IT9022394A1 - Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
BENZOSSAZINONI E BENZOTIAZINONI AD ATTIVITÀ '
CARDIOVASCOLARE
La presente invenzione ha per oggetto nuovi 2.3-diidro-4H-l ,3-benzossazin-4-oni e
2.3-diidro-4H-l,3-benzotiazin-4-oni di formula generale
dove H rappresenta (C1-6)alchile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, fenile, fenile sostituito con da 1 a 2 gruppi indipendentemente scelti fra idrossi, alogeno, nitro, (C1-4)alchile o (C1-4)alcossile, metilendiossifenile; R1 ed R2 rappresentano indipendentemente idrogeno, alogeno, (C1-4)alchile, (C1-4)alcossile o trifluorometile; X è un atomo di ossigeno o di zolfo; Y rappresenta una catena (C2-C6) alchilenica oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
Come inteso qui di seguito, i gruppi alchilici identificano essenzialmente metile, etile, propile, isopropile, butile, 2-metilpropile, n-pentile, 3-metilbutile, isopentile, n-esile, 2-metilesile, 3-metilesile e analoghi, mentre i gruppi alcossilici sono preferibilmente scelti da metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, 2-metilbutossi e tert.-butossi. Una catena (C2-6) alchilenica può essere lineare o ramificata, ed è rappresentata da etilene, 2-metlietilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2-etiletilene,
2-metilpropilene, 1,5-pentilene, 2-etilpropilene, 2-metilbutilene, 1,6-esilene, 1-etil-l-metilpropilene, 3-metilpentilene e analoghi.
2,3-Diidro-4H-l,3-benzossazin-4-oni non sostituiti all'azoto sono stati descritti da B.W. Horrom et al. in J. Org. Chem.
72 . 721, 1950. In questo lavoro si riporta che il composto 2 .3-diidro-2-fenil-4H-l,3-benzossazin-4-one è dotato di attività analgesica. Altri 2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4--oni sono descritti da R.B. Gemmili in J. Org. Chem., 46, 3340, 1981. Derivati dello stesso eterociclo, ma recanti sostituenti anche sull'atomo di azoto sono stati invece descritti da J. Finkelstein et al., J. Med. Chem. 11, 1038, 1968; essi sembrano possedere attività antinfiammatoria. Analogi derivati recanti un gruppo amminico in posizione 6 e, ancora, aventi attività antinfiammatoria sono infine riportati da F. Fontanini er al., Riv, Farmacol. Ter. 4(lì, 119, 1973 (Chem. Abs. 73745 n, Voi. 79, Page 40, 1973).
I composti dell'invenzione vengono preparati secondo un processo che comprende, nella sua prima fase, la formazione di un derivato 2,3-diidro-l,3-benzossazinico o 2.3-diidro-l,3-benzotiazinico di formula
dove R, R1, R2, X e Y hanno i significati visti sopra e R3 è idrogeno o un gruppo acilico da 2 a 4 atomi di carbonio, mediante condensazione di una salicilammide di formula
dove R^, R^, X e Y sono definiti come sopra, con un'aldeide di formula
in cui R ha i significati visti, o un suo derivato, o un suo precursore .
La condensazione avviene generalmente in un ambiente acido, ad esempio in un sistema costituito da un acido minerale forte e acido acetico, col che si ottengono composti di formula IV in cui R3 è acetile, oppure per azione di setacci molecolari in presenza di acidi solfonici quali, ad esempio, acido p-toluensolfonico, acido metansolfonico, gli acidi αe β-naftalensolfonici, gli acidi fosforici, i loro esteri e analoghi. L'uso di setacci molecolari è preferito quando R1 e/o rappresentano un gruppo (C1-4)alcossile, allo scopo di evitare la formazione di sottoprodotti di reazione difficili da eliminare. La condensazione è effettuata in presenza di un solvente organico, preferibilmente un solvente organico inerte quale, ad esempio, benzene, toluene, nitrobenzene o clorobenzene, idrocarburi alifatici alogenati come cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano o 1,1,2-tricloroetilene, cicloesano, tetraidrofurano, tetraidropirano, dimetilformammide, dimetilacetammide. La temperatura della reazione può variare entro limiti abbastanza ampi senza pregiudicare il decorso della stessa. L'intervallo preferito di temperatura è compreso fra circa -10°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, che è completa in un periodo di tempo che varia da circa 2 a circa 30 ore.
