JPH0346467B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なナフト〔１，２−ｄ〕イミダ
ゾール及びナフト〔２，１−ｄ〕オキサゾール誘
導体、その製造法、に関する。更に詳細には、本
発明の新規なナフトイミダゾール及びナフトオキ
サゾールは下式 〔式中、Ｒ及びR₁は、それぞれ独立に水素及
びハロゲンからなる群から選択され；R₂は水素
又はハロゲンを表わし、及びＡは次の残基

【式】

【式】又は

【式】 の一つを表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル、（C₅〜C₆）シクロア
ルキル又は−（CH₂）ｎ−NR₅R₆であり、ここで
ｎは１、２又は３であり、 R₅は（C₁〜C₆）アルキルを示し、及び R₆は（C₁〜C₆）アルキルであるか或いは R₅及びR₆は隣接する窒素原子と一緒になつて
モルフオリン、ピペリジン及びピペラジンから選
ばれた飽和複素環を表わすことができ、この飽和
複素環は（C₁〜C₆）アルキル、脂肪族（C₂〜C₆）
アシル、フエニル、置換フエニル、ベンジル、及
びピリジルからなる群から選択される置換基を有
していてもよい、 R₄は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）
ｎ−NR₅R₆を表わし、ここでｎ、R₅及びR₆は上
述と同義であり、及び R₇は基−（CH₂）ｎ−NR₅R₆を表わし、ここで
ｎ、R₅及びR₆は上述と同義である、 但しＡが基ａ）又はｂ）を表わすときR₃及び
R₄の一つは−（CH₂）ｎ−NR₅R₆基であり、更に
R₃がｎが１の基−（CH₂）ｎ−NR₅R₆を表わすと
きR₅とR₆は隣接する窒素原子と一緒になつてモ
ルフオリノ又はピペリジノ基を表わすことがな
い〕 によつて表わされる。好適な化合物群は、Ｒ、
R₁及びR₂が上述と同義であり、及びＡが基(a)又
は(b)を示し、なおR₃及びR₄は前述と同義であり、
但しR₃及びR₄の一つが−（CH₂）ｎ−NR₅R₆基で
ある、式の化合物を含んでなる。最も好適な化
合物群は、 Ｒ及びR₁がそれぞれ独立に水素及びハロゲン
からなる群から選択され；R₂が水素であり、及
びＡが基(a)又は(b)を表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル又は−（CH₂）₂−
NR₅R₆基であり、なおR₅及びR₆は隣接する窒素
原子と一緒になつて随時フエニル、置換フエニル
及びピリジルからなる群から選択される置換基を
有してしてもよいピペラジン環を表わし、及び R₄が（C₁〜C₆）アルキル又は−（CH₂）₂−
NR₅R₆を表わし；但しR₃及びR₄の一つは−
（CH₂）₂−NR₅R₆である、式の化合物を含んで
いる。 本明細書を通して用いる如き“（C₁〜C₆アルキ
ル”とは、炭素数１〜６の直鎖及び分岐鎖炭化水
素基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを
意味する。同様に、“（C₁〜C₆）アルコキシ”と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチロキ
シ、ヘキシロキシなどを意味する。更に“（C₂〜
C₆）アルケニル”は１つ又は２つの二重結合を
含有することのできる直鎖又は分岐鎖の不飽和炭
化水素基例えばアリル、メタリル、１，３−ブタ
ジエニル、１，４−ヘキサジエニルなどを意味す
る。“（C₅〜C₆）シクロアルキル”は炭素数５又
は６のシクロアルキル即ちシクロペンチル又はシ
クロヘキシル基と同等である。“（C₂〜C₆）脂肪
族アシル”は炭素数２〜６の脂肪族カルボン酸に
由来するアシル基例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイルなど
に関するものである。“置換フエニル”は１〜３
個の（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ベンジロキシ、ハロゲン、トリ
フルオルメチル、アミノ、モノ及びジアルキルア
ミノ、及びニトロから独立に選択される基で置換
されたフエニル基を示す。ハロゲンは、そのすべ
ての４種類の形、即ち塩素、臭素、弗素及び沃素
を意味する。“４〜７員の飽和複素環”の代表例
は、アゼチジン、オキサジン、ピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、モルフオリン及び1H−ヘ
キサヒドロ−アゼピンである。 ２位がピペリジノメチル、モルフオリノメチ
ル、α−ヒドロキシ−β−ピペリジノエチル、及
びα−ヒドロキシ−β−モルフオリノエチル基で
置換されたナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾールは
J.A.C.S.70，2415〜17（1948）から公知である。
これらの化合物は抗マラリヤ剤としての可能な興
味から研究されており、その合成法は上記参考文
献に報告されている。 本発明の化合物は公知の方法に従つて製造する
ことができる。最も容易で最も簡便なものは、式
a′、b′、c′

【式】

【式】

【式】 〔式中、Ｒ、R₁及びR₂は前述と同義であり、 R₃′は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）ｎ−
Ｘ基であり、但しｎは上述と同義であり及びＸは
反応性エステルの残基特にハロゲン原子例えば塩
素又は臭素或いは硫酸エステル又はスルホン酸エ
ステルの残基例えばメタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートを
表わし、 R₄′は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−
（CH₂）₂−Ｘ基であり、但しｎ及びＸは上述と同
義であり、但しR₃′及びR₄′の一つは−（CH₂）ｎ
−Ｘ基であり、及び R₇′は基−（CH₂）ｎ−Ｘを表わす〕 のアルキル誘導体の求核置換反応である。 この求核置換は、炭素原子の適当に選択された
求核剤HNR₅R₆による攻撃及び脱離基Ｘの基−
NR₅R₆での置換を含む。実際の実施において、
反応はメタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、アセトン又はその混合物中の２種類の反応物
の溶液を不活性な雰囲気下に数時間還流させるこ
とによつて行なわれる。反応中に生成するハロゲ
ン化水素酸、硫酸又はスルホン酸を除去するため
には、好ましくは２倍モル量のアミンHNR₅R₆
を使用する；他に、或いは更に他の塩基性剤例え
ばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化
物又は低級アルコキシド、或いは有機窒素塩基例
えばピリジン、コリジン又は脂肪族三級アミンが
使用できる。このとき式の最終生成物は溶媒を
蒸発させることによつて回収され及び水洗によつ
て粗精製しうる。最後に、適当な溶媒からの結晶
化又はカラムクロマトグラフイー或いはその双方
によつて精製された最終生成物を得る。両出発化
合物は遊離の塩基として又は対応する酸付加塩と
して、代表的には塩酸塩として使用できる；この
場合には明らかに更なる量の塩基性剤を使用しな
ければならない。 実際的な理由のために、Ａが基ａ）又はｂ）を
表わし、R₃が−（CH₂）ｎ−NR₅R₆を表わし及び
R₄が水素、（C₁〜C₆）アルキル又は（C₅〜C₆）ア
ルキル又は（C₅〜C₆）シクロアルキルである式
の化合物を製造する場合、好ましくはＸがハロ
ゲン原子例えば塩素又は臭素を表わす上式a′及
びb′の出発化合物が使用される。その理由は、
それらがそれぞれ式ａ及びｂ

【式】

【式】 の対応するジアミノナフタレン誘導体から、式

【式】（但し、ハロは塩素又 は臭素を示す）の適当に選択されたアシルクロラ
イドとの縮合、続く環化によつて容易に製造でき
るからである。所望により、環化反応は少くとも
モル量のアミンHNR₅R₆及び前述の如きハロゲ
ン化水素受容体の存在下に行なうことができ、
R₄が水素又は（C₁〜C₆）アルキルであり及びR₃
が基−（CH₂）ｎ−NR₅R₆である式ａ及びｂ
の所望の最終生成物が直接得られる。 ジアミノ誘導体ａ及びｂは公知であり、或
いはそれぞれ有機化学に十分公知の通常の方法で
製造できる対応するニトロ化合物ａ及びｂ

【式】

【式】 を還元することによつて製造できる。ジアミノ誘
導体ａの他の製造法は、S.T・Morgan and F.
