【発明の詳細な説明】
治療活性を有するベンゾキサジノン及びベンゾチアジノン
本発明は、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−及び−ベンゾ
チアジン−４−オン類の治療用途に関する。
窒素原子が非置換である２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−
４−オン類は、鎮痛活性を有するものとしてB.W．Horromらにより、J．Org．Che
m.，72，721 (1950)に記載されている。他の２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
ベンゾキサジン−４−オン類は、R.B．Gammilにより、J．Org．Chem.，46，3340
(1981)に開示されている。
この複素環のＮ−置換誘導体は、抗炎症剤として、J．Finkelsteinらにより、
J．Med．Chem.，11，1038 (1968)に記載されている。また、抗炎症活性を示す６
−アミノ誘導体も、F．Fontaniniらにより、Riv．Farmacol．Ter.，4(1)，119 (
1973)(Chem．Abs．73745n，Vol．79，page．40，1073）に開示されている。
ヨーロッパ特許出願公開EP-A-0 490 183（本出願人名義）には、−ＯＮＯ2基
を有する２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−及び−ベンゾチア
ジン−４−オン類が示されている。これらの化合物は、優れた心血管系活性、特
に狭心症に対する活性を有する。
ヨーロッパ特許出願公開EP-A-0 359 627には、徐脈を誘導する薬剤、抗虚血剤
及びカルシウム拮抗剤として有用なベンゾキサジン−４−オン類が記載されてい
る。
驚くベきことに、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−及び−
ベンゾチアジン−４−オン類（これらの内の幾つかは、ヨーロッパ特許出願公開
EP-A-0 490 183及びEP-A-0 359 627にクレームされた化合物の合成中間体として
既に公知である）が、特に心血管系分野において治療上活性であることが見い出
された。
従って本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子であり；
Ｙは、メチレン、エチレン、場合により分岐していてもよい(Ｃ3-6)アルキレ
ン、又は場合により(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい、シクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン若しくはシクロヘプチレンを表し；
Ａは、ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、ホルミルオキシ；(Ｃ2-6)アシルオキ
シ；メルカプト；(Ｃ1-6)アルキル−メルカプト；メシルオキシ；(Ｃ2-6)アルキ
ル−スルホニルオキシ；トシルオキシ；場合により(Ｃ2-6)アルキルで置換され
ていてもよいフェニル−スルホニルオキシ；−ＯＳ（Ｏ）−ＯＲ3又は−ＯＣ（
Ｏ）−ＯＲ3｛式中、Ｒ3は、(Ｃ1-6)アルキル基であるか、又は２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン−Ｎ−イル残基でω置換されてい
る、メチレン、エチレン若しくは(Ｃ3-6)
アルキレンである｝であり；
Ｒは、水素、(Ｃ1-6)アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルコキシ、トリフルオロ
メチル又は(Ｃ1-6)アルキルである］
で示される、治療上活性な物質として有用な化合物、及び薬学的に許容しうる酸
又は塩基とのその塩に関する。
さらに、本発明は、心血管系の分野で有用な薬剤としての式（Ｉ）の化合物の
用途に関する。
本明細書中、以下で意図するように、アルキル基は、基本的に、メチル、エチ
ル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、ｎ−ペンチル、
３−メチルブチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどであり、一方アルコキシ基
は、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、
２−メチルブトキシ及びｔ−ブトキシよりなる群から選択される。直鎖又は分岐
鎖の(Ｃ2-6)アルキレン基としては、例えば、２−メチルエチレン、１，３−プ
ロピレン、１，４−ブチレン、２−エチルエチレン、３−メチルプロピレン、１
，５−ペンチレン、２−エチルプロピレン、２−メチルブチレン、１，６−ヘキ
シレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、３−メチルペンチレンなどが意図
される。
(Ｃ2-6)アシルオキシとしては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
、ブチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オキサリルオキシ、マロニルオキシ、
スクシニルオキシが意図される。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により調製される。例えば、式（Ｉ）
の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記
と同義であり；Ａは、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ホルミルオキシ又は(Ｃ2-6
)アシルオキシである）は、ヨーロッパ特許出願公開EP-A-0 490 183に教示さ
れる通りに、式（II）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは、上記と同義であり；そしてＲ4は、水素、（Ｃ1 -6
）アルキル又は（Ｃ1-6）アシルである］で示されるサリチルアミド又はチオ
サリチルアミドを、式（III）：
R-CHO （III）
［式中、Ｒは上記と同義である］で示されるアルデヒド、又はその誘導体若しく
は前駆体と反応させることにより得ることができる。この縮合は、一般に酸性条
件下、例えば強鉱酸及び酢酸により構成される系中で行われ、これによりＲ4が
アセチルである式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは、ｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、α及びβ−ナフタレンスルホン酸、リン酸、それらのエス
テル及び類縁体のようなスルホン酸類の存在下でモレキュラーシーブにより行わ
れる。この縮合は、有機溶媒、好適には、酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼ
ン、ニトロベンゼン又はクロロベンゼン、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は１，１，２−トリク
ロロエチレン）、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような不活性有機溶媒の存
