metile. B] Partendo da 20,9 g (0,094 moli) del prodotto preparato in A] e 6,8 mi (0,113 moli) di 2-amminoetanolo), e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 4,B], si sono ottenuti 17,5 g del prodotto del titolo. p.f .=137-138°C ;;;;;ESEMPIO 31 ;4.5-Dimetossi-N-(2'-idrossietil)-salicilammide ;Usando 23 g (0,108 moli) di 4,5-dimetossi-salicilato di metile (Beilstein, 10, suppl. 3, pag. 2067) e 7,8 mi (0,13 moli) di 2-amminoetanolo, secondo la procedura dell'Esempio 4,B], si sono ottenuti 18 g di prodotto del titolo. ;p.f.= 137-138°C (acetato di etile) ;;;, , , ;;;ESEMPIO 32 ;N- (2'-idrossietill-2-metossi-benzammide ;Usando 9 g (0,054 moli) di 2-metossi-benzoato di metile (Beilstein, 10, suppl. 3, pag.109) e 32 mi (0,54 moli) di .2--amminoetanolo, e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 4,B], si sono ottenuti 7,4 g del prodotto del titolo in forma di olio. ;;ESEMPIO 33 ;5-Idrossimetil-N-(2 '-idrossietill-salicilammide ;A] Una soluzione di 7 g (0,038 moli) del prodotto dell'Esempio 8,A], in 200 mi di etanolo, è stata idrogenata e pressione ridotta e temperatura ambiente in presenza di 700 mg di ossido di platino. Cessato il consumo di idrogeno, la soluzione è stata filtrata ed evaporata a secchezza a dare 6,9 g di 5-idrossimetil-salicilato di metile. ;B] Partendo da 3 g (0,016 moli) del prodotto ottenuto in A], e 3 mi (0,049 moli) di 2-amminoetanolo, e seguendo sostanzialmente la procedura riportata nell'Esempio 4,B], si sono ottenuti 1,9 g del prodotto del titolo. p.f.= 145-147°C (acetato di etile) ;;;;;*

ESEMPIO 34

5-Fluoro-N-(2'-idrossietil)-salicilammide

Partendo da 4,9 (0,028 moli) di 5-fluoro-salicilato di metile e 2,08 mi (0,034 moli) di 2-amminoetanolo, e seguendo sostanzialmente la procedura dell'esempio 4,B], si sono ottenuti 5,31 g del prodotto del titolo.

p.f.= 115-117°C (acetato di etile)

ESEMPIO 35

2-Acetilossi-N- ( 2 '-acetilossietll)-benzammide

Ad una soluzione di 3 g (0,016 moli) del composto dell'Esempio 3, in 50 mi di cloroformio, raffreddata a 0°C, sono stati aggiunti 6,3 mi (0,05 moli) di trietilammina e, successivamente, goccia a goccia, 3,5 mi (0,05 moli) di cloruro di acetile. Dopo 1 ora la soluzione risultante è stata riportata a temperatura ambiente e lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata a secchezza, fornendo 2,76 g del prodotto del titolo.

p.f.= 63-64°C (acetato di etile/n-esano)

Come già sopra detto, i composti dell'invenzione sono attivi come antiaritmici, antianginosi ed antiischemici.

L'attività dei presenti composti è stata saggiata nel test dell'angina indotta da metacolina descritto da Sakai K. et al., Pharmacol. Met., 5, 325-336, 1981.

E' stata valutata la percentuale di inibizione dell'innalzamento dell'onda ST indotto da metacolina (0,8 μg/kg i.v.), a seguito di somministrazione endovena dei composti dell'invenzione. I risultati sono esposti nella successiva Tabella 1.

Lo stesso test che evidenziato che i composti dell'invenzione hanno una ED,-- i.v. che varia da circa 100 a circa 1 μg/kg. In particolare i composti dell'Esempio 3 e 1 hanno una ED50 di, rispettivamente, 4,4 e 9,2 μg/kg.

Il test sopra illustrato è stato ripetuto somministrando i composti dell'invenzione per os. I risultati sono esposti nella Tabella 2.