P.Evans，J.Chem.Soc.115，1140（1919）に記述
される方法に従い２−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−置換）
ナフチルアミンの酸触媒での転位により、或いは
更に簡便にはEW Malm−berg and CS
Hamilton，J.Am.Chem.Soc.70，2415（1948）の
方法に従い一級アミンと１−ニトロソ−２−ナフ
トールとの反応により得られる対応する１−ニト
ロソ−Ｎ−置換−ナフタレンアミンの還元によつ
て示される。R₃′が−（CH₂）−ハロ基であり及び
R₄′が水素又はアルキルである式a′及びb′の
出発化合物の異なる製造法は、アシルクロライド

【式】の誘導体ａ及びｂ との縮合、続くニトロ基のアミノ基への還元及び
同時に還元を含む。基R₂の意味に依存して、異
なる還元剤が使用できる。例としてR₂が水素で
あるとき、ニトロ基は、好ましくは活性炭に担持
された白金又はパラジウム、或いはニツケル触媒
の存在下に水素で接触水素化することによつて還
元できる。R₂がハロゲン原子の場合にはこの水
素化分解を避けるために、それより穏やかな試剤
及び条件、例えば酢酸中鉄を用いなければならな
い。この場合にも式a′の出発化合物を製造する
とき、アシルクロライド

【式】及び適当に選択された １−ニトロソ−Ｎ−置換−２−ナフタレンアミン
誘導体間の縮合も行ないうる。R₃がアルキル又
はシクロアルキルであり及びR₄が−（CH₂）ｎ−
NR₅R₆基である式ｂの化合物を所望する場合、
好ましくはＸがスルホネート基を示す式b′の出
発化合物が使用される。事実次の式に記述される
出発化合物b′の製造法では、技術的に公知のス
ルホニルクロライドとの反応でホスホネートエス
テルに転換することによつて便宜上活性化された
対応するアルコールが生成する。 同様に、式ａ の化合物から始め及び同一の方法に従うと、式
a′の出発化合物が得られる。最後に、Ｘがハロゲ
ン原子である式c′の出発化合物は、対応する２
−アミノ−１−ヒドロキシ−ナフタレン誘導体か
ら、

【式】との縮合、続く又 は付随するナフトキサゾールへの閉環によつて製
造される。Ｒ、R₁及びＡの意味とは独立に、R₂
が水素原子である式の化合物の他の製造法は、
R₂がハロゲンである対応する化合物の水素化分
解である。該水素化分解は、触媒の存在下に水素
によつて或いはアルカリ金属アルミニウムハイド
ライドによつて行なうことができる。水素での接
触水素化は、好ましくは室温で及び大気圧ないし
約10気圧の圧力で行なわれる。用いる触媒は普通
の水素化触媒例えば好ましくは担体に担持された
Pt、Pd、Ru、Rhから選択される。適当に使用し
うるアルカリ金属アルミニウムハイドライドの代
表例は、LiAlH₄，NaAl−（OCH₂CH₂−
OCH₃）₂H₂及びLiAlH（OCH₃）₃である。式の新
規なナフトイミダゾール及びナフトキサゾールは
酸付加塩を形成する。これらの酸付加塩は上記式
の化合物を製薬学的に許容しうる酸で処理する
ことによつて得られる。治療学的に許容しうる塩
の製造に適当な酸としては、例えばハロゲン化水
素酸、硫酸、燐酸及び硝酸；脂肪族、脂環族、芳
香族又は複素環族カルボン酸又はスルホン酸、例
えばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、アス
パルチン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン
酸；フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、アンスラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸又はエンボン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド
ロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸；
ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸又はスルフアニル酸を挙げ
ることができる。これらの又は他の新規な化合物
の塩は、得られた化合物を塩に転化し、この塩を
分離し及びそれから遊離の化合物を遊離させるこ
とによつて上記化合物を精製するためにも使用で
きる。新規な化合物の遊離形及び塩形間の密接な
関係を見れば、すでに及び後に遊離の化合物に関
して言及するものは対応する塩にも関連する。本
発明の新規なナフトイミダゾール及びナフトキサ
ゾールは有用な薬剤であり、特にそれらはCNS
抑制剤として有用である。この活性は、薬剤が正
常のマウスに誘起する行動上の及び神経外科的な
変化を観察する、即ち元々Irwinが開発した
Psychopharmacologia（Berl.），13、222〜257
（1968）に記述されているものと同様の多因子観
察法で観察することによつて評価されてきた。し
かしながら該試験で使用される一般的な方法は、
評価すべき因子の数を元の方法に関して減ずる簡
略化法である〔参照、C.Morpurgo−Arzneim−
Forsh.（Drug Res.）21、1727（1971）〕。特に試験
化合物を３匹のマウスの群に投薬量を増加させて
腹腔内投与し、処置から８時間に亘り動物を観察
して潜在的なCNS活性を評価する；記録する徴
候は自発的診査活性の下降、自発的運動活性の下
降、運動共調の乱調（運動失調）及び弛緩であ
る。０〜４の範囲の評価は観察される現象の平均
的な強度を表わすことが意図されて任意に使用さ
れる（評価０は対照群に関して正常な行動を表わ
し、観察される抑制活性を定量化するために評価
の数を増大させる）。更に処置に続いて５日間に
亘り１日につき２回動物を観察して毒性を評価
し、凡そのLD₅₀値、即ちマウスの50％に致命的
である投与量を投与後120時間以内の行動性から
計算する。これらのスクリーニング試験で得られ
る結果によると、実施例１、４、５、６、９、
10、11、12、14、15、24、27、31、32、33、34及
び35の化合物の対応するLD₅₀の1/10〜1/5の投与
量がCNS抑制の上述の４つの徴候すべてに対す
る評価数の著るしい増大をもたらす中枢神経を抑
制することに十分有効であることがわかつた。 更に、本発明の化合物のいくつかの活性を、
Cook and Weidley，Ann.N.Y.Acad.Sci.1957、
66、740に記述され及び続いてMaffii，J.Pharm.
