FI95796B - Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-oksijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-oksijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95796B FI95796B FI915875A FI915875A FI95796B FI 95796 B FI95796 B FI 95796B FI 915875 A FI915875 A FI 915875A FI 915875 A FI915875 A FI 915875A FI 95796 B FI95796 B FI 95796B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- formula
- benzoxazin
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
- 95796
Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H-l ,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-oksijohdannaisten valmistamiseksi 5 10
Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H- 1,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-oksijohdannaisten valmistamiseksi 15 *2 \ 5 J?4 |(\ ij-y-ono2 7 y y __r * 20
Rl : jossa R on vety, (Cj_6)-alkyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka 25 riippumattomasti toisistaan on valittu ryhmistä hydroksi, halogeeni, nitro, (Cj_4)-alkyyli ja (C^j-alkoksi, metyleenidioksifenyyli; Rj ja R2 ovat riippumattomasti toisistaan vety, halogeeni, (C1_4)-alkyyli, (Cj^)-alkoksi tai trifluorimetyyli; X on * : happi- tai rikkiatomi, Y on (C2-C6)-alkyleeniketju tai syklopentyleeni-, sykloheksy- leeni- tai sykloheptyleeniryhmä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happosuolat 30
Kuten seuraavassa tarkoitetaan, alkyyliryhmät ovat olennaisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, i-propyyli, butyyli-, 2-metyylipropyyli-, n-pentyyli-, 3-metyylibutyy-li-, i-pentyyli-, n-heksiili-, 2-metyyliheksyyli-, 3-metyyliheksyyliryhmiä ja 2 - 95796 vastaavia, kun taas alkoksiryhmät edullisesti valitaan ryhmistä metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, butoksi, 2-metyylibutoksi jatert.-butoksi. (C2_6)-alkyyleniket-ju voi olla lineaarinen tai haarautunut ja on etyleeni, 2-metyylietyleeni, 1,3-propyleeni, 1,4-butyleeni, 2-etyylietyleeni, 2-metyylipropyleeni, 1,5-pentyleeni, 5 2-etyylipropyleeni, 2-metyylibutyleeni, 1,6-heksyleeni, 1-etyyli-1-metyylipropylee-ni, 3-metyylipentyleeni ja vastaava.
Edullinen yhdisteiden ryhmä käsittää ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, (Cj_4)-alkyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli, R} ja R2 10 riippumatta toisistaan ovat vety, halogeeni, (C 1_4)-alkyyli tai (C14)-alkoksi, X on happi- tai rikkiatomi ja Y on (C2_6)-alkyleeniketju tai syklopentyleeni-, syklohek-syleeni- tai sykloheptyleeniosuus; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edullisin kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmä on sellainen, joissa R on vety, Rj 15 ja R2 ovat riippumattomasti toisistaan vety, halogeeni, (C^j-alkyyli tai (Cj_4)-alkoksi, X on happi- tai rikkiatomi ja Y on (C2.6)-alkyleeniketju ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. N-substituoimattomat2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oneja on kuvannut B.W. Horrom et ai., Org. Chem., 72, 721 (1950). Tässä artikkelissa kerrotaan, että 2,3-dihydro-2-fenyyli-4H-l,3-bentsoksatsin-4-onilla on 20 analgeettinen vaikutus. Muita 2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oneja on kuvannut R.B. Gammil, J. Org. Chem., 46, 3340 (1981).
Saman heterosyklin johdannaisia, mutta jossa on substituentteja myös typpiatomissa, on kuvannut J. Finkelstein et ai., J. Med. Chem., U, 1038, (1968); niillä vaikuttaa 25 olevan tulehduksen vastainen vaikutus. Lopuksi analogisia johdannaisia, joissa on aminoryhmä 6-asemassa, joilla myös on tulehduksen vastainen vaikutus, on kuvannut / F. Fontanini et ai., Riv. Farmacol. Ter., 4(1). 119 (1973) (Chem. Abs. 73745η Voi.
79, sivu 40, 1973).
30 Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmän mukaisesti, joka ensimmäisenä vaiheena käsittää sen, että seuraavan kaavan 3 - 95796 kaavan II mukaisen amidin molaarinen määrä 5 \ 0
A Λ NH-Y-OH
10 Rl kondensoidaan kaavan III mukaisella aldehydillä R-CHO ΙΠ 15 tai sen johdannaisella tai edeltäjällä, joita ovat paraformaldehydi, paraldehydi, ketaalit, asetaali ja ^niiden polymeeriyhdisteet happamassa väliaineessa, orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka vaihtelee alueella noin -10 °C - reak-tioseoksen palautuslämpötila, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste 20 1 i 30 jossa R3 on vety tai asetyyliryhmä, joka kun R3 on asetyyli, muunnetaan vastaavaksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi 4 - 95796 " \ 0
^ N-Y-OH V
Λ 1 10 hydrolyysillä; ja kaavan V mukaisen yhdisteen vapaa OH-ryhmä korvataan sitten halogeeniatomilla tavanomaisten halogenisointiaineiden avulla kaavan VI mukaisen 15 valmisteen saamiseksi, jolloin mainittu menetelmä lisäksi on tunnettu siitä, että kaavan VI mukainen yhdiste , \ 20 Λ \ N-Y-halo 25 jossa halo on halogeeniatomi, muunnetaan lopulliseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä hopeanitraatin molaarisella ylimäärällä orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä reaktioseoksen palautuslämpötila ja huoneen 30 lämpötila.
5 - 95796
Kondensointi tapahtuu tavallisimmin happamassa väliaineessa, esim. järjestelmässä, jonka muodostaa vahva mineraalihappo ja etikkahappo, jolloin saadaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on asetyyli tai molekyyliseulojen avulla sulfonihappo-jen läsnäollessa, jotka ovat esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, 5 a- ka B-naftaleenisulfonihappo, fosforihapot, esterit ja niiden analogiset yhdisteet.
Molekyyliseulojen käyttö on edullista, kun Rj ja/tai R2 on (Ci^)-alkoksiiyhmä reaktion sivutuotteiden muodostumisen välttämiseksi, joita on vaikea eliminoida.
10 Kondensointi suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa, edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka esimerkiksi on bentseeni, tolueeni, nitrobent-seeni tai klooribentseeni, halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani tai 1,1,2-trikloorietyleeni, sykloheksaani, tetrahydrofu-raani, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja vastaavat.
15
Reaktion lämpötila voi vaihdella suhteellisen laajalla alueella ilman, että se vaikuttaa • reaktion suuntaan. Edullinen lämpötila-alue on noin -10 °C ja reaktioseoksen refluksointilämpötila; reaktio on täydellinen ajassa, joka vaihtelee noin 2:sta noin 30 tuntiin.
20
Kaavojen II ja III mukaisten reagenssien molaariset määrät eivät ole kriittisiä syklisoinnin hyvälle tulokselle, koska tällaisia reagenssejä voidaan käyttää laajimmissa edestakaisissa stökiometrisissä määrissä. Kun halutaan 2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsinoneja tai -bentsotiatsinoneja, joissa R on vety tai metyyli, käytetään 25 edullisesti kaavan III mukaisen yhdisteen edeltäjiä, kuten paraformaldehydiä ja paraldehydiä.
• · • ·
Kaavan IV mukaisia 2,3-dihydro-l,3-bentsoksatsiini- tai -bentsotiatsiinijohdannaisia, joissa R3 on (C2_4)-asyyli, muunnetaan sitten halutuiksi kaavan I mukaisiksi yhdis-30 teiksi, kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa 6 95796 R, R2 \ 0 ‘0
i) f M T N-Y-OR (OrS[ N-Y-OH
5 R * ©JLx>-R
R1 IV RI V
iu ^Cj^—* ^ό^““
R1 V Rl VI
15 R2 0 R2 s 04 iii) |^"^Y^^V-Y-halo ^N-Y-ONOj
yYkx>—R
R' »1Ύ 1 20 VI 1 joissa R, Rj, R2, X ja Y on määritelty, kuten edellä ja halo on halogeeniatomi.