Lo stesso test ha mostrato che i composti della presente invenzione hanno una ED50 per os che varia da circa 100 a circa 0,01 mg/kg. In particolare i composti dell'Esempio 3 e 1 hanno una ED,.Q di, rispettivamente, 0,5 e 0,6 mg/kg.

Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) come agenti antiischemici, antianginosi ed antiaritmici, con attinenza agli atti ed agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in associazione con comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

I dosaggi di principio attivo usati per combattere gli attacchi anginosi e per curare le cardiopatie ischemiche possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato e sono scelti in modo da assicurare al paziente la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore. Ad esempio, si possono utilizzare dosi unitarie di da circa 0,01 a 1 mg da somministrarsi da una a qua’ttro volte al giorno a seconda delle necessità del paziente (profilassi, terapia o attacco acuto).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I) dove Y rappresenta idrogeno, etilene, (C3-C8)alchilene lineare o ramificato o (C5-C7)cicloalchilene; Z è idrossi, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2--C4)acilossi, un gruppo amminico facoltativamente monoo di-(C1-C4)alchilato, oppure, quando Y è idrogeno, è assente; R è idrogeno, (C1~C4)alchile lineare o ramificato, (C2~ -C4)acile, oppure un gruppo -COR3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, o un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra O, N o S; e R2 sono indipendentemente idrogeno, idrossi, (C1--C6)alchile lineare o ramificato, idrossi-(C1-C6)alchile lineare o ramificato, (C1~C4)alcossi lineare o ramificato, (C2~C4)acilossi, alogeno, formile, trifluorometile, ciano; con le seguenti clausole: a) quando R1, R2 e Y sono idrogeno, e Z è assente, R non può essere idrogeno; b) quando uno di R1 e R2 rappresenta un gruppo metossilico in posizione 5, e Z è assente, R non può essere idrogeno; c) quando R1 ed R2 sono idrogeno, Y è etilene e Z è idrossi, R non può essere idrogeno e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
2. Composti di formula (I') NH-Y-Z dove Y è idrogeno, etilene, (C3-C6)alchilene lineare o ramificato o (C5-C7)cicloalchilene; Z è idrossi, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2-C4)acilossi, un gruppo amminico facoltativamente monoo di-(C1-C4)alchilato, oppure, quando Y è idrogeno, è assente; R è idrogeno, (C1-C4)alchile lineare o ramificato, (C2-C4)acile, oppure un gruppo -COR3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, o un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra O, N o S; R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, idrossi, (C1--C6)alchile lineare o ramificato, idrossi-(C1~C6)alchile lineare o ramificato, {C1~C4)alcossi lineare o ramificato, {C2~C4)acilossi, alogeno, formile, trifluorometile, ciano; con la clausola che quando R1, R2 e Y sono idrogeno, e Z è assente, R non può essere idrogeno; e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, utili come sostanze farmaceuticamente attive.
3. Uso dei composti secondo le rivendicazioni 1 e 2 per la preparazione di un medicamento utile nella terapia antiischemica, antianginosa ed antiaritmica.
4. Uso di composti di formula (I") dove Y è idrogeno, etilene, (C 3-C6,)alchilene lineare o ramificato o (C5-C7)cicloalchilene; Z è idrossi, (C1-C4)alcossi lineare o ramificato, (C2--C4)acilossi, un gruppo amminico facoltativamente monoo di-(C1-C4)alchilato, oppure, quando Y è idrogeno, è assente; R è idrogeno, (C1-C4)alchile lineare o ramificato, (C2~ -C4)acile, oppure un gruppo -COR3 dove R3 è un radicale aromatico da 6 a 10 atomi di carbonio, o un eterociclo da 5 a 7 termini contenente un eteroatomo scelto tra O, N o S; R1 e R2 rappresentato indipendentemente idrogeno, idrossi, (C1-C6)alchile lineare o ramificato, idrossi--(C1-C6)alchile lineare o ramificato, (C1~C4)alcossi lineare o ramificato, (C2-C4)acilossi, alogeno, formile, trifluorometile, ciano; e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di un medicamento utile nella terapia antianginosa, antiischemica ed antiaritmica.
5. Composizione farmaceutiche per la cura dell'ischemia, dell'aritmia o dell'angina, contenenti come principio attivo almeno un composto secondo le rivendicazioni 1, 2 e 4, unitamente ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.