and Pharmacol.，1959、11、129〜139に改良さ
れている方法に従つて、ラツトの条件つき応答に
関しても試験した。この方法ではラツトを、電気
的シヨツクを通じうるグリツト状の床を有する室
内に入れる。この室には、ブザー及び電気的に絶
縁した木製のポールも設置し、これを実験室の上
から吊下げる。動物は、ポールに登ること（無条
件応答−U.R.）により及びブザーだけに応答し
てポールに登ること（条件つき回避応答−CR）
により、シヨツクから避けることを学ぶ。この状
態に更に置くと、ラツトは条件に慣れ、ブザーが
なる前にポールを登る；この応答が安定になつた
とき、ラツトは２次条件応答（CR₂）を発現した
と考えられる。これらの長い間訓練した動物に試
験すべき薬剤を投与し、その脱条件効果を評価す
る。本実験では、重さ200〜450ｇのCFHBウイス
ター種の雄のラツトを使用した。この結果、実施
例１及び10の化合物の対応するLD₅₀の約1/20〜
１／１０の投与量は、腹腔内投与したときに無条件応
答に影響することなしに２次条件応答及び条件応
答（CR₂及びCR）を完全に禁止することに効果
的であることがわかつた。 本発明の更なる特別な目的である本発明の新規
な化合物をCNS抑制剤として用いることは、新
規な化合物又はその酸付加塩を製薬学的組成物に
する具体例を含めて、すべての工業的に適用しう
る観点及び該用途の作用に関するものである。適
当な製薬学的な調製剤は、新規な化合物又はその
製薬学的に許許容しうる酸付加塩を、有機又は無
機の、固体又は液体の製薬学的賦形剤と組合せて
含有し、経腸及び非経口投与で使用しうる。適当
な賦形剤は、新規な化合物と反応しないもの、例
えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルアル
コール、ポリアルキレングリコール又は他の公知
の薬剤賦形剤である。新規な化合物は種々の経路
から、即ち経口的に、皮下的に、筋肉内的に又は
静脈内的に投与できる。経口投与の場合、物質は
錠剤、分散性粉剤、カプセル剤、粒剤、シロツプ
剤、エリキサー剤及び液剤に処方される。静脈内
又は筋肉内投与の場合、活性成分は注射投与形に
処方される。そのような組成物は技術的に公知の
如く処方される。 次の実施例は式の化合物のいくつかを詳細に
記述し、またその製造法を例示するが、これらは
本発明の範囲を限定するものでない。 実施例 １ １−メチル−２−〔２−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール ２−（２−クロルエチル）−１−メチル−1H−
ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール4.22ｇ
（0.017モル）及び97％１−フエニルピペラジン
5.44c.c.（0.035モル）を無水アセトニトリル90c.c.
に溶解し、得られた反応混合物を撹拌しながら窒
素雰囲気下に還流させた。26時間後、１−フエニ
ルピペラジン１c.c.（0.006モル）を添加し、更に
８時間還流を続けた。溶媒を蒸発させた後、得ら
れた残渣を少量の水中に入れ、過し、乾燥し
た。酢酸エチルから結晶化させることにより、
139〜141℃で溶融する表題の化合物5.06ｇ（収率
79％）を得た。 表題の化合物6.6ｇ（0.0178モル）を熱メタノ
ール300mlに溶解し、クエン酸モノハイドレート
3.74ｇ（0.0178モル）のメタノール50c.c.中溶液で
処理した。０℃まで冷却したとき、１−メチル２
−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾールシ
トレート9.30ｇが晶出した（収率93％）。融点190
℃、分解。 等モル量の表題の化合物及びメタンスルホン酸
を処理することにより融点175〜177℃１−メチル
−２−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾー
ルメチレートを得た。 実施例 ２〜８ 実施例１の化合物を製造するために用いたもの
と同一の方法に従い、次の化合物を得た（原料を
括弧内に示す）： ２）１−メチル−２−〔２−（４−モルフオリニ
ル）エチル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミ
ダゾール融点161〜163℃ 〔２−（２−クロルエチル）−１−メチル−1H
−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール及びモル
フオリンから〕 ３）２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−１−
メチル−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾ
ール融点81〜82℃ 〔２−（２−クロルエチル）−１−メチル−1H
−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール及びジエ
チルアミンから〕 ４）５−ブロム−１−ブチル−２−〔２−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）エチル〕−1H−ナ
フト〔１，２−ｄ〕イミダゾール、融点132〜
34℃ 〔５−ブロム−１−ブチル−２−（２−クロル
エチル）−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾ
ール及び１−フエニルピペラジンから〕 ５）２−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕ナフト〔２，１−ｄ〕オキサゾー
ル融点120〜21℃（EtOH） 〔２−クロルエチル−ナフト〔２，１−ｄ〕オ
キサゾール及び１−フエニルピペラジンから〕 ６）１−メチル２−〔３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル〕−1H−ナフト〔１，２
−ｄ〕イミダゾール、融点140〜41℃（酢酸エ
チル） 〔２−（３−クロルプロピル）−１−メチル−
1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール及び
１−フエニルピペラジンから〕 ７）２−〔２−（４−アセチルピペラジニル）エチ
ル〕−５−ブロム−１−メチル−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール 〔５−ブロム−２−（２−クロルエチル）−１−
メチル−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾ
ール塩酸塩及び１−アセチルピペラジン塩酸塩
から〕 ８〕２−〔（４−フエニル−１−ピペラジニル）メ
チル〕−１−メチル−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール、融点197〜198℃（EtOH） 〔２−クロルメチル−１−メチル−1H−ナフ
ト〔１，２−ｄ〕イミダゾール塩酸塩及び１−
フエニルピペラジンから〕 実施例 ９ １−メチル−２−〔２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）ピペラジニル〕−エチル〕−1H−ナフ
ト〔１，２−ｄ〕イミダゾールハイドレート 97％の１−（２−メトキシフエニル）−ピペラジ
ン2.6ｇ（0.013モル）及び粉砕したKHCO₃1.3ｇ
（0.013モル）をアルゴン雰囲気に保つた無水アル
コール100c.c.中２−（２−クロルエチル）−１−メ
チル−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール
2.93ｇ（0.012モル）の溶液に添加した。得られ
た反応混合物をアルゴン下に撹拌しながら還流さ
せ、97％の１−（２−メトキシフエニル）−ピペラ
ジンを1.3ｇずつで３回に亘り23、30及び43時間