Le quantità molari dei reagenti di formula II e III non sono critiche per il buon andamento della ciclizzazione, potendosi usare tali reagenti nei più ampi reciproci rapporti stechiometrici. Quando si vogliono ottenere 2 ,3-diidro-4H-l,3-benzossazinoni o benzotiazinoni in cui R è idrogeno oppure metile, vengono preferibilmente impiegati dei precursori del composto di formula III, quali la paraformaldeide e la paraldeide.
I derivati 2,3-diidro-l,3-benzossazinici o benzotiazinici di formula IV in cui R3 è un acile da 2 a 4 atomi di carbonio, vengono poi trasformati nei composti desiderati di formula I come illustrato nello schema di reazione qui sotto riportato
SCHEMA 1
dove R, R1 R2, X e Y sono definiti come sopra e alo sta per un atomo di alogeno. Risulta evidente all'esperto del ramo
che, quando dalla condensazione dei composti di formula II e III si ottiene un composto di formula IV in cui R3 è idrogeno, esso sottostà direttamente al passaggio ii) dello SCHEMA 1 sopra riportato. Così, secondo il passaggio i) dello SCHEMA 1, il composto di formula IV viene trasformato nel composto V per idrolisi in ambiente alcalino acquoso o alcolico o acquoso/alcolico, ad esempio mediante trattamento a temperatura ambiente per circa 10-15 ore con un carbonato o un bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso in metanolo o etanolo. Il gruppo OH libero dei composti di formula V viene poi rimpiazzato da un atomo di alogeno per azione dei comuni agenti alogenanti quali, ad esempio, cloruro di tionile, cloruro di solforile, tricloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, ossitricloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, bromuro di solforile e analoghi. La reazione decorre in un solvente organico, preferibilmente un solvente organico inerte scelto ancora fra quelli sopra impiegati nella reazione di formazione dell'eterociclo di formula IV, ad una temperatura variante fra circa la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. Si ottengono cosi composti di formula VI, che vengono poi convertiti nei prodotti desiderati di formula I mediante procedure adatte per l'inserimento del gruppo -0N02, ad esempio per trattamento con nitrato d 'argento in presenza di un solvente organico inerte come l'acetonitrile. Si usa, preferibilmente, un eccesso molare di nitrato d'argento, calcolato sul composto di formula VI, e la reazione viene condotta ad una temperatura compresa fra la temperatura di ebollizione della miscela di reazione e la temperatura ambiente. La reazione è completa in un periodo di tempo variante da circa 2 a circa 6 ore. I prodotti finali desiderati di formula I sono quindi recuperati secondo tecniche consuete.
Come affermato sopra i composti dell'invenzione possiedono attività cardiovascolare. In particolare, essi hanno mostrato spiccate proprietà vasorilascianti in vitro, ed una notevole attività antianginosa nell'animale da laboratorio. Queste favorevoli proprietà biologiche sono accoppiate ad un trascurabile effetto ipotensivo, laddove è noto che questo rappresenta un effetto collaterale indesiderato dei nitroderivati conosciuti ed impiegati in terapia.
I composti dell'invenzione possono dunque venir considerati come dei potenziali farmaci ad attività specificatamente antianginosa. Essi hanno anche dimostrato di possedere attività antiaritmica, e ciò rappresenta un'ulteriore favorevole proprietà, poiché, spesso, gli attacchi anginosi sono accompagnati da più o meno marcate aritmie.