在下で行われる。反応温度は、反応の過程に関して偏見なしに非常に広い限界内
で変化してよい。好適な温度の範囲は、約−１０℃と反応混合物の還流温度の間
であり、反応は、約２〜約３０時間の範囲の間で完了する。
式（II）及び（III）の試薬のモル量は、環化を有利に進行させるためには重
要ではなく、このような試薬類は最も広い化学量論的な比で使用することができ
る。Ｒが水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物を望む場合には、パラホルムア
ルデヒド及びパラアルデヒドのような式（III）の化合物の前駆体が好適には使
用される。
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2が、上記と同義であり、そしてＡがヒドロキシである
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物を調製するための試薬として使用す
ることができる。
例えば、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2が、上記と同義であり、そしてＡがホルミル
オキシ、(Ｃ2-6)アシルオキシ、メシルオキシ、(Ｃ2-6)アルキルスルホニルオキ
シ、トシルオキシ、場合により(Ｃ2-5)アルキルで置換されていてもよいフェニ
ル−スルホニルオキシ、−ＯＳ（Ｏ）−ＯＲ3又は−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ3｛式中、
Ｒ3は、(Ｃ1-6)アルキル基であるか、又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾキサジン−４−オン−Ｎ−イル残基でω置換されている、メチレン、エチレ
ン若しくは(Ｃ3-6)アルキレンである｝である式（Ｉ）の化合物を望む場合には
、Ａがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、無水物、ハロゲン化物又はイミダ
ゾール化物の形に活性化された適切なカルボン酸又はスルホン酸の過剰量
で、好適にはピリジンのような有機塩基の存在下で処理する。このような合成の
ための適切な溶媒は、例えばクロロホルム又は塩化メチレンであり、一方反応温
度は、約−１０℃〜室温の範囲であり、反応時間は、約１〜２０時間である。−
ＯＳ（Ｏ）−ＯＲ3又は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ3の場合には、反応の最後に目的アルコ
ールＲ3ＯＨの適量を添加する。
また、Ａがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物から、式（IV）：
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり；そしてＨａｌｏは、ハ
ロゲン原子、好適には塩素である）で示される中間体をへて、Ａがメルカプト又
は(Ｃ1-6)アルキル−メルカプトである式（Ｉ）の化合物を生成することができ
る。このような中間体は、ＯＨ基を、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、三
塩化リン、五塩化リン、オキシ三塩化リン、三臭化リン、臭化スルフリルのよう
なハロゲン化剤で処理することにより得られる。このハロゲン化反応は、有機溶
媒、好適には、上述の式（Ｉ）の化合物の合成に使用された溶媒から選択される
不活性有機溶媒中で、室温〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で行われる。式
（IV）の化合物は、アルコール性溶液中でのチオ尿素との反応により、反応混合
物の還流温度で、約５〜１２時間反応させ、続いて有機強塩基（例えば、
アルカリ金属水酸化物）で、還流温度で約２〜１０時間加水分解することにより
、Ａがメルカプトである式（Ｉ）の化合物に変換する。続いて、Ａがメルカプト
である式（Ｉ）の化合物は、Patai，2nd part，pages 721-735に教示されるとお
りに、ジアザビシクロウンデセンのような有機塩基の存在下で、適切なハロゲン
化アシルで処理することにより、Ａが(Ｃ1-6)アルキル−メルカプトである式（
Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物はまた、適切なハロゲン化アシルを用
いて行われるいわゆるウィリアムソン反応(Williamson's reaction)により、Ａ
が(Ｃ1-6)アルコキシである式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、置換基Ｒ1及びＲ2を変更する、当業者が習熟し
ている適切な方法により、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。いず
れにせよ、式（Ｉ）を構成する別のＲ1又はＲ2基へのＲ1又はＲ2基の変換は、当
業者が習熟している従来法により行われる。これらの方法は、開示された本発明
の化合物の調製方法の自明な変更と共に本発明の範囲に含まれる。
本発明の幾つかの化合物に関する調製実施例を以下に提供する。他に記載がな
ければ、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行っ
たものである。
実施例１
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキ
サジン−４−オン
Ａ） Aust．J．Chem.，25，1797(1972)に記載されたように、Ｎ
−（２’−ヒドロキシエチル）サリチルアミドを調製した。
Ｂ） Ａ）の化合物５．５ｇ(０．０３mol)とｐ−トルエンスルホン酸０．５７
ｇ（０．００３mol）をベンゼン１００mlに溶解し、生じた混合物にパラホルム
アルデヒド２．７ｇを添加した。この反応混合物を３時間９０℃に加熱し、生成
した水を留去し、室温に冷却後、水で洗浄した。有機相を回収し、溶媒の留去後
、残渣４．７ｇを得て、これをテトラヒドロフラン１５０mlと１Nの塩酸１４ml
に溶解した。この混合物を８時間還流し、室温に冷却して酢酸エチルで抽出した
。有機相を乾燥し、真空下で溶媒を留去して、標題生成物３．７６ｇを得た。
融点５９〜６１℃（塩化メチレン／アセトン、１：９、ｖ／ｖ）。1
H-NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.18(1H，t)；7.07(1H，d)；5.
34(2H，s)；3.57(4H，s)．
実施例２
３−（２’−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキ
サジン−４−オン
クロロホルム２００mlとピリジン４．１８ml(０．０５mol)中の実施例１の化
合物１０ｇ(０．０５mol)の溶液に、無水酢酸１９．６ml(０．２０７mol)を添加
した。この溶液を室温で１２時間放置し、次に水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）により精製し、標題生成物２．４
ｇを得た。
融点６７℃（酢酸エチル／ヘキサン）。1
H-NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.15(2H，m)；5.35(2H，s)；4.