目に添加した。50時間後に溶媒を蒸発させ、残渣
を少量の水中に入れ、過し、乾燥し、原料5.1
ｇを得た。水160c.c.及びエタノール140c.c.の混合物
から結晶化させることにより、融点154〜55℃
（収率90％）の純粋な化合物4.55ｇを得た。 実施例 10〜13 ２−（２−クロルエチル）−１−メチル−1H−
ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾールをハロゲン化
水素受容体としての炭酸水素カリウムの存在下に
適当に選択されたアミンと縮合させることを含ん
でなる前記実施例と本質的に同一の方法に従い、
次の化合物を得た： 10）２−〔２−〔４−（３−メトキシフエニル）ピ
ペラジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−ナフ
ト〔１，２−ｄ〕イミダゾールエミハイドレー
ト、融点134〜36℃（EtOH／H₂O）。 対応するシトレートは154〜56℃で溶融した
（メタノールから）。 11）２−〔２−〔４−（４−メトキシフエニル）ピ
ペラジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−ナフ
ト〔１，２−ｄ〕イミダゾール、融点201〜202
℃（EtOH）。 対応するシトレートは192℃で分解しながら
溶融した（エタノールから）。 12）２−〔２−〔４−（２−クロルフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール、融点159〜161℃
（EtOA）。 13）１−メチル−２−〔２−（４−（２−ピペリジ
ニル）ピペラジニル〕エチル〕−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール、融点150〜151℃
（EtOAc）。 実施例 14 ２−〔２−〔４−（３−クロルフエニル）ピペラ
ジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−（３−クロルフエニル）ピペラジン二塩酸
塩6.5ｇ（0.024モル）及びトリエチルアミン8.43
c.c.（0.06モル）を、95％エタノール100c.c.中２−
（２−クロルエチル）−１−メチル−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール2.93ｇ（0.012モル）
の溶液に添加した。得られた反応混合物をアルゴ
ン雰囲気下に34時間還流させ、次いで溶媒を蒸発
させ、残渣を少量の水中に入れ、過し、原料生
成物5.04ｇを得た。CHCl₃：MeOH＝99：１を用
いるシリカゲルのカラムクロマトグラフイーで精
製し、酢酸エチルから再結晶させることにより、
融点146〜148℃の純粋な化合物3.91ｇを得た。同
一の溶媒中遊離の塩基の溶液に、エチルエーテル
中塩化水素の溶液を添加することにより、対応す
る塩酸塩を晶出させた。融点185〜87℃。 実施例 15 ２−〔２−〔４−（４−クロルフエニル）ピペラ
ジニル）エチル〕−１−メチル−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−（４−クロルフエニル）−ピペラジン二塩酸
塩6.5ｇ（0.024モル）及びトリエチルアミン8.43
c.c.（0.06モル）を、エタノール100c.c.中２−（２−
クロルエチル）−１−メチル−1H−ナフト〔１，
２−ｄ〕イミダゾール2.93ｇ（0.012モル）の溶
液に添加した。この反応混合物を還流温度に加熱
し、アルゴン雰囲気下に23時間保つた。溶媒を蒸
発させることにより、原料生成物を得た。これを
メチルイソプロピルケトンから再結晶させ、融点
213〜15℃の純粋な化合物4.36ｇ（収率90％）を
得た。 実施例 16 ５−ブロム−２−〔２−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−１，−メチル−1H−ナ
フト〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−ベンジルピペラジン４c.c.（0.022モル）を、
熱メタノール100c.c.中５−ブロム−２−（２−クロ
ルエチル）−１−メチル−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール塩酸塩7.2ｇ（0.02モル）及び
1NNaOH40c.c.（0.04モル）の溶液に添加し、得
られた反応混合物をアルゴン雰囲気下に数時間還
流温度に加熱した。薄層クロマトグラフイーで追
跡して反応が完結した時、溶媒を留去し、得られ
た残渣を少量の水に捕捉させ、過し、乾燥し
た。収量8.87ｇ。融点155〜157℃。 実施例 17 ５−ブロム−１−メチル−２−〔２−（４−フエ
ニルピペリジニル）エチル〕−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール 前記実施例の方法に従い、５−ブロム−２−
（２−クロルエチル）−１−メチル−−1H−ナフ
ト〔１，２−ｄ〕イミダゾール塩酸塩を４−フエ
ニルピペリジンと縮合させることにより、表題の
化合物を製造した。融点182〜84℃。 実施例 18 ５−ブロム−１−メチル−２−〔２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）エチル〕−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−メチルピペラジンを１−ベンジルピペラジ
ンの代りに用いる以外実施例16の方法に従い、表
題の化合物を得た。融点151〜157℃（アセトンか
ら）。 実施例 19 ５−ブロム−１−メチル−２−〔２−〔４−（３
−メチルフエニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−（３−メチルフエニル）ピペラジンを１−
ベンジルピペラジンの代りに用いる以外実施例16
の方法に従い、表題の化合物を得た。融点155〜
157℃（酢酸エチルから）。 実施例 20 ５−ブロム−１−メチル−２−〔２−〔４−（３
−トリフルオルメチルフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕
イミダゾール ５−ブロム−２−（２−クロルエチル）−１−メ
チル−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール
塩酸塩を、実施例16の方法に従い、１−（３−ト
リフルオルメチル）ピペラジンと縮合させること
によつて表題の化合物を得た、融点165〜166℃
（エタノールから）。 実施例 21 ５−ブロム−１−（１−メチルエチル）−２−
〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール ５−ブロム−２−（２−クロルエチル）−１−
（１−メチルエチル）−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕
イミダゾール塩酸塩を１−フエニルピペラジンと
縮合させる以外実施例16の方法に従い、表題の化
合物を得た。融点211〜213℃（酢酸エチルから）。
対応するシトレートは分解しながら169〜171℃で
溶融した。 実施例 22 ５−ブロム−１−（１−メチルエチル）−２−
〔２−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール ５−ブロム−２−（２−クロルエチル）−１−
（１−メチルエチル）−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕
イミダゾール塩酸塩を、実施例16の方法に従い、
１−（３−メトキシフエニル）ピペラジンと縮合
させることによつて表題の化合物を得た。融点
144〜147℃（メタノールから）。 実施例 23 ５−ブロム−１−（１−メチルエチル）−２−