25
Alan ammattilaiselle on selvää, että kun kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R3 on > · .. vety, saadaan kondensoimalla kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä, se suoritetaan suoraan vaiheella ii) edellä olevassa kaavassa 1. Siten kaavion 1 vaiheen i) mukaisesti kaavan IV mukaiset yhdisteet muunnetaan kaavaan V mukaisiksi yhdisteiksi 30 hydrolyysillä alkaalisessa vesi-, alkoholi- tai vesi/alkoholiympäristössä, esimerkiksi käsittelemällä alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatilla tai vetykarbonaatilla metanolissa tai etanolissa huoneen lämmössä noin 10-15 tuntia. Kaavan V mukaisten 7 - 95796 yhdisteiden vapaa OH-ryhmä korvataan sitten halogeeniatomilla tavallisten halo-genisointiaineiden avulla, joita ovat esimerkiksi tionyylikloridi, sulfuryylikloridi, fosforitrikloridi, fosforipentakloridi, fosforioksitrikloridi, fosforitribromidi, sulfuryylibromidi ja vastaavat. Reaktio etenee orgaanisessa liuottimessa, edullisesti 5 inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka taas valitaan niistä edellä olevista, joita käytetään kaavan IV mukaisen heterosyklin muodostamisessa, lämpötilassa, joka vaihtelee välillä noin huoneen lämpötila ja reaktioseoksen refluksointilämpötila. Siten saadaan kaavan VI mukaisia yhdisteitä, jotka sen jälkeen muutetaan halutuiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi menetelmillä, jotka ovat sopivia -0N02-ryhmän tuomiseksi, 10 esimerkiksi käsittelemällä hopeanitraatilla inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, kuten asetnitriilin. Edullisesti käytetään hopeanitraatin molaarista ylimäärää, joka lasketaan kaavan VI mukaisesta yhdisteestä ja reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä reaktioseoksen kiehumapiste ja huoneen lämpötila. Reaktio viedään loppuun ajassa, joka on välillä noin 2 - noin 6 tuntia. Kaavan I mukaiset halutut 15 lopputuotteet otetaan sitten talteen tavallisilla tekniikoilla.
• Kuten edellä on todettu, keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat verisuoniin.
Varsinkin niilä on merkittäviä verisuonia rentoututtavia ominaisuuksia in vitro ja merkittävä verisuonia laajentava ja kurkkutautia vastustava vaikutus, kun laboratorio-20 eläimiä testattiin. Nämä edulliset biologiset ominaisuudet saavutetaan samalla kun verenpainetta alentava vaikutus voidaan jättää huomioimatta, kun tiedetään, että tämä : on tunnettujen terapiassa käytettyjen nitrojohdannaisten ei-toivottu sivuvaikutus.
Lisäksi havaittiin yllättäen, että esillä olevien yhdisteiden verisuonia laajentava 25 vaikutus on spesifinen sydänverisuonille. Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan pitää lääkeaineina, joilla on mahdollinen sydänverisuonia laajentava ja erityinen kurkkutulehduksen vastainen vaikutus. Niillä osoittautui myös olevan rytmihäiriötä vastustava vaikutus ja tämä on edullinen lisäominaisuus, koska kurkkutulehduskoh-tauksiin liittyy usein enemmän tai vähemmän rytmihäiriöitä.
Tämä verisuonia rentouttava vaikutus in vitro määriteltiin testaamalla kaniinin aorttaliuska, joka supistettiin noradrenaliinilla. Testi suoritettiin menetelmällä, jonka 30 8 - 95796 on kuvannut K. Murakami et ai., Eur. J. Pharmacol., 141» 195 (1987).
Määriteltiin IC5o-arvot, s.o. aktiivisten aineiden konsentraatiot, jotka aiheuttavat kaniinin liuskaleen supistuksen 50 % :n inhiboinnin. Tulokset, jotka saatiin muutamil-5 la keksinnön mukaisilla yhdisteillä, on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
TAULUKKO 1
Esimerkkiyhdiste Verisuonia laajentava vaikutus in vitro IC50 moolia/1 10 _ 1 9,4 x 10'8 2 5,4 x 109 3 6,3 x 10’9 4 7,5 x 108 15 7 8,8 x 10'9 8 1,9 x 10'8 . 9 1,4 x 10'8 10 1,7 x 10'8 20 Kurkkutulehdusta vastustava vaikutus in vivo määriteltiin nukutetuilla Sprague Dawley -rotilla, jotka painoivat 350-400 g käyttämällä menetelmää, jonka on • esittänyt M. Leitold et ai., Arzzeim. Forsch., 36, 1454. (1986). Testi suoritettiin annostelemalla suonensiäisesti eläimille yksi I.U/kg, joka vastaa 3 mg/kg Arg-vasopressiiniä, siten saaden aikaan sydänvaltimosupistuksen, joka on toisinnettavissa 25 ja voidaan rekisteröidä sydänkäyrällä T-aaltojen lisäyksenä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annosteltiin letkuruokinnalla annoksella 3 mg/kg joka 10. tunti ennen Arg-,, vasopressiinin annostelemista. Kurkkutulehdusta vastustava vaikutus ilmaistiin T- aallon lisäyksen prosentuaalisena inhibointina vertausnäytteisiin verrattuna. Toiselle eläinryhmälle annosteltiin suonensisäisesti 4 suurenevaa annosta keksinnön mukaista 30 yhdistettä niiden ED50-arvon mittaamiseksi, s.o. annos, joka saa aikaan T-aallon lisäyksen 50 %:sen inhiboinnin.
95796 9
Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden tulokset on esitetty taulukossa 2 ja taulukossa 3.
TAULUKKO 2 5 Esimerkki T-aallon lisäyksen prosentuaalinen inhibointi verrattuna vertailu-kontrolleihin (3 mg/kg per os) 1 55 10 3 31 4 31 TAULUKKO 3 15 Esimerkki ED50 (mg/kg) (i.v.) 1 0,0013 2 0,0063 3 0,011 20 4 0,012 7 >0,1 8 0,058 25 Edellä mainittuihin edullisiin ominaisuuksiin liittyy myös alhainen myrkyllisyys. Tosiasiassa LD50-arvot, jotka määriteltiin menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Lichtfield and Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther., 96, 99 (1949) ovat korkeammat kuin 500 mg/kg i.p. hiirellä ja 800 mg/kg per os rotalla.
30 Esillä olevan keksinnön kohteena on myös uusien yhdisteiden käyttö kurkkutu-lehdusta vastustavina aineina yhdessä teollisesti sovellettavien toimenpiteiden kanssa ja näiden käytön suoritusmuodot, jotka liittyvät niiden sisällyttämiseen farmaseuttisiin 10 - 95796 koostumuksiin. Esimerkkejä sellaisista farmaseuttisista koostumuksista ovat tabletit, sokeri-ja kalvolla päällystetyt tabletit, siirapit ja puikot, viimeisten ollessa käyttökelpoisia sekä suun kautta annettavaan että lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti tapahtuvaan annosteluun. Ne sisältävät aktiivisen aineen yksinomaan tai yhdessä 5 tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden ja apuaineiden kanssa.
Käytetyn aktiivisen aineen annokset kurkkutulehdustartuntoja torjuttaessa voivat vaihdella laajoissa rajoissa käytetyn yhdisteen laadun mukaan ja ne valitaan tehokkaimman terapeuttisen 24 tunnin kattamisen varmistamiseksi.
10
Kaavan II mukaiset lähtöamidit ovat tunnettuja aineita tai voidaan valmistaa, kuten on esitetty seuraavissa esimerkeissä vastaavista seuraavan kaavan mukaisista sa-lisylaateista tai tiosalisylaateista 15 «2
( ) VII
20 R1 jossa Rj, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on Cj-C4-alkyyli, edullisesti metyyli. Vuorostaan kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai 25 syntetisoidaan alalla hyvin tunnetuilla ementelmillä, lähtien vastaavista salisyyli- tai tiosalisyylihapoista.