17(2H，t)；3.79(2H，t)；2.00(3H，s)．
実施例３
３−（２’−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ２−アミノエタノール３．７ml中の５−メチル−サリチル酸メチル（J．C
hem．Soc.，661，1961）８．５ｇを３時間１７０℃に加熱した。室温に冷却後、
反応混合物を酢酸エチルにとり、５％塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−５−メチル−サリチルアミド９ｇを得
た。
融点７３〜７５℃（ヘキサン）。
Ｂ） クロロホルム５００と氷酢酸１１ml中のＡ）の化合物８ｇ(０．０４１mol
)の溶液に、パラホルムアルデヒド４ｇを添加した。この混合物を０℃に冷却し
、気体塩酸１０ｇを３０分かけて添加し、次いで生じた溶液を室温で２４時間撹
拌した。油状層を除去し、クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、生じた粗生成物を塩化メチレン／アセトン（８５：１５、
ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルカラムで精製して、標題生成物６ｇを得た。
融点５３〜５５℃（ヘキサン）。1
H-NMR(80MHz)：7.61(1H，d)；7.30(1H，dd)；6.92(1H，d)；5.30(2H，s)；4.15
(2H，t)；3.71(2H，t)；2.02(3H，s)．
実施例４
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−６−メチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
メタノール１２０ml中の実施例３の化合物６ｇ(０．０２４mol)の溶液に、炭
酸ナトリウム１．４ｇ(０．０１３mol)を添加し、生じた混合物を室温で１２時
間放置した。溶媒を留去後、生じた粗生成物を塩化メチレンにとり、生じた有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを留去後、標題生成
物４．２ｇを得た。
融点５９〜６１℃（ジエチルエーテル）。1
H-NMR(80MHz)：7.60(1H，d)；7.30(1H，dd)；6.90(1H，d)；5.30(2H，s)；4.83
(1H，t)；3.56(4H，m)；2.30(3H，s)．
実施例５
３−（２’−アセトキシエチル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４−クロロサリチル酸メチル(Chem．Abs．81，3624q)２０ｇと２−アミノ
エタノール８mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、４−クロロ−Ｎ−
（２’−ヒドロキシエチル）−サリチルアミドを調製した。収量：１１ｇ。融点
９５〜９７℃（クロロホルム）。
Ｂ） Ａ）の化合物１１ｇ(０．０５１mol)とパラホルムアルデヒド４．５ｇか
ら、実施例３のＢ）の方法により、標題生成物９ｇを得た。
融点９２〜９４℃（ヘキサン）。1
H-NMR(80MHz)：7.82(1H，d)；7.30-7.08(2H，m)；5.35(2H，s)；4.15(2H，t)；
3.70(2H，t)；2.00(3H，s)．
実施例６
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例５の化合物８ｇ（０．０３mol）から、実施例４の方法により、標題生成
物６．１ｇを得た。
融点１０４〜１０６℃（ヘキサン）。1
H-NMR(80MHz)：7.83(1H，d)；7.30-7.10(2H，m)；5.36(2H，s)；4.86(1H，t)；
3.60(4H，m)．
実施例７
３−（２’−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４−メチルサリチル酸メチル(Chem．Abs．64，6568d)２０ｇと２−アミノ
エタノール９mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（２’−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルサリチルアミドを調製した。収量：１６．７ｇ。融
点７８〜８０℃（ヘキサン）。
Ｂ） Ａ）の化合物１６ｇ(０．０８１mol)とパラホルムアルデヒド４．５ｇか
ら、実施例３のＢ）の方法により、油状物として標題生成物１３ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.59(1H，d)；6.98(1H，d)；6.91(1H，s)；5.19(2H，s)；4.18
(2H，t)；3.68(2H，t)；2.01(3H，s)．
実施例８
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−７−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例７の化合物１２ｇから、実施例４の方法により、油状物として標題生成
物９ｇを得た。1
H-NMR(80MHz)：7.73(1H，d)；6.96-6.63(2H，m)；5.20(2H，s)；3.96-3.56(4H
，m)；2.36(3H，s)．
実施例９
３−（２’−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例１のＡ）の化合物１８．４ｇ(０．１０１mol)とパラアルデヒド８．１
３ml(０．０６１mol)から出発して、実施例３のＢ）の方法により、油状物とし
て標題生成物６．７ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.74(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.02(1H，d)；5.
70(1H，q)；4.22(2H，t)；4.63-3.83(1H，m)；3.56-3.23(1H，m)；2.05(3H，s)
；1.56(3H，d)．
実施例１０
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例９の化合物６ｇ(０．０２９mol)から、実施例４に記載されたように操
作して、油状物として標題生成物３．８ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.74(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.01(1H，d)；5.
50(1H，q)；3.90-3.57(4H，m)；1.52(3H，d)．
実施例１１
３−（２’−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４Ｈ
−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例７のＡ）の化合物６ｇ(０．０３mol)とパラアルデヒド
２．４ml(０．０１８mol)から、実施例３のＢ）に記載されたように操作して、
油状物として標題生成物２．５ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.63(d，1H)；6.92(d，1H)；6.88(s，1H)；5.66(q，1H)；4.28
(t，2H)；4.08-3.78(m，1H)；3.52-3.22(m，1H)；2.35(s，3H)；2.02(s，3H)；1
.52(s，3H)．
実施例１２
２，３−ジヒドロ−２，７−ジメチル−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ
−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例１１の化合物２．３ｇ(０．００９mol)から、実施例４の方法により、
油状物として標題生成物２．１ｇを得た。1
H-NMR(80MHz)：7.63(1H，d)；7.00-6.76(2H，m)；5.66(1H，q)；4.86(1H，t)；
3.70-3.43(4H，m)；2.36(3H，s)；1.50(3H，d)．
実施例１３
３−（２’−アセトキシエチル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ５−クロロサリチル酸メチル(Arch．Pharm．296(10)，714，1963)１９ｇ
と２−アミノエタノール７．５mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、
５−クロロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリチルアミドを調製した。収
量：１３．８ｇ。
融点１００〜１０２℃（ヘキサン）。
Ｂ） Ａ）の化合物１３ｇ（０．０６mol）とパラホルムアルデヒド４．５ｇか
ら、実施例３のＢ）の方法により、標題生成物１１ｇを得た。
融点９３〜９５℃（ヘキサン）。1
H-NMR(80MHz)：7.73(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.35(2H，s)；4.16
(2H，t)；3.71(2H，t)；2.02(3H，s)．
実施例１４
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例１３の化合物１０ｇ(０．０３７mol)から、実施例４に記載されたよう
に操作して、標題生成物７ｇを得た。
融点８８〜９０℃（ジエチルエーテル）。1
H-NMR(80MHz)：7.73(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.36(2H，s)；3.56
(4H，m)．
実施例１５
Ｎ−（５’−アセトキシペンチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾ
キサジン−４−オン
Ａ） サリチル酸メチル１７．６ｇと５−アミノペンタノール８．５mlから出発
して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（５’−ヒドロキシペンチル）サリチ
ルアミドを調製した。収量：１１ｇ。この化合物は油状物であって、このまま次
の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物１１．４ｇ(０．０５１mo1)とパラホルムアルデヒド４．５
ｇから、実施例３のＢ）の方法により、油状物として標題生成物９ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.79(1H，dd)；7.51(1H，dt)；7.14(1H，t)；7.04(1H，t)；5.