〔２−〔４−（３−トリフルオルメチルフエニル）
−１−ピペラジニル〕エチル〕−1H−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール ５−ブロム−２−（２−クロルエチル）−１−
（１−メチル）−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミ
ダゾール塩酸塩を１−（３−トリフルオルメチル
フエニル）ピペラジンを縮合させることによつて
表題の化合物を得た。融点161〜62℃（エタノー
ルから）。 実施例 24 ２−メチル−１−〔２−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−1H−ナフト−〔１，２
−ｄ〕イミダゾール ２−〔２−メチル−ナフト〔１，２−ｄ〕イミ
ダゾール−１−イル〕エチルメタンスルホネート
10.85ｇ（0.0356モル）をアセトニトリル200c.c.中
に溶解し、この溶液に４−フエニル−１−ピペラ
ジン13.1c.c.（0.078モル）を添加した。反応混合
物を還流下に１1/2時間加熱した後、溶媒を沸と
うさせ、残渣を130℃に３時間加熱した。 次いでこれを塩化メチレン中に入れ、水洗し、
MgSO₄で乾燥し、中性アルミナ層で過し、乾
固するまで濃縮した。酢酸エチルから２回再結晶
した後、182〜183℃で溶融する表題の化合物7.8
ｇを得た。 このように得た化合物6.6ｇ（0.0178モル）を、
熱メタノール300c.c.に溶解し、メタノール50c.c.中
クエン酸モノハイドレート3.74ｇの溶液で処理し
た。０℃まで冷却したとき、固体が晶出するの
で、これを別した。収量9.3ｇ（92.8％）融点
138℃（分解）。 実施例 25 ２−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
エチル〕−１−メチル−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール 実施例16の化合物4.13ｇ（0.0089モル）のトル
エン80c.c.中溶液に、
（CH₃OCH₂CH₂O）₂NaAlH₂2.62ｇ（0.013モル）
含有のトルエン3.9c.c.を添加し、得られた混合物
をアルゴン雰囲気下に撹拌しながら還流させた。
６時間後、薄層クロマトグラフイーで追跡して反
応が完結したとき、この混合物に５％NaOH100
c.c.を添加し、トルエン相を分離し、飽和NaCl溶
液で洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得
た。これを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から
再結晶して融点144〜46℃の表題の化合物２ｇを
得た。 実施例 26 １−メチル−２−〔２−（４−フエニル−１−ピ
ペリジニル）エチル〕−1H−−ナフト〔１，２
−ｄ〕イミダゾール 実施例16の化合物8.32ｇ（0.0185モル）10％Pd
−Ｃ触媒0.9ｇ、及び1MNaOH20c.c.を含むテトラ
ヒドロフラン150c.c.の混合物を、水素化分解が完
結するまでパール水素化装置中において水素圧約
5.4atm下に振とうした。触媒を過し、母液を
濃縮して溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン中
に入れ、水洗した。溶媒を蒸発させて粗生成物
6.1ｇを得た。これをアセトンから再結晶するこ
とにより、融点181.5〜182.5℃の表題の化合物
4.74ｇを得た。 実施例 27〜33 それぞれ実施例４、７、18、19、20、22及び23
に記述した対応するブロム誘導体を出発物質とす
る以外前記実施例の方法に従うことにより、次の
化合物を得た： 27）１−ブチル−２−〔２−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）エチル〕−1H−ナフト〔１，２
−ｄ〕−イミダゾール、融点93〜95℃。 28）２−〔２−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−１−メチル−1H−ナフト〔１，
２−ｄ〕−イミダゾール、融点152〜54℃。 29）１−メチル−２−〔２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕−イミダゾール、融点118〜121℃。 30）１−メチル−２−〔２−〔４−（３−メチルフ
エニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−1H−
ナフト−〔１，２−ｄ〕イミダゾール、融点165
〜167℃（分解）（メタノールから）。 31）１−メチル−２−〔２−〔４−（３−トリフル
オルメチルフエニル−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾー
ル、融点144〜145℃（分解）（メタノールか
ら）。 32）１−（１−メチルエチル）−２−〔２−〔４−
（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾ
ールシトレート、融点144〜47℃（メタノール
から）。 33）１−（１−メチルエチル）−２−〔２−〔４−
（３−トリフルオルメチルフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチル〕−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾールシトレート、融点144〜145℃
（分解）（メタノールから）。 実施例 34 ３−メチル−２−〔２−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−3H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール 無水ベンゼン150c.c.中Ｎ−（１−アミノ−２−ナ
フチル）−３−クロル−Ｎ−メチル−プロパンア
ミド5.25ｇ（0.02モル）の溶液を、アルゴン雰囲
気下に20分間に亘り、無水ベンゼン25c.c.中１−フ
エニルピペラジン9.73ｇ（0.06モル）の溶液に
徐々に添加した。次いで反応混合物を21時間還流
させた。更に１−フエニルピペラジン11.73ｇ
（0.0724モル）を添加し、更に24時間還流させた。
室温まで冷却した後、混合物をベンゼン350c.c.で
稀釈し、分液斗に入れ、酢酸7.8c.c.を含む水100
c.c.で洗浄した。このベンゼン相を８％HCl40c.c.ず
つで４回抽出した。水性酸相のPHを濃NH₄OHの
添加で９にもつていき、この水溶液を塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出物を併せ、Na₂SO₄で乾
燥し、過し、乾固するまで蒸発させ、粗化合物
4.03ｇを得た。これをエタノール25c.c.から再結晶
した。融点153〜155℃。 実施例 35 ２−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 97％１−フエニル−ピペラジン7.8c.c.（0.05モ
ル）を、メタノール60c.c.中２−（２−クロルエチ
ル−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール5.21ｇ
（0.0226モル）の溶液に添加した。混合物を還流
温度に加熱し（メタノールを蒸発させ）、得られ
た残渣を１ 1/2時間130℃に維持した。次いで残
渣を冷却し、水及び塩化メチレン中に入れた。有
機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、過し及び乾
固するまで濃縮した。次いでCHCl₃：CH₃OH
（95：５）を流出剤とするシリカゲルでのカラム