L'attività vasorilasciante è stata determinata nel test "strip" di aorta di coniglio contratto per azione della noradrenalina. Il test è stato condotto secondo il metodo descritto da K. Murakami er al. Eur. J. Pharmacol., 141.
195, 1987. Sono state determinate le IC50, vale a dire le concentrazioni, espresse in mol./l., di sostanza attiva che inibiscono del 50% la contrazione dello "strip" di aorta. I risultati ottenuti per alcuni composti rappresentativi dell'invenzione sono riportati nella seguente Tabella 1.
L'attività antianginosa in vivo è stata determinata su ratti anestetizzati di ceppo Sprague Dawley, pesanti mediamente 350-400 g., operando secondo la metodica di M. Leitold et al., Arzneim. Forsch. 36, 1454, 1986. Il test viene condotto somministrando per via endovenosa all'animale una U.I/kg , pari a 3 mg./kg. di Arg-vasopressina la quale induce uno spasmo coronarico riproducibile ed evidenziabile elettrocardiograf icamente con un aumento dell’onda T. I composti dell’invenzione venivano somministrati per sonda gastrica ad una dose di 3 mg./kg., un'ora prima dalla somministrazione di Arg-vasopressina. L'effetto antianginoso veniva espresso come inibizione percentuale dell'innalzamento dell'onda T verso i controlli.
I risultati ottenuti per alcuni composti rappresentativi dell'invenzione sono riportati nella Tabella 2.
Le favorevoli proprietà biologiche sopra riportate, sono inoltre accompagnate da una bassa tossicità: i valori di LD50/ determinati secondo il metodo di Lichtfield e Wilcoxon, J. Pharra. Expt. Ther. 96, 99, 1949, sono infatti superiori a 500 rag./kg. i.p. nel topo e 800 mg./kg. p.o. nel ratto. Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei nuovi composti come agenti antianginosi, con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I dosaggi di principio attivo usati per combattere gli attacchi anginosi possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato e sono scelti in modo da assicurare al paziente la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore.
Le ammidi di formula II di partenza sono sostanze note oppure possono venir preparate, come illustrato negli esempi qui sotto riportati, dai corrispondenti salicilati o tiosalicilati di formula
in cui R1, R2 e x hanno i significati già visti e R4 è un alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente metile. I composti di formula VII, a loro volta sono noti dalla letteratura, oppure sono sintetizzati secondo procedure del tutto familiari ad un esperto del ramo, partendo dai corrispondenti acidi salicilici e tiosalicilici.
Le aldeidi di formula III, i loro derivati o i loro precursori, sono prodotti commerciali o sono preparati secondo metodi noti dalla letteratura.
Gli spettri 1H-NMR sono stati effettuati in dimetilsolfossido (DMSO), con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200. Gli. spettri 13C-NMR sono stati effettuati usando uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, prendendo come picco di riferimento il picco 39.5 p.p.m del dimetilsolfossido (DMSO).
L'invenzione può venir meglio illustrata per il tramite dei seguenti esempi, che non devono comunque essere interpretati come una limitazione degli scopi dell'invenzione stessa.
PARTE A
Preparazione delle salicilammidi di formula II
Composto 1 - N-(2'-Idrossietil)-sallcilammide.
Questo composto è preparato come descritto in Aust. J. Chem. , 25, 1797, 1972.
Composto 2 - N-(2'-Idrossietil)-5-metil-salicilammide.
8,5 g. di 5-metil-salicilato di metile (J. Chem. Soc., 661, 1961) in 3,7 mi. di 2-amminoetanolo fu scaldato a 170°C per 3 ore. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, la miscela di reazione fu ripresa con acetato d'etile, lavata con acido cloridrico acquoso al 5% e anidrificata su solfato sodico. Resa: 9 g. P.f. 73-75°C (n-esano)
Composto 3 - 4-Cloro-N-(2'-idrossietil)-salicilammide.