29(2H，s)；4.03(2H，t)；3.44(2H，t)；2.04(3H，s)；1.60-1.19(6H，m)．
実施例１６
２，３−ジヒドロ−３−（５’−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾ
キサジン−４−オン
実施例１５の化合物８．５ｇ（０．０３１mol）から、実施例４に記載された
ように操作して、油状物として標題生成物５．３ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.79(1H，dd)；7.51(1H，dt)；7.14-7.04(2H，m)；5.29(2H，s
)；3.44(4H，m)；1.60-1.19(6H，m)．
実施例１７
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４Ｈ−１
，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４−メトキシサリチル酸メチル（J．Org．Chem.，23，756，1958）１６．
９ｇと２−アミノエタノール７mlから出発して、実施例３のＡ）に記載された方
法により、Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−サリチルアミドを
調製した。
収量：９．５ｇ。
融点９２〜９４℃（ヘキサン）。
Ｂ） Ａ）の化合物９ｇ(０．０４２mol)とｐ−トルエンスルホン酸０．８１ｇ(
０．００４mol)をベンゼン１３０mlに溶解し、生じた溶液に４Åモレキュラーシ
ーブとパラホルムアルデヒド１．５５ｇを添加した。この混合物を２時間還流し
、室温に冷却後、酢酸エチル３００mlを添加した。モレキュラーシーブを濾過し
、この溶液を水で洗浄し、有機相を回収して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣１０．３ｇを得て、これを酢酸エチル：ヘキサン＝８：２（ｖ／ｖ
）で溶出してシリカゲルカラムで精
製した。収量：油状物として標題生成物２．１ｇ。1
H-NMR(200MHz)：7.83(1H，d)；6.63(1H，dd)； 6.42(1H，d)；5.36(2H，s)；4.
88(1H，t)；3.62-3.47(4H，m)；3.81(3H，s)．
実施例１８
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチア
ジン−４−オン
Ａ） エタノールアミン４ml(０．０６mo1)中のチオサリチル酸メチル(Synthesi
s，59，1974)５ｇ(０．０３mol)の溶液を、メタノールを留去しながら１４０℃
に加熱した。２時間後、この溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機
相を乾燥し、真空下で溶媒を留去し、ビス−［２−（２−ヒドロキシエチル）カ
ルボキサミドフェニル］ジスルフィド４．２ｇ(０．０１mol)を得て、これをこ
のままエタノール３２mlに溶解した。この溶液を６５℃に加熱し、エタノール２
１ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ(０．０１mol)を滴下により添加した
。１時間溶液温度を６５℃に維持して、次いで室温にした。溶媒の留去により得
られた残渣を、酢酸エチルで溶出してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに
付した。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メルカプトベンズアミド１．４ｇ
を油状物として得て、これをこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） ジオキサン５０ml中のＡ）の化合物３．５ｇ(０．０１７mol)の溶液に、
パラホルムアルデヒド１．５９ｇ(０．０５３mol)を添加した。この溶液を０℃
に冷却し、気体塩酸で飽和し、次に室温にして３日間撹拌した。水で希釈後、こ
の混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去し、生じた残
渣をシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル：ヘキサン＝８：２（ｖ／ｖ）］に
よるクロマトグラフィーに付した。油状物として標題生成物１．５ｇを得た。1
H-NMR(80MHz)：7.93-7.80(1H，m)；7.50-7.13(3H，m)；4.83(2H，s)；3.63(4H
，m)．
実施例１９
２，３−ジヒドロ−ｔｒａｎｓ−３−（２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−４
Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） サリチル酸メチル１６ｇとｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノール
１２ｇから、実施例３のＡ）の方法により、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２’−ヒドロキ
シシクロヘキシル）サリチルアミドを調製した。収量：９．１ｇ。
融点：９１〜９６℃（ヘキサン）。
Ｂ） Ａ）の化合物８．１ｇ(０．０３１９mol)から出発して、実施例１７のＢ
）の方法により、標題生成物を調製した。収量：１．５ｇ。
融点：８７〜８９℃（ヘキサン）。1
H-NMR(80MHz)：7.90(1H，dd)；7.33(1H，dt)；7.0-6.70(2H，m)；3.56(2H，m)
；2.10-1.15(8H，m)．
実施例２０
２，３−ジヒドロ−３−（１’−メチル−２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１
，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） サリチル酸メチルエステル１８ｇ(０．１１８mol)と２−ア
ミノ−１−プロパノール１８．８mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により
、Ｎ−（１’−メチル−２’−ヒドロキシエチル）サリチルアミドを調製した。
収量：１９ｇ。この化合物は油状物であり、これをこのまま次の工程に使用した
。
Ｂ） 実施例１のＢ）の方法により、Ａ）の化合物１９ｇ(０．９７３mol)から
出発して、油状物として標題生成物７．７６ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.05(1H，d)；5.