クロマトグラフイーによつて生成物（9.9ｇ）を
精製した。融点115〜117℃（酢酸エチルから）の
２−（２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）エ
チル〕ナフト〔１，２−ｄ〕−イミダゾールの収
量は４ｇであつた。 前記実施例に記述した方法に従い、次の化合物
を製造した： ２−メチル−３−〔２−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−3H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール １−メチル−２−〔２−〔４−（４−メチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−1H−ナ
フト−〔１，２−ｄ〕イミダゾール、 １−メチル−２−〔２−〔４−（２−メチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−1H−ナ
フト−〔１，２−ｄ〕イミダゾール、 １−メチル−２−〔２−〔４−（４−トリフルオ
ルメチルフエニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−メチル−２−〔２−（４−シクロペンチル−
１−ピペラジニル）エチル〕−1H−ナフト−
〔１，２−ｄ〕イミダゾール ３−メチル−２−〔２−〔４−（３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール １−ペンチル−２−〔２−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）エチル〕−1H−ナフト〔１，２
−ｄ〕−イミダゾール ３−ヘキシル−２−〔２−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）エチル〕−3H−ナフト〔１，２
−ｄ〕−イミダゾール。 出発原料の製造 実施例 36 ２−（２−クロルエチル）−１−メチル−1H−
ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 60℃に加熱したジメチルホルムアミド20c.c.中４
−ブロム−１−メトキシ−２−ニトロナフタレン
2.82ｇ（0.01モル）の撹拌溶液に、35％CH₃NH₂
水溶液1.1c.c.（0.012モル）を徐々に滴下した。こ
の反応混合物を60℃で10分間撹拌し、次いで０℃
まで冷却し、過し、４−ブロム−Ｎ−メチル−
２−ニトロ−１−ナフチルアミンを得た。また母
液を水で稀釈することにより、この化合物を更に
0.79ｇ得た。全収率92％。融点187〜188℃（エタ
ノールから）。 ４−ブロム−Ｎ−メチル−２−ニトロ−１−ナ
フチルアミン35.5ｇ（0.1255モル）、10％Pd−Ｃ
触媒1.8ｇ及びトリエチルアミン17.6c.c.（0.1255モ
ル）を含むメタノール600c.c.の混合物を、パール
水素化装置中において理論量の水素が吸収される
まで水素圧約5atm下に１1/2時間振とうし、次い
で触媒をアルゴン雰囲気下に別し、母液を乾固
するまで濃縮した。残渣をベンゼン250c.c.中に入
れ、再びアルゴン雰囲気下にセライト及び漂白土
FFを通して過した。溶媒を蒸発させることに
より、N¹−メチル−１，２−ナフチルジアミン
19.73ｇ（0.115モル）を暗色油として得た。この
化合物及びトリエチルアミン16.1c.c.（0.115モル）
の塩化メチレン500c.c.中混合物を０〜５℃まで冷
却し、アルゴン雰囲気下に保ち、これに無水塩化
メチレン140c.c.中３−クロルプロパノイルクロラ
イド14.55ｇ（0.115モル）の溶液を滴々に添加し
た。添加が完了したとき、反応混合物を数時間室
温に放置し、次いで還流温度に1/2時間加熱した。
トリエチルアミン２c.c.を添加してPHを７にし、反
応混合物を２時間35℃に暖め、水洗し、乾燥し
た。次いで溶媒を蒸発させることによつて得た粗
生成物（25.5ｇ）を５％HCl160c.c.中に入れ、60
℃で３時間撹拌した。この温度で不溶の固体を
別し、捨てた。一方溶液を活性炭で脱色した。透
明な溶液を０℃まで冷却し、NH₄OHでアルカリ
性にした。沈殿した生成物を別し、95％エタノ
ールから再結晶させた。収率57.6％。融点251℃
（分解）。 実施例 37 ５−ブロム−１−ブチル−２−（２−クロルエ
チル）−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾー
ル ４−ブロム−１−メトキシ−２−ニトロナフタ
レン7.05ｇ（0.025モル）を、還流温度に加熱し
てメタノール300c.c.に溶解し、次いでブチルアミ
ン５c.c.（0.05モル）を得られた溶液中に徐々に滴
下し、添加が終つたとき反応混合物を撹拌しなが
ら30分間還流させた。０〜５℃まで冷却したと
き、沈殿が生成した。これを別し、乾燥し、４
−ブロム−Ｎ−ブチル−２−ニトロ−１−ナフチ
ルアミン5.4ｇを得た。母液から更に0.92ｇを回
収し、２つの画分を併せ、メタノールから再結晶
させた。融点65〜66.5℃。この化合物17.6ｇ
（0.0544ｇ）及び３−クロルプロピオニルクロラ
イド7.84c.c.（0.0816モル）の混合物を60℃で４時
間撹拌した。反応が完結したとき混合物を分液
斗中に入れ、塩化メチレン及び５％NaHCO₃水
溶液と共に激しく撹拌した。有機層を分離し、水
洗し、乾燥した。塩化メチレンを蒸発させて得た
残渣をEtOH180c.c.及び氷酢酸22c.c.に溶解した。
得られた溶液に粉末の鉄10.4ｇを添加し、得られ
た混合物を撹拌しながら20分間還流させた。次い
でこれを水720c.c.中へ注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。次いで塩化メチレンを蒸発させ、残渣を95
％EtOH125c.c.及び10％HCl50c.c.の混合物に溶解
し、還流温度に１1/2時間加熱した。溶媒を蒸発
させ、固体残渣をエーテルでそしやくし、過
し、乾燥した。融点172℃（分解）の５−ブロム
−１−ブチル−２−（２−クロルエチル）−1H−
ナフト−〔１，２−ｄ〕イミダゾールの収量は
19.4ｇ（90.8％）であつた。 実施例 38 ５−ブロム−１−（１−メチルエチル）−２−
（２−クロルエチル）−1H−ナフト〔１，２−
ｄ〕イミダゾール （１−メチルエチル）アミンをブチルアミンの
代りに用いる以外前記実施例に記述した方法に従
つて表題の化合物を製造した。対応する塩酸塩は
分解しながら137℃で溶融した（エタノールか
ら）。 実施例 39 ２−（２−クロルエチル）−ナフト〔１，２−
ｄ〕オキサゾール １−ヒドロキシ−２−ナフチルアミン塩酸塩
19.5ｇ（0.1モル）及びポリ燐酸250c.c.中３−クロ
ル−プロピオニルクロライド10c.c.（0.1モル）を
室温で３時間撹拌した。室温に２時間放置した
後、反応混合物を80℃に７時間及び100℃に１時
間加熱し、次いでこれを氷水２中へ注いだ。生
成物をエチルエーテルで抽出し、カラムクロマト
グラフイ（流出液、シクロヘキサン：酢酸エチル
８：２）によつて精製した。収量5.38ｇ。融点80
〜82℃。 実施例 40 ２−（３−クロルプロピル）−１−メチル−1H
−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール ′実施例36に従つて製造し、０〜５℃に冷却し及
びアルゴン雰囲気下に維持したN¹−メチル−１，
２−ナフチルアミン塩酸塩8.78ｇ（0.04モル）の
塩化メチレン溶液に、無水塩化メチレン100c.c.中
トリエチルアミン11.25c.c.（0.08モル）及び塩化
メチレン100c.c.中４−クロルブタノイルクロライ
ド4.48c.c.（0.04モル）を滴々に添加した。この添
加を約90分かけて終了したとき、反応混合物を室
温に１時間放置した。トリエチルアミン1.15c.c.