Kaavan III mukaiset aldehydit, johdannaiset ja niiden edeltäjät ovat kaupallisia tuotteita tai ne valmistetaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
^-NMR-spektrit ajettiin dimetyylisulfoksidissa (DMSO) VARIAN GEMINI 200 -spektrometrillä. 13C-NMR -spektrit ajettiin käyttämällä VARIAN GEMINI 200 30 95796 11 -spektrometriä pitämällä dimetyylisulfoksidin (DMSO) 39,5 ppm piikkiä vertailu-piikkinä.
Keksintöä voidaan paremmin kuvata seuraavien esimerkkien avulla, joita ei missään 5 tapauksessa ole tehty rajoittamaan keksinnön aluetta.
OSA A
Kaavan II mukaisten amidien valmistus 10
Yhdiste 1 - N-(2’-Hydroksietyyli-salysyyliamidi Tämä yhdiste valmistettiin, kuten on kuvannut Aust. J. Chem., 25, 1797 (1972).
15 Yhdiste 2 - N-(2’-Hydroksietyyli)-5-metyyli-salisyyliamidi 8,5 g metyyli-5-metyyli-salisylaattia (J. Chem. Soc., 661, 1961) 3,7 ml:ssa 2-aminoetanolia kuumennettiin ämpötilassa 170 °C 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpöön reaktioseos työstettiin etyyliasetaatilla, pestiin 5 % :sella kloorivety-20 hapolla ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saanti: 9 g s.p. 73-75 °C (n-heksaani).
* Yhdiste 3 - 4-Kloori-N-(2’-hydroksietyyli)-salisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin käyttämällä edellisen esimerkin mukaista menetelmää lähtemällä 25 20 g:sta metyyli-4-klooridalisylaattia (Chem. Abs. 81, 3624q) ja 8 ml 2-aminoetano- lia. Saanti: 11 g s.p. 95-97 °C (kloroformi).
Yhdiste 4 - N-(2’-Hydroksietyyli)-4-metyylisalisyyliamidi 30 Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 20 g:sta metyyli-4-metyylisalisylaattia (Chem. Abs. 64, 6568d) ja 9 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 16,7 g s.p. 78-80 °C (n-heksaani).
12 95796
Yhdiste 5 - 5-Kloori-N-(2’-hydroksietyyli)-salisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla menetelmää, jota käytettiin yhdisteen 2 valmistukseen lähtemällä 19 g:sta metyyli-5-kloorisalisylaattia (Arch. Pharm. 296(10), 714, 5 1963) ja 7,5 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 13,8 g s.p. 100-102 °C (n-heksaani).
Yhdiste 6 - N-(5’-Hydroksipentyyli)salisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla menetelmää, jota käytettiin yhdisteen 2 valmistuk-10 seen lähtemällä 17,6 g:sta salisyylihappometyyliesteriä ja 8,5 ml:sta 5-aminopen-tanolia. Saanti: 11 g.
Yhdiste on öljy ja sitä käytetään sellaisenaan esimerkin 8 mukaisen yhdisteen valmistuksessa, OSA B.
15
Yhdiste 7 - N-(2’-Hydroksietyyli-4-metoksisalisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla menetelmää, jota käytettiin yhdisteen 2 valmistukseen lähtemällä 16,9 g:sta metyyli-4-metoksisalisylaattia (J. Org. Chem., 23, 756, 20 1958) ja 7 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 9,5 g s.p. 92-94 °C (n-heksaani).
- Yhdiste 8 - N-(2-Hydroksietyyli)-2-merkaptobentsamidi
Liuos, joka sisälsi 5 g (0,03 moolia) metyylitiosalisylaattia (Synthesis, 59, 1974) 25 4 ml:ssa (0,06 moolia) etanoliaminia kuumennettiin lämpötilaan 140 °C samalla kun muodostunut metanoli tislattiin pois. 2 tunnin jälkeen liuotin kaadettiin veteen ja .* uutettiin etyyliasetaatilla. Veden poistamisen ja orgaanisen kerroksen haihduttamisen jälkeen vakuumissa 4,2 g (0,01 moolia) bis-[2-(2-hydroksietyyli)karboksiamidofenyy-lijdisulfidia saatiin ja liuotettiin sellaisenaan 32 ml:aan etanolia. Liuotin kuumennet-30 tiin lämpötilaan 65 °C ja pisara kerrallaan lisättiin 0,4 (0,01 moolia) natriumboori-hydridiä 21 ml:ssa etanolia. Liuoksen lämpötila pidettiin arvossa 65 °C 1 tunnin ajan ja saatettiin sitten huoneen lämpöön. Jäännökselle, joka saatiin haihduttamalla liuotin, 13 - 95796 tehtiin kromatografia silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatilla. 1,4 g otsikkoyhdis-teestä saatiin öljyn muodossa seuraavilla ominaisuuksilla:
Alkuaineanalyysi C % H % N % S % 5 Laskettu 54,80 5,62 7,10 16,25 Löydetty 54,78 5,60 6,91 16,19
Yhdiste 9 - Trans-N-(2’-hydroksisykloheksyyli)salisyyliamidi 10
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 16 g:sta metyylisalisylaattia ja 12 g:sta trans-2-amino-sykloheksanolia.
Saanti: 9,1 g S.p.: 91-96 °C (n-heksaani).
15
Yhdiste 10 - N-(l’-metyyli-2’-hydroksietyyli)salisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 18 g:sta (0,118 moolia) salisyylihapon metyyliesteriä ja 18,8 ml:sta 2-20 amino-1-propanolia. Saanti: 19 g.
-- Yhdiste on öljy ja sitä käytettiin sellaisenaan esimerkin 12, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
25 Yhdiste 11 - N-(2’-hydroksietyyIi)-5-metoksisalisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 25 g:sta (0,137 moolia) 5-metoksisalisyylihapon metyyliesteriä ja 9,94 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 25 g.
Yhdistettä käytettiin sellaisenaan esimerkin 13, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
30 14 95796
Yhdiste 12 - N-(2’-hydroksietyyli)-4-trifluorimetyylisalisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 26 g:sta (0,118 moolia) 4-trifluorimetyylisalisyylihapon metyyliesteriä [J.
5 Am. Chem. Soc., 76, 1051-4 (1954)] ja 100 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 24 g.
Yhdistettä käytettiin sellaisenaan esimerkin 14, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
Yhdiste 13 - N-(2’-hydroksietyyli)-3-metyylisalisyyliamidi 10
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 24,2 g:sta (0,145 moolia) 3-metyylisalisyylihapon metyyliesteriä ja 100 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 28,9 g.
15 Yhdistettä käytettiin sellaisenaan esimerkin 15, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
Yhdiste 14 - N-(2’-hydroksietyyli)-6-metyylisalisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa 20 lähtemällä 18,8 g:sta (0,113 moolia) 6-metyylisalisyylihapon metyyliesteriä ja 78 ml:sta 2-aminoetanolia. Saanti: 19,3 g. S.p.: 134-135 °C (n-heksaani).
«
Yhdiste 15 - N-(3’-hydroksipropyyli)salisyyliamidi 25 Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 20 g:sta (0,131 moolia) salisyylihapon metyyliesteriä ja \ 13,2 ml:sta 3-aminopropanolia. Saanti: 24 g öljynä, joka käytettiin sellaisenaan esimerkin 17, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
30 Yhdiste 16 - N-(l’-metyyli-2’-hydroksi-l’-propyyli)salisyyliamidi 31,24 g (0,146 moolia) salisyylihapon metyyliesteriä ja 13 g (0,146 moolia) 3- 15 - 95796 amino-2-butanolia kuumennettiin lämpötilassa 80 °C 4 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Saatu raakatuote pestiin n-heksaanilla ja puhdistettiin silikagee-likolonnikromatografialla eluoimalla kloroformi/asetonilla 10/1 (v/v). Saatiin 12 g otsikkoyhdistettä öljynä, joka käytettiin sellaisenaan esimerkin 18, OSA B, yhdisteen 5 valmistuksessa.