30(2H，m)；4.50(1H，m)；2.50(2H，m)；1.20(3H，d)．
実施例２１
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−４Ｈ−１
，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ５−メトキシ−サリチル酸メチルエステル２５ｇ(０．１３７mol)と２−
アミノエタノール９．９４mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−
（２’−ヒドロキシエチル）−５−メトキシサリチルアミドを調製した。収量：
２５ｇ。この化合物をこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物２０ｇ(０．０９４mol)から出発して、実施例１のＢ）に記
載されたように、標題生成物を調製した。収量：油状物として１７．２ｇ。1
H-NMR(80MHz)：7.30-6.90(3H，m)；5.30(2H，s)；3.80(3H，s)；3.60(4H，s)．
実施例２２
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−７−トリフルオロメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４−トリフルオロメチル−サリチル酸メチルエステル［J．Am．Chem．Soc
.，76，1051-4(1954)］２６ｇ(０．１１８mol)と２−アミノエタノール１００ml
から出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）
−４−トリフルオロメチル−サリチルアミドを調製した。収量：２４ｇ。得られ
た化合物をこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物２０ｇ(０．０８mol)から出発して、実施例１のＢ）に記載
されたように、標題生成物を調製した。収量：１３ｇ。
融点６３〜６５℃（ヘキサン）。1
H-NMR(80MHz)：7.92(1H，d)；7.40(1H，d)；7.36(1H，s)；5.36(2H，s)；3.53(
4H，s)．
実施例２３
Ｎ−（２’−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−７−トリフルオロメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
実施例２の方法により、実施例２２の化合物５．１ｇ(０．０１９mol)から出
発して、標題生成物４．７ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：8.00(1H，d)；7.50(1H，d)；7.48(1H，s)；5.43(2H，s)；4.17
(2H，t)；3.72(2H，t)；2.00(3H，s)．
実施例２４
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−８−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ３−メチル−サリチル酸メチルエステル２４．２ｇ(０．１４５mol)と２
−アミノエタノール１００mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−
（２’−ヒドロキシエチル）−３−メチル−サリチルアミドを調製した。収量：
２８．９ｇ。この化合物をこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物２８．３ｇ(０．１４５mol)から出発して、実施例１のＢ）
に記載されたように、標題生成物を調製した。収量：油状物として１５ｇ。1
H-NMR (80MHz)：7.59(1H，d)；7.34(1H，d)；7.00(1H，t)；5.33(2H，s)；3.58
(4H，m)；2.33(3H，s)．
実施例２５
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ６−メチル−サリチル酸メチルエステル１８．８ｇ(０．１１３mol)と２
−アミノエタノール７８mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（
２’−ヒドロキシエチル）−６−メチル−サリチルアミドを調製した。収量：１
９．３ｇ。
融点：１３４〜１３５℃（ヘキサン）。
Ｂ） Ａ）の化合物１３．６ｇ(０．０６９mol)から出発して、実施例１のＢ）
に記載されたように、標題生成物を調製した。収量：油状物として６．６ｇ。1
H-NMR(80MHz)：7.30(1H，t)；6.86(2H，m)；5.23(2H，s)；3.56(4H，m)；2.63(
3H，s)．
実施例２６
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（３’−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾ
キサジン−４−オン
Ａ） サリチル酸メチルエステル２０ｇ(０．１３１mol)と３−アミノプロパノ
ール１３．２mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（３’−ヒド
ロキシプロピル）サリチルアミドを調製した。収量：油状物として２４ｇであり
、これをこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物１７ｇ(０．０８７mol)から出発して、実施例１のＢ）に記
載されたように、標題生成物を調製した。油状物として標題生成物７．７５ｇを
得た。1
H-NMR(80MHz)：7.76(1H，dd)；7.50(1H，dt)；7.10(2H，m)；5.33(2H，s)；3.5
2(4H，m)；1.73(2H，m)．
実施例２７
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシ−１’−メチル−１’−プロピル）
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） サリチル酸メチルエステル３１．２４ｇ(０．１４６mol)と３−アミノ−
２−ブタノール１３ｇ(０．１４６mol)を４時間８０℃に加熱して、次に室温に
冷却した。得られた粗生成物をヘキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液：クロロホルム：アセトン＝１０：１、ｖ／ｖ］により精製し
た。油状物としてＮ−（１’−メチル−２’−ヒドロキシ−１’−プロピル）サ
リチルアミド１２ｇを得て、これをこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物１１ｇ(０．０５２mol)から出発して、実施例
１のＢ）に記載されたように、標題生成物を調製した。油状物として標題生成物
８．１３ｇを得た。1
H-NMR(80MHz)：7.76(1H，dd)；7.46(1H，dt)；7.10(2H，m)；5.33(2H，s)；4.3
0(1H，m)；3.76(1H，m)；1.30(6H，dd)．
実施例２８
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシ−１’−プロピル）−４Ｈ−１，３
−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） サリチル酸メチルエステル１８ｇ(０．１１８mol)と１−アミノ−２−プ
ロパノール１８．３mlから出発して、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（２’
−ヒドロキシ−１’−プロピル）サリチルアミドを調製した。収量：油状物とし
て２４ｇを得て、これをこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物２０ｇ(０．１０２mol)から出発して、実施例１のＢ）に記
載されたように、標題生成物を調製した。油状物として１８ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.83(1H，dd)；7.50(1H，dt)；7.33-7.00(2H，m)；5.40(2H，s
)；4.00-3.10(3H，m)；1.10(3H，d)．
実施例２９
２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−７−イソプロポキシ−４
Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４−イソプロポキシ−サリチル酸メチルエステル［Synthesis 758-760 (1
984)により、４−イソプロポキシ−サリチル酸をメタノールと硫酸で処理するこ
とにより得られた］２５．３ｇ(０．１６６mol)と２−アミノエタノール１００m
lから出発し
て、実施例３のＡ）の方法により、Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−４−イソ
プロポキシ−サリチルアミドを調製した。収量：２２ｇ。この化合物をこのまま
次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物５ｇ(０．０２８mol)から出発して、実施例１のＢ）に記載
されたように、標題生成物を調製した。油状物として３．１ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.70(1H，d)；6.69(1H，dd)；6.58(1H，d)；5.31(2H，s)；4.8
8(1H，bs)；4.71(1H，m)；3.53(4H，m)；1.29(6H，d)．
実施例３０
２，３−ジヒドロ−３−（２’−メルカプトエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキ
サジン−４−オン
Ａ） クロロホルム７０ml中の実施例１の化合物９ｇ(０．０４６mol)の溶液に
、塩化メチレン３．５４ml(０．０４８mol)を添加した。この溶液を３時間７０
℃に加熱し、次に再度室温にして、５％炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。２，３−ジヒドロ
−３−（２’−クロロエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン９．
３ｇを得た。
Ｂ） エタノール５００ml中のＡ）の化合物１５ｇ(０．０７１mol)の溶液に、
チオ尿素１６．１ｇ(０．２mol)を添加した。この混合物を８時間還流し、次に
室温にして、１０％ＮａＯＨ４２mlで処理し、再度５時間還流した。この溶液を
蒸発乾固し、粗生成物を水にとり、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾
燥し、溶媒を留去した。この粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム）により精製し、標題生成物２．３ｇを得た。
融点：４４〜４６℃（クロロホルム）。1
H-NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.