（0.008モル）及び４−クロルブタノイルクロライ
ド0.45c.c.（0.004モル）を更に添加し、混合物を
室温で１時間撹拌し、水洗し、乾燥した。溶媒を
蒸発させることによつて得た残渣を５％HCl500
c.c.中に入れ、60℃で３時間及び90℃で更に30分間
撹拌した。次いでNH₄OHを室温で添加すること
により沈殿を生成させた。これを別し、酢酸エ
チルから再結晶させた。収量６ｇ、融点246〜48
℃。 実施例 41 ５−ブロム−２−（２−クロルエチル）−１−メ
チル−1H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾー
ル 実施例36の最初の部分で製造した４−ブロム−
Ｎ−メチル−２−ニトロ−１−ナフチルアミン
80.3ｇ（0.286モル）及び３−クロルプロパノイ
ルクロライド41c.c.（0.426モル）の混合物を60℃
で２時間及び80℃で更に２時間蒸留した。アシル
クロライドの過剰量を真空下に40℃で留去し、残
渣を塩化メチレン中に入れ、最初に飽和
NaHCO₃溶液で及び次いで水で洗浄した。 溶媒を蒸発させることにより得た残渣をカラム
クロマトグラフイー（流出液、シクロヘキサン：
酢酸エチル８：２）で精製した。得られた中間体
生成物を無水アルコール750ml中に溶解し、氷酢
酸（98c.c.）中粉末鉄（47.8ｇ）で還元した。この
混合物をアルゴン雰囲気下に還流温度で1/2時間
撹拌し、次いでこれを氷酢酸1000c.c.含有の水2500
c.c.中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を
MgSO₄で乾燥し、溶媒を留去した。残渣を95％
エタノール50c.c.及び10％HCL200c.c.に溶解し、１
1/2時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却
したとき、沈殿（35ｇ）が生成した。これを別
した。水性液体を少容量まで濃縮し、アセトン
150c.c.を添加して５−ブロム−２−（２−クロルエ
チル）−１−メチル−1H−ナフト−〔１，２−ｄ〕
イミダゾール塩酸塩を更に38ｇ沈殿させた。２つ
の併せた画分をメタノールに溶解し、溶液を10％
NaOHの添加によつてアルカリ性にした。これ
を水中に注ぐことにより、遊離の塩基を結晶性固
体として分離した。融点146〜148℃（CH₃OH）。 実施例 42 ２−〔２−メチル−ナフト〔１，２−ｄ〕イミ
ダゾール−１−イル〕エチルメタンスルホネー
ト ジメチルホルムアミド20c.c.中４−ブロム−２−
ニトロ−１−メトキシナフタレン2.82ｇ（0.01モ
ル）の溶液に、２−アミノエタノール0.67ｇ
（0.011モル）を添加し、得られた混合物を撹拌し
ながら60℃まで加熱した。１時間後、反応混合物
を氷水中に注いだ。生成した沈殿を別し、乾燥
して中間体化合物2.5ｇ（0.008モル）を得た。こ
の中間体をアセチルクロライド1.71c.c.（0.024モ
ル）と混合し、混合物を30分間還流させ、次いで
エチルエーテル中に導入した。有機溶液を炭酸水
素ナトリウムで及び次いで水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、過し、乾固するまで濃縮し、3.18ｇ
を得た。得られた化合物2.5ｇをメタノール100c.c.
及びトリエチルアミン0.9c.c.に溶解し、次いで20
％パラジウム担持活性炭0.5ｇの存在下に室温且
つ水素圧約5.4atmで接触水素化した。１時間後
触媒を別し、溶媒を蒸発させた。 得られた残渣を塩化メチレン中に入れ、水洗し
た。有機層をMgSO₄で乾燥し、過し、乾固す
るまで濃縮し、中間体生成物1.9ｇを得た。この
中間体化合物10.02ｇ（0.035モル）及びトルエン
スルホン酸ハイドレート6.65ｇ（0.035モル）を
トルエン600c.c.に溶解し、得られた溶液を還流温
度で30分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣
をメタノール300c.c.中５％HCl185c.c.の溶液中に入
れ、１時間還流させた。次いで溶媒を容量250c.c.
まで蒸発させ、溶液を氷水1000c.c.で稀釈し、10％
NaOHでアルカリ性にした。沈殿した固体を
別し、トリエチルアミン6.48c.c.を含有する塩化メ
チレン830c.c.に溶解した。 この10℃まで冷却した塩化メチレン溶液に、塩
化メチレン30c.c.中メタンスルホニルクロライド
2.78c.c.の溶液を20分間に亘つて添加した。10℃で
１時間撹拌した後、反応混合物を水300c.c.で２回
洗浄し、乾燥し、乾固するまで濃縮し、表題の化
合物8.9ｇを得た。融点169〜171℃（95％EtOH）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒ及びR₁は、それぞれ独立に水素及
   びハロゲンからなる群から選択され；R₂は水素
   又はハロゲンを表わし、及びＡは次の残基 【式】 【式】 又は【式】 の一つを表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆であり、ここでｎは１、２又は３であり、 R₅は（C₁〜C₆）アルキルを示し、及びR₆は
   （C₁〜C₆）アルキルであるか或いはR₅及びR₆は隣
   接する窒素原子と一緒になつてモルフオリン、ピ
   ペリジン及びピペラジンから選ばれた飽和複素環
   を表わすことができ、この飽和複素環は（C₁〜
   C₆）アルキル、脂肪族（C₂〜C₆）アシル、フエ
   ニル、置換フエニル、ベンジル及びピリジルから
   なる群から選択される置換基を有していてもよ
   い、 R₄は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）
   ｎ−NR₅R₆を表わし、ここでｎ、R₅及びR₆は上
   述と同義であり、及びR₇は基−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆を表わし、ここでｎ、R₅及びR₆は上述と
   同義である、 但しＡが基ａ）又はｂ）を表わすときR₃及び
   R₄の一つは−（CH₂）ｎ−NR₅R₆基であり、更に
   R₃がｎが１の基−（CH₂）ｎ−NR₅R₆を表わすと
   きR₅とR₆は隣接する窒素原子と一緒になつてモ
   ルフオリノ又はピペリジノ基を表わすことがな
   い］ の化合物或いはその無毒性の製薬学的に許容しう
   る酸付加塩。 ２ Ｒ及びR₁がそれぞれ独立に水素及びハロゲ
   ンからなる群から選択され；R₂が水素又はハロ
   ゲンを表わし、及びＡが次の残基 【式】 又は【式】 を表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆であり、ここでｎは１、２又は３であり、 R₅は（C₁〜C₆）アルキルを示し及び R₆は（C₁〜C₆）アルキルであるか或いは R₅及びR₆は隣接する窒素原子と一緒になつて
   モルフオリン、ピペリジン及びピペラジンから選
   ばれた飽和複素環を表わすことができ、この飽和
   複素環は（C₁〜C₆）アルキル、脂肪族（C₂〜C₆）
   アシル、フエニル、置換フエニル、ベンジル及び