Yhdiste 17 - N-(2’-hydroksi-r-propyyli)salisyyliamidi
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa 10 lähtemällä 18 g:sta (0,118 moolia) salisyylihapon metyyliesteriä ja 18,3 ml:sta l-amino-2-propanolia. Saanti: 24 g öljynä, käytettiin sellaisenaan esimerkin 19, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
Yhdiste 18 - N-(2’-hydroksietyyli)-4-(l"-metyylietoksi)saIisyyliamidi 15
Yhdiste valmistettiin seuraamalla samaa menetelmää kuin yhdisteen 2 valmistuksessa lähtemällä 25,3 g:sta (0,166 moolia) 4-(r-metyylietoksi)salisyylihapon metyyliesteriä (saatu esteröimällä 4-(l ’-metyylietoksi)salisyylihapon metanolin ja rikkihapon kanssa, joka valmistettiin käyttämällä menetelmää, joka on kuvattu teoksessa Synthesis 758-20 760 (1984) ja 100 ml:ssa 2-aminoetanolia. Saanti 22 g.
• Yhdistettä käytettiin sellaisenaan esimerkin 15, OSA B, yhdisteen valmistuksessa.
OSA B
25
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus •
Esimerkki 1 30 2,3-Dihydro-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni A) Liuokseen, joka sisälsi 18,5 g (0,102 moolia) yhdistettä 1 500 ml:ssa kloroformia 16 95796 ja 11 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 5,5 g paraformaldehydiä. Seos jäähdytettiin lämpötilaan O °C ja siihen lisättiin 10 g kaasumaista kloorivetyhappoa 30 minuutissa ja tuloksena saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämmössä 24 tuntia. Muodostunut öljymäinen kerros erotettiin ja kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin natrium-5 sulfaatilla. Raakajäännös, joka saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen, puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla eluoimalla metyleenikloridilla/asetonilla = 85/15 (t/t). 13 g 3-(2’-asetoksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-onia otettiin talteen. S.p. 49-51 °C (asetoni).
10 B) Liuokseen, joka sisälsi 13 g (0,055 moolia) kohdassa A) valmistettua yhdistettä 230 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,75 g:aan (0,026 moolia) natriumkarbonaattia ja tuloksena saatu seos jätettiin huoneen lämpöön 12 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu raakajäännös otettiin yhdessä metyleenikloridin kanssa ja tuloksena saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Metyleeniklo-15 ridin haihduttamisen jälkeen saatiin 9,5 g 2,3-dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-4H-l ,3- bentoksatsin-4onia. S.p. 59-61 °C (metyleenikloridi/asetoni = 1/9 (t/t).
C) Tuote, joka saatiin kohdassa B) (9 g, 0,046 moolia) liuotettiin 70 ml:aan kloroformia ja tuloksena saatu liuos lisättiin pisara kerrallaan 3,54 ml:aan (0,048 moolia) 20 tionyylikloridia. Koko tämä kuumennettiin lämpötilassa 70 °C 3 tuntia. Sen jälkeen kun oli pesty 5 % natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivattu natriumsulfaatilla ja sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu pois, saatiin 9,3 g 3-(2’-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-onia. S.p. 45-47 °C (n-heksaani).
25 Tuote, joka saatiin kohdassa C) (5,0 g, 0,023 moolia) liuotettiin 50 ml:aan asetnitrii-liä ja tuloksena saatuun liuokseen lisättiin 6 g (0,035 moolia) hopeanitraattia .· 35 ml:ssa asetnitriiliä. Reaktioseos kuumennettiin lämpötilassa 85 °C 2 tuntia ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpöön. Muodostuneet suolat poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin pois. Saatu raakatuote otettiin ylös metyleenikloridilla, 30 orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Metyleenikloridin haihduttamisen jälkeen saatiin 4,8 g otsikkoyhdistettä. S.p. 49-51 °C (n-heksaani).
• 95796 17
Seuraavat yhdisteet valmistettiin olennaisesti samoilla menetelmillä kuin on esitetty esimerkin 1 eri vaiheissa A -»> D lähtien tavanomaisesta salisyyliamidista tai tiosa-lisyyliamidista. Jos muuta ei ilmoiteta, on ymmärrettävä, että jokainen yhdiste A on olennaisesti valmistettu esimerkin 1 menetelmän A) mukaisesti, jokainen yhdiste B 5 olennaisesti menetelmän B) mukaisesti jne.
Esimerkki 2 2,3-Dihydro-6-metyyli-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 10 A) 3-(2’-Asetoksietyyli)-2,3-dihydro-6-metyyli-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni lähtien 8.0 g:sta (0,041 moolia) yhdistettä 2 ja 4,0 g:sta paraformaldehydiä. Saanti: 6,0 g, s.p. 53-55 °C (n-heksaani).
15 B) 2,3-Dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-6-metyyli-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 6.0 g:sta (0,024 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti 4,2 g, s.p. 59-61 °C (dietyyli-eetteri).
C) 3-(2’-Kloorietyyli)-2,3-dihydro-6-metyyli-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 3,6 g:sta 20 (0,017 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 3,5 g, s.p. 86-88 °C (n-heksaani). 1 D) 2,7 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtien 3,3 g:sta (0,014 moolia) edellistä yhdistettä.
S.p. 76-78 °C (dietyylieetteri/n-heksaani = 1/9 t/t).
25 Esimerkki 3 7-Kloori-2,3-dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-4H-l ,3-bentsoksatsin-4-oni A) 3-(2’-AsetoksietyyIi)-7-kloori-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 11 g:sta 30 (0,051 moolia) yhdistettä 3 ja 4,5 g:sta paraformaldehydiä. Saanti: 9 g, s.p. 92-94 °C (n-heksaani).
18 - 95796 B) 7-Kloori-2,3-dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 8 g:sta (0,030 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 6,1 g , s.p. 104-106 °C (n-heksaani).
C) 7-Kloori-3-(2’-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 8 g:sta 5 (0,035 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 6,2 g , s.p. 103-105 °C (dietyylieetteri).
D) 5,8 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtien 6 g:sta (0,024 moolia) edellistä yhdistettä.
S.p. 86-88 °C (n-heksaani).
10 Esimerkki 4 2,3-Dihydro-7-metyyli-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni A)3-(2’-Asetoksietyyli)-7-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-onil6g:sta 15 (0,081 moolia) yhdistettä 4 ja 4,5 g:sta paraformaldehydiä. Saanti 13 g öljyä, jolla oli seuraavat ominaisuudet:
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 62,64 6,07 5,62 20 Löydetty 62,27 6,03 5,58 • 1 • Ή-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 7,59 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,18 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 2,01 (s, 3H) 25 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin 550 seuraavasti δ (ppm): .· 171,86; 161,73; 156,03; 145,93; 127,61; 123,04; 116,98; 115,55; 79,04; 68,45; 45,28; 18,41 30 2,3-Dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-7-metyyIi-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 12 g:sta edellistä yhdistettä. Saanti: 9 g tuotetta öljyn muodossa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
95796 19 C) 3-(2’-Kloorietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 4 g:sta edellistä yhdistettä. Saanti: 3,7 g, s.p. 82-84 °C (n-heksaani).
D) 2,5 g otsikkoyhdistettä saatiin 3 g:sta (0,013 moolia) edellistä yhdistettä. S.p. 89- 5 91 °C (etyyliasetaatti/n-heksaani =1/9 t/t).
Esimerkki 5 2,3-Dihydro-2-metyyli-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 10 A) 3-(2’-Asetoksietyyli)-2-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni lähtien 18,4 g:sta (0,101 moolia) yhdistettä 1 ja 8,13 ml:sta (0,061 moolia) paraformalde-hydiä. Saanti: 6,7 g öljynä, jolla oli seuraavat ominaisuudet: 15 Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 62,64 6,07 5,62 Löydetty 62,35 6,01 5,47 ^-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti ό (ppm): 20 7,74 (dd, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 5,70 (q, 1H); 4,22 (t, 2H); 4,63-5-3,83 (m, 1H); 3,56=3,23 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,56 (d, 3H) 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 172,04; 161,58; 156,82; 134,68; 127,82; 122,45; 118,02; 116,93; 84,26; 68,10; 25 45,63; 22,34; 18,22 • ’ B)2,3-Dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-2-metyyIi-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 6 g: sta (0,029 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 3,8 g öljymäistä tuotetta, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
C) 3-(2 ’ -Kloorietyyli)-2,3-dihy dro-2-metyy H-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oni 3,5 g:sta edellistä yhdistettä. Saanti: 3,1 g öljymäistä tuotetta, jota käytettiin sellaisenaan 30 20 95796 seuraavassa vaiheessa.