38(2H，s)；3.63(2H，t)；2.72(2H，q)；2.46(1H，t)．
実施例３１
２，３−ジヒドロ−３−（２’−メトキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキサ
ジン−４−オン
Ａ） アセトニトリル１５ml中のサリチル酸メチル１０ｇの溶液に、２−メトキ
シエチルアミン５．５mlを添加し、次に２４時間還流した。加熱の最後に、この
溶液を真空下で蒸発乾固し、酢酸エチルにとり、１N塩酸、次いで水で洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、少量まで濃縮した。生成した固体を濾過し
、真空下で乾燥して、Ｎ−（２’−メトキシエチル）サリチルアミド９ｇを得た
。
Ｂ）実施例１のＢ）の方法により、Ａ）の化合物９ｇ(０．０４６mol)から出発
して、標題生成物８．３ｇを得た。1
H-NMR(200MHz，DMSO)：7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，
d)；5.32(2H，s)；3.67(2H，m)；3.51(2H，m)；3.29(3H，s)．
実施例３２
２，３−ジヒドロ−３−（２’−トシルオキシエチル）−４Ｈ−
１，３−ベンゾキサジン−４−オン
クロロホルム１５ml中の実施例１の化合物３ｇ(０．０１５mol)溶液に、ピリ
ジン３．７ml(０．０４６mol)と塩化トシル８．８８ｇ(０．０４６mol)を添加し
た。２時間後、反応混合物を１NのＨＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去し、生じた粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（
溶離液：塩化メチレン：酢酸エチル＝９８：２）により精製して、標題生成物３
．３４ｇを得た。
融点：１２２〜１２４℃（塩化メチレン）。1
H-NMR(200MHz)：7.77-7.71(3H，m)；7.55(1H，dt)；7.33(2H，m)；7.17(1H，t)
；7.06(1H，d)；5.20(2H，s)；4.23(2H，t)；3.72(2H，t)；2.32(3H，s)．
実施例３３
２，３−ジヒドロ−３−（２’−メシルオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾ
キサジン−４−オン
クロロホルム８０mlとピリジン５．８ml(０．０７２mol)中の実施例１の化合
物５ｇ(０．０２６mol)の溶液を０℃に冷却し、クロロホルム２０mlに溶解した
塩化メシル５．６ml(０．０７２mol)を添加した。６時間後、この溶液を１NのＨ
Ｃｌ、水、５％炭酸水素ナトリウム及び最後に水で洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥した有機相から、真空下で溶媒を留去した。標題生成物２．７ｇを得た。
融点：７６〜７８℃（塩化メチレン）。1
H-NMR(200MHz)：7.83(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.18(1H，t)；
7.09(1H，d)；5.36(2H，d)；4.39(2H，t)；3.83(2H，d)；3.22(3H，s)．
実施例３４
２−（２’，３’−ジヒドロ−４’−オキソ−１’，３’−ベンゾキサジン−３
’−イル）エチル亜硫酸メチル
クロロホルム２００ml中の実施例１の化合物１０ｇ(０．０５mol)の溶液を−
１５℃に冷却し、塩化メチレン３．７７ml(０．０５１mol)を添加した。１時間
後、メタノール２．１mlを添加した。この反応混合物を室温にして、５時間後溶
媒を留去した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。油状物として標題生成物４ｇを得
た。1
H-NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.
35(2H，s)；4.14(2H，m)；3.77(2H，m)；3.59(3H，s)．
実施例３５
ビス−［２’−（２，３−ジヒドロ−４−オキソ−１，３−ベンゾキサジン−３
−イル）エチル〕炭酸エステル
塩化メチレン２００ml中の実施例１の化合物４ｇ(０．０２mol)の溶液に、ナ
トリウムメチラート１２０mg(０．００２mol)とカルボニルジイミダゾール１．
９２ｇ(０．０１２mol）を添加した。この溶液を室温に２３時間放置し、次いで
水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフ
ラッシュ−クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によ
り精製して、標題生成物２．５ｇを得た。
融点：７４〜７５℃（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。1
H-NMR(200MHz)：7.82(2H，dd)；7.54(2H，dt)；7.18(2H，t)；7.07(2H，d)；5.
30(4H，s)；4.25(4H，t)；3.70(4H，t)．
実施例３６
２，３−ジヒドロ−３−（２’−エトキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキサ
ジン−４−オン
実施例３１のように操作して、２−エトキシエチルアミン１２ｇから、標題生
成物１．４ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.83(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.15(1H，t)；7.05(1H，d)；5.
32(2H，s)；3.65(2H，m)；3.54(2H，m)；3.45(2H，q)；1.10(3H，t)．
実施例３７
２−（２’，３’−ジヒドロ−４’−オキソ−１’，３’−ベンゾキサジン−３
’−イル）エチル亜硫酸イソプロピル
実施例１の化合物１０ｇ（０．０５１mol）、塩化チオニル３．７８ml(０．０
５１mol)及びイソプロピルアルコール３９８ml(５．１７mol)から出発して、実
施例３４に記載されたように、標題生成物を調製した。油状物として標題生成物
１．２ｇを得た。1
H-NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.08(1H，d)；5.