   ピリジルからなる群から選択される置換基を有し
   ていてもよい、 R₄は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）
   ｎ−NR₅R₆を表わし、ここでｎ、R₅及びR₆は上
   述と同義である、 但しR₃及びR₄の一つは−（CH₂）ｎ−NR₅R₆基
   であり；更にR₃がｎが１の基−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆を表わすときR₅とR₆は隣接する窒素原子
   と一緒になつてモルフオリノ又はピペリジノ基を
   表わすことがない、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物或いはその無毒性の製薬学的に許容しうる
   酸付加塩。 ３ Ｒ及びR₁がそれぞれ独立に水素及びハロゲ
   ンからなる群から選択され；R₂が水素であり及
   びＡが次の残基 【式】 又は【式】 の一つを表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル又は−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆基であり、なおR₅及びR₆は隣接する窒素
   原子と一緒になつてフエニル、置換フエニル及び
   ピリジルからなる群から選択される置換基を有し
   ていてもよいピペラジン環を表わし、及び R₄が（C₁〜C₆）アルキル又は−（CH₂）₂−
   NR₅R₆を表わし、ここでR₅及びR₆は上述と同義
   であり；但しR₃及びR₄の一つは−（CH₂）₂−
   NR₅R₆基である、 特許請求の範囲第１項記載の化合物或いはその
   無毒性の製薬学的に許容しうる塩。 ４ 式 ［式中、Ｒ及びR₁は、それぞれ独立に水素及
   びハロゲンからなる群から選択され；R₂は水素
   又はハロゲンを表わし、及びＡは次の残基 【式】 【式】 又は【式】 の一つを表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆であり、ここでｎは１、２又は３であり、 R₅は（C₁〜C₆）アルキルを示し 及び R₆は（C₁〜C₆）アルキルであるか或いはR₅及
   びR₆は隣接する窒素原子と一緒になつてモルフ
   オリン、ピペリジン及びピペラジンから選ばれた
   飽和複素環を表わすことができ、この飽和複素環
   は（C₁〜C₆）アルキル、脂肪族（C₂〜C₆）アシ
   ル、フエニル、置換フエニル、ベンジル及びピリ
   ジルからなる群から選択される置換基を有してい
   てもよい、 R₄は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）
   ｎ−NR₅R₆を表わし、ここでｎ、R₅及びR₆は上
   述と同義であり、及び R₇は基−（CH₂）ｎ−NR₅R₆を表わし、ここで
   ｎ、R₅及びR₆は上述と同義である、但しＡが基
   ａ）又はｂ）を表わすときR₃及びR₄の一つは−
   （CH₂）ｎ−NR₅R₆基であり、更にR₃がｎが１の
   基−（CH₂）ｎ−NR₅R₆を表わすときR₅とR₆は隣
   接する窒素原子と一緒になつてモルフオリノ又は
   ピペリジノ基を表わすことがない］ の化合物或いはその無毒性の製薬学的に許容しう
   る酸付加塩の製造法であつて、式′ ［式中、Ｒ、R₁及びR₂は上述と同義であり、
   及びA′は次の残基 【式】 【式】 及び【式】 の一つを表わし、但し R₃′は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）₂−Ｘ
   であり、ここでｎは上述と同義でありそしてＸは
   反応性エステルの残基を表わし、 R₄′は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）
   ｎ−Ｘであり、及び R₇′は−（CH₂）ｎ−Ｘ基を表わす、 但し、A′が基a′）又はb′）を表わすときR₃′及
   びR₄′の一つは−（CH₂）ｎ−Ｘ基である］ の化合物を、少くとも等モル量の酸受容体の存在
   下に式 HNR₅R₆ ［式中、R₅及びR₆は上述と同義である］ のアミンと反応させることから成り、そして更に
   R₂がハロゲン原子を示す式の化合物を得ると
   き、それを水素化分解によつてR₂が水素である
   対応する化合物に転換してもよいことを特徴とす
   る上記式の化合物の製造法。 ５ 式 ［式中、Ｒ及びR₁は、それぞれ独立に水素及
   びハロゲンからなる群から選択され；R₂が水素
   又はハロゲンを表わし、及びＡが次の残基 【式】 又は【式】 を表わし、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆であり、ここでｎは１、２又は３であり、 R₅は（C₁〜C₆）アルキルを示し 及び R₆は（C₁〜C₆）アルキルであるか或いはR₅及
   びR₆は隣接する窒素原子と一緒になつてモルフ
   オリン、ピペリジン及びピペラジンから選ばれた
   飽和複素環を表わすことができ、この飽和複素環
   は（C₁〜C₆）アルキル、脂肪族（C₂〜C₆）アシ
   ル、フエニル、置換フエニル、ベンジル及びピリ
   ジルからなる群から選択される置換基を有してい
   てもよい、及び R₄は水素、（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）
   ｎ−NR₅R₆を表わし、ここでｎ、R₅及びR₆は上
   述と同義である、 但しR₃及びR₄の一つは−（CH₂）ｎ−NR₅R₆基
   であり；及び更にR₃がｎが１の基−（CH₂）ｎ−
   NR₅R₆を表わすときR₅及びR₆は隣接する窒素原
   子と一緒になつてモルフオリノ又はピペリジノ基
   を表わすことがない］ の化合物又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩
   を製造する特許請求の範囲第４項の記載による方
   法。 ６ 式 ［式中、Ｒ及びR₁は、それぞれ独立に水素及
   びハロゲンからなる群から選択され；R₂は水素
   であり及びＡは次の残基 【式】 又は【式】 の一つを表わす、但し R₃は（C₁〜C₆）アルキル又は−（CH₂）₂−
   NR₅R₆基であり、ここでR₅及びR₆は隣接する窒
   素原子と一緒になつてフエニル、置換フエニル及
   びピリジルからなる群から選択される置換基を有
   していてもよいピペラジン環を表わし、及び R₄は（C₁〜C₆）アルキル、又は−（CH₂）₂−
   NR₅R₆を表わし、ここでR₅及びR₆は上述と同義
   である；但しR₃及びR₄の一つは−（CH₂）₂−
   NR₅R₆である、］ の化合物又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩
   を製造する特許請求の範囲第４項の記載による方
   法。 ７ 反応性エステルの残基がハロゲン原子例えば
   塩素又は臭素、或いは硫酸エステル又はスルホン
   酸エステル例えばメタンスルホネート、ベンゼン
   スルホネート又はｐ−トルエンスルホネートの残
   基である特許請求の範囲第４項の記載による方
   法。