D) 2,1 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtien 2,5 g:sta edellistä yhdistettä. Tuote on öljy, jolla on seuraavat ominaisuudet: 5
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,38 4,80 11,11 Löydetty 52,07 4,75 11,03 10 ^-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 7,77 (dd, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,12 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 5,72 (q, 1H); 4,70 (t, 2H); 4,12+3,97 (m, 1H); 3,66+3,51 (m, 1H); 1,49 (d, 3H) 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin 550 seuraavasti δ (ppm): 15 161,72; 156,83; 134,56; 128,09; 122,77; 118,71; 116,69; 83,68; 71,72; 40,08; 20,6
Esimerkki 6 2,3-Dihydro-2,7-dimetyyli-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 20 A) 3-(2’-Asetoksietyyli)-2,7-dimetyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 6 • g:sta (0,030 moolia) yhdistettä 4 ja 2,4 ml:sta (0,018 moolia) paraldehydiä. 2,5 g tuotetta saatiin öljynä, jolla oli seuraavat ominaisuudet: 25 Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 63,87 6,51 5,32 ·· Löydetty 63,71 6,48 5,27 'H-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 30 7,63 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,66 (q, 1H); 4,28 (t, 2H); 4,08 + 3,78 (m, 1H); 3,52+3,22 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,52 (s, 3H) 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin 550 seuraavasti δ (ppm): 171,79; 161,35; 144,81; 127,75; 124,08; 117,88; 115,57; 84,33; 67,96; 44,82; 21,75; 18,66; 18,14 95796 21 5 B) 2,3-Dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-2,7-dimetyyli-4H-l,3-bentsoksatsin 4-oni 2,3 g:sta (0,009 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 2,1 g öljyä, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
C) 3-(2’-Kloorietyyli)-2,3-dihydro-2,7-dimetyyli-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 10 3,4 g:sta edellistä yhdistettä. Saanti: 3,2 g öljyä, jota käytettiin sellaisenaan seuraa vassa vaiheessa.
D) 1,1 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtien 3,1 g:sta edellistä yhdistettä. Tuote on öljy, jolla on seuraavat ominaisuudet: 15
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu \ 54,13 5,30 10,52 Löydetty 53,97 5,25 10,43 20 ^-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 7,67 (d,lH); 6,95 (d, 1H); 6,86 (s, 1H); 5,70 (q, 1H); 4,72 (t, 2H); 4,11+3,98 (m, 1H); 3,64+3,52 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 1,49 (d, 3H) 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 25 161,32; 155,73; 145,70; 127,66; 123,52; 117,28; 115,36; 84,77; 71,47; 40,01; 21,23; 18,59 22 95796
Esimerkki 7 6-Kloori-2,3-dihydro-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 5 A) 3-(2’-Asetoksietyyli)-5-kloori-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 13 g:sta (0,060 moolia) yhdistettä 5 ja 4,5 g:sta paraformaldehydiä. Saanti: 11 g, s.p. 93-95 °C (n-heksaani).
B) 5-Kloori-2,3-dihydro-3-(2’-hydroksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-onil0g:sta 10 (0,037 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 7 g, s.p. 88-90 °C (dietyylieetteri).
C) 5-Kloori-3-(2’-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 8,5 g:sta (0,037 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 6,5 g, s.p. 75-77 °C (dietyylieetteri).
15 D) 3,7 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtien 4 g:sta (0,016 moolia) edellistä yhdistettä.
S.p. 98-100 °C (n-heksaani).
\
Esimerkki 8 20 2,3-Dihydro-3-(5’-nitro-oksipentyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni A) N-(5’-Asetoksipentyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 11,4 g:sta (0,051 moolia) yhdistettä 6 ja 4,5 g:sta paraformaldehydiä. Saanti: 9 g tuotetta öljynä, jolla on seuraavat ominaisuudet: 25
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 64,97 6,91 5,05 Löydetty 64,66 6,88 5,01 30 ^-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti <5 (ppm): 7,79 (dd, 1H); 7,51 (dt, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,60+1,19 (m, 6H) 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin 550 seuraavasti δ (ppm): 171,43; 162,04; 156,23; 134,35; 127,92; 123,01; 118,78; 116,32; 68,03; 44,27; 29,72; 28,97; 23,84; 18,13 - 95796 23 5 B) 2,3-Dihydro-3-(5’-hydroksipentyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 8,5 g:sta (0,031 moolia) edellistä yhdistettä. Saatiin 5,3 g tuotetta öljyn muodossa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
C) 3-(5’-Klooripentyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 7,3 g:sta 10 edellistä yhdistettä. Saanti: 4,6 g, s.p. 41-43 °C (n-heksaani).
D) 2,5 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtien 8 g:sta (0,031 moolia) edellistä yhdistettä.
S.p. 39-41 °C (n-heksaani).
15 Esimerkki 9 2,3-Dihydro-7-metoksi-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni A) 3-(2’-hydroksietyyli)-7-metoksi-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 9 g 20 (0,042 moolia) yhdistettä 7 ja 0,81 g (0,004 moolia) p-tolueenisulfonihappoa liuotettiin 130 ml:aan bentseeniä, ja 4 Ä molekyyliseuloja ja 1,55 g paraformalde-1 hydiä lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Seosta jälleenpalautettiin 2 tuntia ja jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpöön, lisättiin 300 ml etyyliasetaattia. Molekyy-liseulat poistettiin suodattamalla, liuos pestiin vedellä, orgaaninen kerros otettiin 25 talteen ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 10,3 g jäännöstä, joka puhdistettiin silikageelikolonnin läpi eluoimalla etyyliasetaatti/n-heksaanilla = 8/2 (t/t). Saanti: 2,1 g tuotetta öljyn muodossa, jonka ominaisuudet olivat seuraavat: 30 Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 59,19 5,87 6,27 Löydetty 59,01 5,84 6,21 ^-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 7,82 (d, 1H); 6,63 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,88 (t, 1H); 3,62+3,47 (m, 4H); 3,81 (s, 3H) 95796 24 5 13C-NMR - tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavasti δ (ppm): 163,18; 157,36; 154,28; 132,48; 130,76; 115,13; 109,78; 77,39; 59,42; 47,19 C) 3-(2’-KloorietyyIi)-2,3-dihydro-7-metoksi-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 2 g:sta (0,009 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 1,9 g tuotetta öljyn muodossa, jota 10 käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
D) 1,7 g otsikkotuotetta saatiin lähtien 2 g:sta (0,008 moolia) edellistä yhdistettä.
S.p. 97-99 °C (n-heksaani).
15 Esimerkki 10 3-(2’-nitro-oksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsotiatsin-4-oni A) N-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsotiatsin-4-oni 20
Liuos, joka sisälsi 3,5 g (0,017 moolia) yhdistettä 8 50 ml:ssa dioksaania lisättiin 1,59 g (0,053 moolia) paraformaldehydiä. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C, kyllästettiin kaasumaisella kloorivetyhapolla, saatettiin sitten huoneen lämpöön ja sitä sekoitettiin 3 päivää. Kun reaktioseos oli laimennettu veteen, se uutettiin etyyliasetaa-25 tiliä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa ja saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelin läpi (etyyliasetaatti/hek-saani 8/2 (t/t) eluenttina). Saatiin 1,5 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
30 B) N-(2-kloorietyyli)-2,3-4H-l,3-bentsotiatsin-4-oni
Yhdiste valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1C) lähtien 1 g:sta (0,0048 95796 25 moolia) tuotetta, joka saatiin kohdassa B). 0,980 g otsikkoyhdistettä saatiin öljyn muodossa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
C) N-(2-nitro-oksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l ,3-bentsotiatsin-4-oni 5
Yhdiste valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä ID) lähtien 00,700 g:sta (0,003 moolia) tuotetta, joka saatiin kohdassa C). 0,53 g otsikkoyhdistettä saatiin. S.p. 68-69 °C.