35(2H，s)；4.71(1H，m)；4.13(2H，m)；3.78(2H，m)；1.24(3H，d)；1.21(3H，
d)．
実施例３８
６，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエ
チル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ３，５−ジクロロ−サリチル酸メチル２０．９ｇ(０．０９４mol)と２−
アミノエタノール６．８５ml(０．１１３mol)から出発して、実施例３のＡ）の
方法により、３，５−ジクロロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリチルア
ミドを調製した。収量：１４ｇ。
融点１３７〜１３９℃（ヘキサン）。
Ｂ） Ａ）の化合物１４ｇ(０．０５５mol)とパラホルムアルデヒド３．０７ｇ
から、実施例３のＢ）に記載されたように操作して、標題生成物２．７ｇを得た
。
融点９８〜１００℃（ヘキサン）。1
H-NMR(200MHz)：7.88(1H，d)；7.72(1H，d)；5.47(2H，s)；4.91(1H，t)；3.57
(4H，m)．
実施例３９
２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４
Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４，５−ジメトキシ−サリチル酸メチルエステル（Synthesis，758，1984
に記載されたようにして得られた）２３ｇ(０．１０８mol)を２−アミノエタノ
ール１００mlと１７０℃で３時間反応させることにより、４，５−ジメトキシ−
Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリチルアミドを調製した。室温に冷却後、
この混合物を酢酸エチルにとり、５％塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。収量：１８ｇ。この化合物をこのまま次の工程に使用した。
Ｂ） Ａ）の化合物１５ｇ(０．０６２mol)から出発して、実施例１７のＢ）に
記載された方法により、標題生成物を調製した。収量：１３ｇ。1
H-NMR(200MHz)：7.21(1H，s)；6.67(1H，s)；5.27(2H，s)；4.84(1H，7)；3.81
(3H，s)；3.76(3H，s)；5.52(4H，m)．
実施例４０
２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１
，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ５−フルオロ−サリチル酸メチルエステル４．９ｇ(０．０３mol)と２−
アミノエタノール２．０８ml(０．０３４mol)から出発して、実施例３のＡ）に
記載されたように、５−フルオロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリチル
アミドを調製した。収量：５．２９ｇ。
Ｂ） Ａ）の化合物５．２ｇ(０．０２６mol)とパラホルムアルデヒド２．３７
ｇから出発して、実施例１７のＢ）に記載された方法により、標題生成物を調製
した。収量：３．１ｇ。
融点１２８〜１３０℃（ヘキサン）。1
H-NMR(200MHz)：7.52(1H，dd)；7.42(1H，dt)；7.15(1H，dd)；5.32(2H，s)；4
.90(1H，t)；3.57(4H，m)．
実施例４１
２，３−ジヒドロ−６−エチル−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ５−エチル−サリチル酸メチルエステル（Synthesis，758，1984に記載さ
れたように調製された）２６．８ｇ(０．１４８mol)
と２−アミノエタノール１０．７ml(０．１７８mol)から出発して、実施例３の
Ａ）に記載されたように、５−エチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリ
チルアミドを調製した。収量：２９．８ｇ。
Ｂ） Ａ）の化合物２５ｇ(０．１１９mol)とパラホルムアルデヒド１０．７ｇ
から出発して、実施例１７のＢ）に記載された方法により、標題生成物を調製し
た。収量：１１．９ｇ。1
H-NMR(200MHz)：7.62(1H，d)；7.37(1H，dd)；6.97(1H，d)；5.32(2H，s)；4.8
7(1H，t)；3.57(4H，m)；2.62(2H，q)；1.20(3H，t)．
実施例４２
２，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ
−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ４，５−ジメチル−サリチル酸メチルエステル（Synthesis，758，1984の
ように調製された）３３．６ｇ(０．１８６mol)と２−アミノエタノール１３．
５ml(０．２２３mol)から出発して、実施例３のＡ）に記載されたように、４，
５−ジメチル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリチルアミドを調製した。
収量：３４．４ｇ。
Ｂ） Ａ）の化合物３０．５ｇ(０．１４６mol)とパラホルムアルデヒド１３．
１４ｇから出発して、実施例１７のＢ）に記載された方法により、標題生成物を
調製した。収量：１７．７ｇ。
融点＝８９〜９１℃（ヘキサン）。1
H-NMR(200MHz)：7.55(1H，s)；6.85(1H，s)；5.27(2H，s)；4.87
(1H，t)；3.55(4H，m)；2.25(3H，s)；2.20(3H，s)．
実施例４３
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾキサジン−４−オン
Ａ） ５−ブロモ−サリチル酸メチルエステル５．２ｇ(０．０２２mol)と２−
アミノエタノール１．６３ml(０．０２７mol)から出発して、実施例３のＡ）に
記載されたように、５−ブロモ−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−サリチルア
ミドを調製した。収量：５．５３ｇ。
Ｂ） Ａ）の化合物５．４ｇ(０．０２１mol)とパラホルムアルデヒド１．８７
ｇから出発して、実施例１７のＢ）に記載された方法により、標題生成物を調製
した。収量：１．８４ｇ。
融点＝７８〜８１℃（ヘキサン）。1
H-NMR(200MHz)：7.87(1H，d)；7.70(1H，d)；7.07(1H，d)；5.37(2H，s)；4.90
(1H，t)；3.57(4H，m)．
既に上述のように、本発明の化合物は、心血管活性を有する。これらは特に、
実験動物において著しい抗狭心症及び抗虚血活性を示した。
これらの好ましい生物学的特性は、一般に無視できる血圧降下作用を伴ってい
る。従って本発明の化合物は、特効ある抗狭心症活性を有する薬剤の候補と考え
ることができる。
麻酔したスプラーグ・ドーレー（Sprague Dawley）ラット（平均体重３５０〜
４００ｇ）で、M．Leitoldら，Arzneim．Forsch．36，1454，1986に記載された
方法により、インビボ（生体内）の
抗狭心症活性を測定した。再現性があり、Ｔ波の上昇により心電図で検出可能な
冠攣縮をラットに誘導するＡｒｇ−バゾプレッシン３mg/kgに等しい１U.I/kgを
静脈内投与することにより、試験を実施した。次にＥＤ50（即ち、Ｔ波の上昇の
５０％阻害を与える用量）を測定するために、本発明の代表的な化合物を、低用
量から高用量にわたる４用量をラットに静脈内投与した。本発明の化合物は、約
１〜約３００μg/kgの範囲のＥＤ50を有していた。具体的には、実施例１、２及
び３４の化合物は、各々８７、２１５及び１０．５μg/kgのＥＤ50を示した。ま
た、幾つかの化合物を上記のように試験したが、これらは経口投与した。例えば
、実施例１の化合物は、０．２３mg/kgのＥＤ50を示した。
またクレームされた化合物の抗狭心症活性も、Sakai K.ら，Pharmacol．Met.