Il composto fu preparato seguendo la procedura dell'esempio precedente, partendo da 20 g. di 4-cloro-salicilato di metile (Chem. Abs. 81, 3624 q) e 8 mi. di 2-amminoetanolo. Resa: 11 g. P.f. 95-97°C (cloroformio).
Composto 4 - N-(2'-Idrossietil)-4-metil-salicilammide.
Il composto fu preparato secondo la procedura dell'Esempio 2, partendo da 20 g. di 4-metil-salicilato di metile (Chem. Abs. 64, 6568d) e 9 mi. di 2-araminoetanolo. Resa: 16,7 g. P.f. 78-80°C (n-esano).
Composto 5 - 5-Cloro-N-(2'-idrossietil!-salicilammide.
Il composto fu preparato seguendo la procedura dell'Esempio 2, partendo da 19 g. di 5-cloro-salicilato di metile (Arch. Pharm. 296(10), 714, 1963) e 7,5 mi. di 2-amminoetanolo. Resa: 13,8 g. P.f. 100-102°C (n-esano).
Composto 6 - N- (5 ' -Idrossipentil)-salicilammide. Il composto fu preparato come descritto nell'Esempio 2, partendo da 17,6 g. di estere metilico dell'acido salicilico e 8,5 mi. di 5-amminopentanolo. Resa: 11 g. . Il composto è un olio che viene usato tal quale nella preparazione del composto dell'Esempio 8, PARTE B.
Composto 7 - N-(2'-Idrossietil)-4-metossi-salicilammide. Il composto fu preparato seguendo la metodica dell'Esempio 2, partendo da 16,9 g. di 4-metossi-salicilato di metile (J.
Org. Chem., 22, 756, 1958) e 7 mi. di 2-amminoetanolo. Resa: 9,5 g. P.f. 92—94°C (n-esano).
PARTE B
Preparazione dei composti di formula I
Esempio 1
2 .3-Diidro-3-(2'-nitroossietil)-4H-1.3-benzossazin-4-one.
A) Ad una soluzione di 18,5 g. (0,102 moli) del Composto 1 in 500 mi. di cloroformio e 11 mi. di acido acetico glaciale furono aggiunti 5,5 g. di paraiormaldeide. La miscela fu raffreddata a 0°C e addizionata di 10 g. di acido cloridrico gassoso in 30 minuti, e la soluzione risultante fu lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Si eliminò la fase oleosa formatasi e la fase cloroformica fu lavata con acqua e anidrificata su solfato sodico. Il grezzo ottenuto a seguito di evaporazione del solvente fu purificato per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con cloruro di metilene/acetone = 85/15 (v/v). si recuperarono 13 g. di
3- (2'-acetossietil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4--one. P.f. 49-51°C (acetone).
B) Ad una soluzione di 13 g. (0,055 moli) del composto preparato sotto A in 230 mi. di metanolo, furono aggiunti 2,75 g. (0,026 moli) di carbonato di sodio, e la miscela risultante fu lasciata a temperatura ambiente per 12 ore. Il grezzo ottenuto dopo evaporazione del solvente fu ripreso con cloruro di metilene e la fase organica risultante fu lavata con acqua e anidrificata su solfato sodico. Si ottennero, dopo evaporazione del cloruro di metilene, 9,5 g. di 2,3-diidro-3- (21-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 59-61°C (cloruro di metilene/acetone = 1/9 v/v).
C) Il prodotto ottenuto sotto B (9 g., 0,046 moli)' fu sciolto in 70 mi-, di cloroformio e alla soluzione risultante furono aggiunti goccia a goccia 3,54 mi. (0,048 moli) -di cloruro di tionile. Il tutto fu scaldato a 70°C per 3 ore. Dopo aver lavato con bicarbonato sodico al 5% e con acqua, e aver seccato su solfato sodico, si ottennero, a seguito di evaporazione del solvente, 9,3 g. di
3-(2·-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one . P.f. 45-47°C (n-esano).