10 Alkuaineanalyysi C % H % N % S %
Laskettu 47,24 3,96 11,02 12,61 Löydetty 47,21 3,93 11,05 12,57 ^-NMR DMSO:ssa 15 7,96 (dd, 1H); 7,52-i-7,29 (m, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,76 (t, 2H); 3,94 (t, 2H)
Esimerkki 11 ' 2,3-Dihydro-cis-3-(2’-nitro-oksisykloheksyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 20 A) 2,3-Dihydro-trans-3-(2’-hydroksisykloheksyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni valmistettiin menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu esimerkissä 9 A) lähtemällä 8,1 g:sta (0,0319 moolia) yhdistettä 9.
25 Saanti: 1,5 g. S.p.: 87-89 °C (n-heksaani).
C) 2,3-Dihydro-cis-3-(2’-kloorisykloheksyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni valmistettiin 1,8 g:sta (0,00728 moolia) edellistä yhdistettä.
30 Saanti: 1,5 g. S.p.: 117-119 °C (n-heksaani).
D) 0,48 g otsikkoyhdistettä saatiin 1,4 g:sta (0,0054 moolia) edellistä yhdistettä.
26 95796 S.p.: 125-127 °C (n-heksaani)
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 57,48 5,52 9,58 5 Löydetty 57,10 5,48 9,54 ^-NMR DMSO:ssa 7,82 (dd, 1H); 7,54 (dt, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,07 (d, 1H); 5,48 (m, 1H); 5,46 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 2,29 + 2,17 (m, 1H); 1,96 + 1,65 (m, 4H); 1,60 10 + 1,22 (m, 3H).
13C-NMR- 161,72; 157,95; 134,59; 128,37; 122,76; 118,98; 116,64; 81,52; 75,11; 53,65; 29,93; 28,90; 24,31; 23,49.
15 Esimerkki 12 3-(1 ’ -Metyyli-2 ’-nitro-oksietyyli)-2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oni a) 3-(l’-Metyyli-2’-hydroksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 20 19 g (0,973 moolia) yhdistettä 10 ja 1,85 g (0,097 moolia) p-tolueenisulfonihappoa * liuotettiin 200 ml:aan bentseeniä ja 8,8 g paraformaldehydiä lisättiin siten saatuun liuokseen. Seosta kuumennettiin lämpötilaan 90 °C kolme tuntia samalla kun muodostunut vesi tislattiin pois huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen pestiin 25 vedellä. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 24,1 g:n jäännös, joka liuotettiin 350 ml:aan tetrahydrofuraania ja 24 ml:aan HC1 IN. Seos oli palautuksessa 8 tuntia ja huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Vedenpoiston jälkeen ja orgaanisen kerroksen vakuumissa haihduttamisen jälkeen saatiin 7,76 g otsikkoyhdistettä öljynä, joka 30 käytettiin sellaisenaan myöhemmässä vaiheessa.
95796 27 C) 3-(l’-Metyyli-2’-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 9 g:sta (0,033 moolia) edellisestä yhdisteestä. Saanti 5,2 g öljynä käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
5 4 g otsikkoyhdistettä saatiin lähteämällä 4 g:sta (0,017 moolia) edellistä yhdistettä.
Tuote on öljy, jolla on seuraavat ominaisuudet:
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,37 4,76 11,11 10 Löydetty 52,33 4,74 11,09 H-NMR DMSO:ssa 7,83 (2H, dd); 7,55 (1H, dt); 7,18 (1H, t); 7,09 (1H, d); 5,36 (2H, m); 4,85 (1H, m); 4,69 (2H, m); 1,29 (3H, d).
15 13C-NMR- 161,79; 157,84; 134,55; 128,29; 122,71; 118,91; 116,59; 74,46; 73,50; 45,53; 14,17.
Esimerkki 13 20 6-Metoksi-3-(2’-nitro-oksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni a) 6-Metoksi-N- (2 ’ -hydroksietyyli)-2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oni 25 Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähteämällä 20 g:sta (0,094 moolia) yhdistettä 11, saatiin 17,2 g otsikkoyhdistettä öljynä, joka käytettiin sellaise- « naan myöhemmässä vaiheessa.
C) N-(2’-kloorietyyli)-6-metoksi-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 17 g:sta 30 (0,076 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti; 18,9 g, joka käytettiin sellaisenaan seuraa- vassa vaiheessa.
28 95796 D) 7,2 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 10 g:sta (0,041 moolia) edellistä yhdistettä.
S.p.: 62-63 °C 5
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 49,26 4,51 10,44 Löydetty 49,18 4,45 10,36 10 H-NMR DMSO:ssa 7,28 (1H, d); 7,13 (1H, dd); 7,03 (1H, d); 5,33 (2H, s); 4,73 (2H, t); 3,87 (2H, t); 3,78 (3H, s).
13C-NMR- 161,89; 154,73; 151,94; 121,74; 119,05; 117,88; 110,48; 15 78,45; 71,73; 55,85; 41,51.
Esimerkki 14 3-(2’-Nitro-oksietyyli)-7-trifluorimetyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 20 A) N-(2’-hydroksietyyli)-7-trifluorimetyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähteämällä 20 g:sta (0,08 25 moolia) yhdistettä 12.
·· Saanti: 13 g. S.p.: 63-65 °C (n-heksaani).
B) 3-(2’-Kloorietyyli)-7-trifluorimetyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsm-4-oni 30 7 g:sta (0,026 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti 5,3 g. S.p.: 58-60 °C (n-heksaani).
C) 3 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 4 g:sta (0,014 moolia) edellistä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C % H % N % F %
Laskettu 43,15 2,96 9,15 18,62 5 Löydetty 42,92 2,89 9,03 18,35 29 95796 S.p.: 50-51 °C (n-heksaani) H-NMR DMSO:ssa 8,02 (1H, d); 7,52 (1H, d); 7,50 (1H, s); 5,49 (2H, s); 4,74 (2H, t); 3,89 (2H, t).
10 13C-NMR- 160,86; 157,98; 134,21; 129,32; 123,44; 121,90; 119,63; 114,00; 78,76; 71,54; 41,67.
Esimerkki 15 15 3-(2 ’ -Nitro-oksietyyli)-8-metyy li-2,3-dihy dro-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oni A) 3-(2 ’-Hy droksietyy Ii)-8-metyyli-2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oni
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähtemällä 28,3 g:sta 20 (0,145 moolia) yhdistettä 13. Saanti: 15 g öljyä, jota käytettiin sellaisenaan seuraa- vassa vaiheessa.
B) 3-(2’-Kloorietyyli)-8-metyyIi-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni6,52g:sta (0,031 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 6,75 g öljyä, joka käytettiin sellaisenaan 25 seuraavassa vaiheessa.
\\ C) 4,1 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 6,75 g:sta (0,029 moolia) edellistä yhdistettä.
30 S.p.: 75-76 °C (n-heksaani)
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,38 4,80 11,11 Löydetty 52,25 4,78 11,01 30 95796 5 H-NMR DMSO:ssa 7,66 (1H, dd); 7,41 (1H, dd); 7,06 (1H, t); 5,38 (2H, s); 4,73 (2H, t); 3,86 (2H, t); 2,21 (3H, s).
13C-NMR- 162,24; 156,19; 135,39; 125,71; 125,60; 122,16; 118,34; 10 78,23; 71,75; 41,40; 15,11.
Esimerkki 16 3-(2’-Nitro-oksietyyli)-5-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 15 A) 3-(2’-hydroksietyyli)-5-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähtemällä 13,6 g:sta (0,069 moolia) yhdistettä 14. Saanti: 6,6 g öljynä, joka käytettiin myöhemmässä 20 vaiheessa.
B) 3-(2’-Kloorietyyli)-5-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni6,58g: sta (0,031 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 7,15 g öljyä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
25 C) 5,2 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 7,1 g:sta (0,031 moolia) edellistä yhdistettä.
30 S.p.: 71-73 °C (n-heksaani) 95796 31
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,38 4,80 11,11 Löydetty 52,15 4,76 10,97 5 H-NMR DMSO:ssa 7,38 (1H, t); 6,96 (1H, d); 6,91 (1H, d); 5,28 (2H, s); 4,71 (2H, t); 3,86 (2H, t); 2,60 (3H, s).