，5，325-336，1981に記載されたメタコリン(metacholine)誘導性狭心症試験に
より試験した。本発明の化合物の静脈内投与後、メタコリン（０．８μg/kg静脈
内投与）により誘導されたＳＴ波上昇の阻害の百分率を測定した。結果を下記の
第１表に示した。
この方法により、実施例１の化合物のＥＤ50を測定し、７３．５μg/kgである
ことが判った。
クレームされた化合物０．３mg/kgを経口投与することにより、上記試験を繰
り返した。結果を下記の第２表に示した。
この試験により、本発明の化合物が、経口投与で約１００〜約０．０１mg/kg
の範囲のＥＤ50を有することが判った。
また上記の好ましい生物学的特性は、低い毒性を伴っている。LichtfieldとWi
lcoxon（J．Pharm．Expt．Ther．96，99，1949）の方法により計算したＬＤ50値
は、マウスで腹腔内投与５００mg/kg及びラットで経口投与８００mg/kgよりも実
際に高値であった。
本発明の目的はまた、抗狭心症剤及び虚血性心疾患の治療に有用な薬剤として
クレームされた化合物の用途であって、該化合物の薬剤組成物への組み込みを含
む、該用途の全ての工業的側面と応用に関係する。これらの組成物の例は、錠剤
、糖衣錠及びフィルムコート錠、シロップ剤及びバイアル瓶であり、この最後の
バイアル瓶は経口投与と筋肉内又は静脈内投与の両方に適切である。これらは、
活性成分を単独で、又は通常の薬学的に許容しうる担体及び賦形剤との組合せで
含有する。
狭心症治療で、又は虚血性心疾患を治療するために使用される活性成分の用量
は、使用される具体的な化合物に依存して広い範囲内で変化させることができ、
そして患者が有効な治療的保護を得るように選択される。例えば、約０．０１〜
約１mgの単位用量を、患者の必要（予防、治療、緊急）に依存して１日に１〜４
回投与することができる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９５年８月３１日
【補正内容】
請求の範囲
１．一般式（Ｉ）：
［式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子であり；
Ｙは、メチレン、エチレン、場合により分岐していてもよい(Ｃ3-6)アルキレ
ン、又は場合により(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい、シクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン若しくはシクロヘプチレンであり；
Ａは、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ホルミルオキシ、(Ｃ2-6)アシルオキ
シ、メルカプト、(Ｃ1-6)アルキル−メルカプト、メシルオキシ、(Ｃ2-6)アルキ
ル−スルホニルオキシ、トシルオキシ、場合により(Ｃ2-6)アルキルで置換され
ていてもよいフェニル−スルホニルオキシ；あるいは、−ＯＳ（Ｏ）−ＯＲ3又
は−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ3｛式中、Ｒ3は、(Ｃ1-6)アルキル基であるか、又は２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン−Ｎ−イル残基でω置
換されている、メチレン、エチレン若しくは(Ｃ3-6)アルキレンである｝であり
；
Ｒは、水素、(Ｃ1-6)アルキル又はフェニルであり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルコキシ、トリフルオロ
メチル、又は(Ｃ1-6)アルキルであり、
ただしＲがフェニルである場合にはＡはヒドロキシではない〕
で示される治療上活性な物質として有用な化合物、ならびに薬学的に許容しうる
酸及び塩基とのその塩。
２．一般式（Ｉ）：
［式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子であり；
Ｙは、メチレン、エチレン、場合により分岐していてもよい(Ｃ3-6)アルキレ
ン、又は場合により(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい、シクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン若しくはシクロヘプチレンであり；
Ａは、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ホルミルオキシ、(Ｃ2-6)アシルオキ
シ、メルカプト、(Ｃ1-6)アルキル−メルカプト、メシルオキシ、(Ｃ2-6)アルキ
ル−スルホニルオキシ、トシルオキシ、場合により(Ｃ2-6)アルキルで置換され
ていてもよいフェニル−スルホニルオキシ；あるいは、−ＯＳ（Ｏ）−ＯＲ3又
は−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ3｛式中、Ｒ3は、(Ｃ1-6)アルキル基であるか、又は２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン−Ｎ−イル残基でω置
換されている、メチレン、エチレン若しくは(Ｃ3-6)アルキレンである｝であり
；
Ｒは、水素、(Ｃ1-6)アルキル又はフェニルであり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルコキシ、トリフルオロ
メチル、又は(Ｃ1-6)アルキルである］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうる酸及び塩基とのその塩の、心血
管系分野において有用な医薬を調製するための用途。
３．狭心症治療に有用な医薬を調製するための、請求の範囲第２項記載の化合物
の用途。
４．請求の範囲第１項記載の化合物を、薬学的に不活性な賦形剤と共に含む、医
薬組成物。
５．請求の範囲第１項記載の化合物を、薬学的に不活性な賦形剤と共に含む、心
血管系治療に有用な物質。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 417/08 ２６５ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/08 ２６５
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，
ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ
(72)発明者 ベルトリーニ，ジョルジオ
イタリア国、イ―20099 セスト・エッ
セ・ジオヴァンニ、ヴィア・ジ・カルドゥ
ッシ、125
(72)発明者 グローモ，ジャンニ
イタリア国、イ―20099 セスト・エッ
セ・ジオヴァンニ、ヴィア・ジ・カルドゥ
ッシ、125
(72)発明者 ミズライ，ザーク
イタリア国、イ―20099 セスト・エッ
セ・ジオヴァンニ、ヴィア・ジ・カルドゥ
ッシ、125
(72)発明者 サラ，アルベルト
イタリア国、イ―20099 セスト・エッ
セ・ジオヴァンニ、ヴィア・ジ・カルドゥ
ッシ、125