13C-NMR- 162,25; 159,13; 141,33; 133,37; 125,89; 117,38; 114,62; 10 78,11; 71,82; 41,62; 21,42.
Esimerkki 17 3-(3 ’ -N itro-oksipropyyli)-2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsin-4-oni 15 A) N-(3’-hydroksipropyyIi)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähtemällä 17 g:sta (0,087 moolia) yhdistettä 15. 7,75 g otsikkoyhdistettä saatiin öljynä, joka käytettiin sellaise-20 naan myöhemmässä vaiheessa.
B) N-(3’-klooripropyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 7 g:sta (0,033 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 6,5 g öljynä, joka käytettiin sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.
25 C) 4,3 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 5,4 g:sta (0,024 moolia) edellistä t yhdistettä.
30 S.p.: 41-42 °C (n-heksaani)
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,38 4,80 11,11 Löydetty 52,30 4,73 11,26 32 95796 5 H-NMR DMSO:ssa 7,82 (1H, dd); 7,54 (1H, dt); 7,16 (1H, t); 7,07 (1H, d); 5,35 (2H, s); 4,57 (2H, t); 3,59 (2H, t); 1,99 (2H, m).
13C-NMR- 161,72; 157,92; 134,39; 128,02; 122,69; 118,95; 116,62; 10 78,17; 71,91; 40,85; 25,46.
Esimerkki 18 3-(2’Nitro-oksi-l,-metyyli-l’-propyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 15
AjS'-(2’hydroksi-r-metyyli-r-propyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni \
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähtemällä 11 g:sta (0,052 moolia) yhdistettä 16. 8,13 g otsikkoyhdistettä saatiin öljynä, joka käytettiin sellaise-20 naan myöhemmässä vaiheessa.
30 S.p.: 79-81 °C (n-heksaani)
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 54,13 5,30 10,52 Löydetty 53,99 5,30 10,61 33 95796 5 H-NMR DMSO:ssa 7,83 (1H, dd); 7,56 (1H, dt); 7,18 (1H, t); 7,09 (1H, d); 5,38 (2H, m); 5,31 (1H, m); 4,73 (1H, m); 1,39 (6H, d).
13C-NMR - 162,01; 157,93; 134,65; 128,42; 122,79; 119,06; 116,65; 10 82,77; 75,24; 49,42; 14,47.
Esimerkki 19 3-(2’-Nitro-oksi-r-propyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 15 A) 3-(2’-hydroksi-l’-propyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähtemällä 20 g:sta (0,102 moolia) yhdistettä 17. 18 g otsikkoyhdistettä saatiin öljynä, joka käytettiin sellaise-20 naan myöhemmässä vaiheessa.
" B) 3-(2’-Kloori-l’-propyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 15,5 g.sta (0,080 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 14 g käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
25 C) 7 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 13 g.sta (0,061 moolia) edellistä yhdistet- : tä.
« S.p.: 74-76 °C (n-heksaani) 30 34 95796
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,37 4,76 11,11 Löydetty 52,31 4,70 11,10 5 H-NMR DMSO:ssa 7,83 (1H, dd); 7,56 (1H, dt); 7,18 (1H, t); 7,09 (1H, d); 5,40 (1H, m); 5,38 (2H, s); 3,81 (2H, m); 1,36 (3H, d).
13C-NMR- 162,06; 158,02; 134,63; 128,14; 122,80; 118,77; 116,73; 10 80,10; 79,00; 46,57; 15,91.
Esimerkki 20 7-(l"-Metyylietoksi)-3-(2’-nitro-oksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni 15 A7-(l"-Metyylietoksi)-3-(2’-hydroksietyyli)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4- oni
Yhdiste valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkissä 12 A) lähtemällä 5 g:sta (0,028 20 moolia) yhdistettä 18. Saatiin 3,1 g otsikkoyhdistettä öljynä, joka käytettiin sellaisenaan myöhemmässä vaiheessa.
«
• « I
t C) N-(2’-kloorietyyli)-4-(l"-metyylietoksi)-2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsin-4- oni 2,8 g:sta (0,011 moolia) edellistä yhdistettä. Saanti: 2,3 g käytettiin sellaisenaan 25 seuraavassa vaiheessa.
D) 2,1 g otsikkoyhdistettä saatiin lähtemällä 2,3 g:sta (0,008 moolia) edellistä yhdistettä.
30 S.p.: 71-73 °C (n-heksaani)
Alkuaineanalyysi C % H % N %
Laskettu 52,70 5,44 9,46 Löydetty 52,86 5,42 9,40 35 95 796 5 H-NMR DMSO:ssa 7,71 (1H, d); 6,70 (1H, dd); 6,59 (1H, d); 5,35 (2H, s); 4,72 (1H, m); 4,71 (2H, t); 3,83 (2H, t); 1,29 (6H, d).
13C-NMR- 162,64; 162,05; 159,75; 129,60; 111,22; 111,06; 102,09; 10 78,56; 70,19; 41,23; 21,89 (2C).
Seuraavat yleisen kaavan I mukaiset tuotteet valmistettiin menetelmillä, jotka on kuvattu edellisissä esimerkeissä lähtien sopivista amidi- ja karbonyyliyhdisteistä, niiden johdannaisista tai edeltäjistä.
15
Heterosykli \ -Y-ON02 Rj R2 (2,3-Dihydro) 20 4H-1,3 -bentsoksatsin- -4-oni 2’-nitro-oksietyyli vety 7-trifluorimetyyli ··: " " " 6-fluori " " " 5-kloori " " " 8-metossi 25 " " 6-kloori 7-kloori " " 5-kloori 7-kloori " 3’-nitro-oksipropyyli vety vety " " " 6-kloori " 4’-nitro-oksibutyyli " vety 30 " " " 6-kloori " " " 7-metyyli 36 95796 " 5 ’ -nitro-oksipentyyli " 6-kloori " " " 7-metyyli " " 6-kloori 7-kloori 2-metyyli-4H-l,3- 5 -bentsoksatsin-4-oni 5’-nitro-oksipentyyli vety vety " " 6-kloori 7-kloori 2-sykloheksyy H-4H-1,3- -bentsoksatsin-4-oni 2’-nitro-oksietyyli vety vety 6-kloori 10 2-fenyyli-4H-l,3- -bentsoksatsin-4-oni 2’-nitro-oksietyyli " vety " " " 6-kloori " " 6-kloori 7-kloori 2-(4-kloorifenyyli)-15 -4H-1,3 -bentsoksatsin- 4-oni 2’-nitro-oksietyyli vety vety 4H-bentsotiatsin- -4-oni 2’-nitro-oksietyyli vety 6-kloori " " " 7-kloori 20 " " " 7-metyyli " " 6-kloori 7-kloori --· " 5’-nitro-oksipentyyli vety vety 2-metyyli-4H-1,3--bentsotiatsin- 25 -4-oni 2’-nitro-oksietyyli " "
Claims (8)
1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H-l,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-5 oksijohdannaisten valmistamiseksi r2 \ 5 0 4 6 (\ "N i$-y-ono2
10 V / / o 1 Rt 1 jossa R on vety, (Cj.6)-alkyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, 15 fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka riippumattomasti toisistaan on valittu ryhmistä hydroksi, halogeeni, nitro, (C i_4>-alkyyli ja (C^j-alkoksi, metyleenidioksifenyyli; Rj ja R2 ovat riippumattomasti toisistaan vety, halogeeni, (CM)-alkyyli, (Cj.4)-alkoksi tai trifluorimetyyli; X on happi- tai rikkiatomi, Y on (C2-C6)-alkyleeniketju tai syklopentyleeni-, sykloheksy-20 leeni- tai sykloheptyleeniryhmä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-posuolat, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen amidin molaarinen määrä : ' feO " Rl 30 kondensoidaan kaavan III mukaisella aldehydillä R-CHO III 95796 tai sen johdannaisella tai edeltäjällä, joita ovat paraformaldehydi, paraldehydi, ketaalit, asetaali ja niiden polymeeriyhdisteet happamassa väliaineessa, orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka vaihtelee alueella noin -10 °C - reak-tioseoksen palautuslämpötila, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste 5 *\ 0 Μ-ϊ-ο^ ALA ” R1 15 jossa R3 on vety tai asetyyliryhmä, joka kun R3 on asetyyli, muunnetaan vastaavaksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi AA H 25 hydrolyysillä; ja kaavan V mukaisen yhdisteen vapaa OH-ryhmä korvataan sitten halogeeniatomilla tavanomaisten halogenisointiaineiden avulla kaavan VI mukaisen valmisteen saamiseksi, jolloin mainittu menetelmä lisäksi on tunnettu siitä, että 30 kaavan VI mukainen yhdiste 95796 E2 O 5 Α Λ N-Y-halo - a, ίο jossa halo on halogeeniatomi, muunnetaan lopulliseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä hopeanitraatin molaarisella ylimäärällä orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä reaktioseoksen palautuslämpötila ja huoneen lämpötila. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I, R on vety, (Cj_4)-alkyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; Rj ja R2 ovat riippumattomasti toisistaan vety, halogeeni, (Cj^)-alkyyli tai (Cj^)-alkoksi; X on happi- tai rikkiatomi ja Y on (C2_6>-alkyleeniketju tai syklopentyleeni-, 20 sykloheksyleeni- tai sykloheptyleeniosuus; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. • · ·.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I, R on vety, Rj ja R2 ovat riippumattomasti toisistaan vety, halogeeni, 25 (Cj^j-alkyyli tai (CjValkoksi; X on happi- tai rikkiatomi; ja Y on (C2_6)-alky-leeniketju; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. « «
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 2,3-dihydro-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-bentsoksatsin-4-oni. 30
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 2,3-dihydro-6-metyyli-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bent- 95796 soksatsin-4-oni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 2,3-dihydro-7-kloori-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsok- 5 satsin-4-oni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 2,3-dihydro-7-metyyli-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bent-soksatsin-4-oni. 10
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 2,3-dihydro-3-(2’-nitro-oksietyyli)-4H-l,3-bentsoksatsin-4-oni. • i« % 95796
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2239490 | 1990-12-14 | ||
IT02239490A IT1244472B (it) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI915875A0 FI915875A0 (fi) | 1991-12-13 |
FI915875A FI915875A (fi) | 1992-06-15 |
FI95796B true FI95796B (fi) | 1995-12-15 |
FI95796C FI95796C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=11195702
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI915875A FI95796C (fi) | 1990-12-14 | 1991-12-13 | Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-oksijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5189034A (fi) |
EP (1) | EP0490183B1 (fi) |
JP (1) | JP2512845B2 (fi) |
KR (1) | KR960016124B1 (fi) |
AT (1) | ATE121392T1 (fi) |
AU (1) | AU644254B2 (fi) |
CA (1) | CA2056814C (fi) |
DE (2) | DE69109066T2 (fi) |
DK (1) | DK0490183T3 (fi) |
ES (1) | ES2051674T3 (fi) |
FI (1) | FI95796C (fi) |
GR (2) | GR920300088T1 (fi) |
HU (1) | HUT63398A (fi) |
IE (1) | IE67625B1 (fi) |
IT (1) | IT1244472B (fi) |
LV (1) | LV11029B (fi) |
MX (1) | MX9102540A (fi) |
NO (1) | NO180585C (fi) |
NZ (1) | NZ240978A (fi) |
PT (1) | PT99790B (fi) |
TW (1) | TW233296B (fi) |
ZA (1) | ZA919496B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1245351B (it) * | 1991-03-19 | 1994-09-20 | Italfarmaco Spa | Isoindoli ad attivita' cardiovascolare |
IT1254884B (it) * | 1992-04-16 | 1995-10-11 | Italfarmaco Spa | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
IT1256023B (it) * | 1992-06-10 | 1995-11-20 | Italfarmaco Spa | Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici ad attivita' cardiovascolare |
CH685700A5 (fr) * | 1993-03-16 | 1995-09-15 | Cermol Sa | Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde, procédé de préparation de ces esters et médicaments contenant ces esters. |
IT1264812B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Italfarmaco Spa | Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici terapeuticamente attivi |
JP4613082B2 (ja) | 2005-03-14 | 2011-01-12 | ヤンマー株式会社 | 作業車両のボンネット構造 |
US8148368B2 (en) * | 2010-09-07 | 2012-04-03 | Shaikh Riazuddin | 7-nitro-2-(3-nitro phenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-one or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
EP2722326A1 (en) * | 2011-10-24 | 2014-04-23 | Nicox S.A. | Quinone based nitric oxide donating compounds |
KR102288434B1 (ko) * | 2018-10-18 | 2021-08-12 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459748A (en) * | 1967-04-28 | 1969-08-05 | Squibb & Sons Inc | Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines |
US3513166A (en) * | 1967-05-22 | 1970-05-19 | Robins Co Inc A H | 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones |
GB1274553A (en) * | 1969-05-06 | 1972-05-17 | Squibb & Sons Inc | Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines |
JPS6137766A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Sankyo Co Ltd | フタルイミド誘導体およびその製造法 |
FR2636065B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1993-05-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
-
1990
- 1990-12-14 IT IT02239490A patent/IT1244472B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-11-29 EP EP91120471A patent/EP0490183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 AT AT91120471T patent/ATE121392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 ES ES91120471T patent/ES2051674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 DK DK91120471.7T patent/DK0490183T3/da active
- 1991-11-29 DE DE69109066T patent/DE69109066T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DE DE199191120471T patent/DE490183T1/de active Pending
- 1991-12-02 TW TW080109468A patent/TW233296B/zh active
- 1991-12-02 ZA ZA919496A patent/ZA919496B/xx unknown
- 1991-12-05 CA CA002056814A patent/CA2056814C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 US US07/804,396 patent/US5189034A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 JP JP3330713A patent/JP2512845B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-13 IE IE434391A patent/IE67625B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 PT PT99790A patent/PT99790B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 NZ NZ240978A patent/NZ240978A/xx unknown
- 1991-12-13 HU HU913950A patent/HUT63398A/hu unknown
- 1991-12-13 MX MX9102540A patent/MX9102540A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 NO NO914938A patent/NO180585C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 AU AU89722/91A patent/AU644254B2/en not_active Ceased
- 1991-12-13 FI FI915875A patent/FI95796C/fi active IP Right Grant
- 1991-12-14 KR KR1019910023016A patent/KR960016124B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-30 GR GR92300088T patent/GR920300088T1/el unknown
-
1995
- 1995-04-20 GR GR950400783T patent/GR3015901T3/el unknown
- 1995-07-20 LV LVP-95-218A patent/LV11029B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5254565A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
FI95796B (fi) | Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,3-dihydro-4H-1,3-bentsoksatsinon-4-onien ja 2,3-dihydro-4H-bentsotiatsinon-4-onien nitro-oksijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
CH674368A5 (fi) | ||
US5480882A (en) | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity | |
US3450700A (en) | 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones | |
JPH09500878A (ja) | 治療活性を有するベンゾキサジノン及びベンゾチアジノン | |
US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
JP3524133B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物、その製造法及び剤 | |
FI85491B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
JPH02138181A (ja) | 血圧降下活生を有する2,2‐ジ置換2,3‐ジヒドロ‐1,4ベンゾジオキシン誘導体 | |
ITMI952522A1 (it) | Benzossazinoni ad attivita' antitrombotica | |
FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
HU194193B (en) | Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
FI81089C (fi) | 4-piperidyl-substituerade karboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
ITMI942219A1 (it) | "composti ad attivita' cardiovascolare" | |
ITMI942220A1 (it) | "derivati benzossazinonici e benzotiazinonici e loro uso terapeutico" | |
JPH05132463A (ja) | ヘテロ環アミン誘導体、その製造法及びacat阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: ITALFARMACO S.P.A. |
|
BB | Publication of examined application |