D) Il prodotto ottenuto sotto C (5,0 g., 0,023 moli) fu sciolto in 50 mi. di acetonitrile, e alla soluzione risultante furono aggiunti 6 g. (0,035 moli) di nitrato d'argento in 35 mi. di acetonitrile. La miscela di reazione fu scaldata ad 85°C per 2 ore e fu successivamente raffreddata a temperatura ambiente. Si allontanarono per filtrazione i sali formatisi e il solvente fu evaporato. Il prodotto grezzo ottenuto fu ripreso con cloruro di metilene, la fase organica fu lavata con acqua e seccata su solfato sodico. Dopo evaporazione del cloruro di metilene si ottennero 4,8 g. di prodotto del titolo. P.f. 49-5l°C (n-esano).
I seguenti composti furono preparati seguendo sostanzialmente le procedure dei vari passaggi A- >D illustrate nell'Esempio 1, partendo dall'appropriata salicilammide. Dove altrimenti specificato, si deve intendere che ogni composto A è preparato secondo la procedura A dell'Esempio 1, ogni composto B sostanzialmente seguendo la procedura B e così via.
Esempio 2
2 .3-Diidro-6-metil-3-(2 'nitroossietill -4H-1. 3-benzossazin-4--one
A) 3-(2 '-Acetossietilì -2.3-diidro-6-metil-4H-l .3-benzossazin-4-one. partendo da 8,0 g. (0,041 moli) di Composto 2 e 4,0 g. di paraformaldeide. Resa: 6,0 g.
P.f. 53-55°C (n-esano).
B) 2.3-Diidro-3- (2 1-idroossietil) -6-metil-4H-l .3-benzossazin-4-one. da 6,0 g. (0,024 moli) del composto precedente .
Resa: 4,2 g. P.f. 59-61°C (etere dietilico).
C) 3-(2'-cioroetil) -2 .3-diidro-6-metil-4H-1 ,3-benzossazin--4-one. da 3,6 g. (0,017 moli) del composto precedente. Resa: 3,5 g. P.f. 86-88°C (n-esano).
D) Si ottennero 2,7 g. di prodotto del titolo partendo da 3,3 g. (0,014 moli) del composto precedente.
P.f. 76-78°C (etere dietilico/n-esano = 1/9 v/v).
Esempio 3
7-Cloro-2 .3-diidro-3-(2'-nitroossietil)-4H-1.3-benzossazin--4-one
A) 3-(2 '-Acetossietil)-7-cloro-2.3-diidro-4H-l.3-benzossazin-4-one. da 11 g. (0,051 moli) del Composto 3 e 4,5 g. di paraformaldeide. Resa: 9 g. P.f. 92-94°C (n-esano).
B) 7-Cloro-2 .3-diidro-3-(2'-idroossietil)-4H-1.3-benzossazin-4-one, da 8 g. (0,030 moli) del composto precedente. Resa: 6,1 g. P.f. 104-106°C (n-esano).
C) 7-Cloro-3- (2'-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l.3-benzossazin--4-one. da 8 g. (0,035 moli) del composto precedente. Resa: 6,2 g. P.f. 103-105°C (etere dietilico).
D) 5,8 G. di prodotto del titolo furono ottenuti partendo da 6 g. (0,024 moli) del composto precedente.
P.f. 86-88°C (n-esano).
Esempio 4
2.3-Diidro-7-metil-3-(2 '-nitroossietil)-4H-1,3-benzossazin--4-one
A) 3-( 2 '-Acetossietil)-7-metil-2 .3-diidro-4H-l .3-benzossazin-4-one. da 16 g. (0,081 moli) di Composto 4 e 4,5 g. di paraformaldeide. Resa: 13 g. di un olio avente le seguenti caratteristiche:
1H-NMR - Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti J (p.p.m)
13C-NMR - Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti (p.p.m)
B) 2 .3-Diidro-3- (2'-idrossietil) -7-metil-4H-l .3-benzossazin-4-one, da 12 g. del composto precedente. Resa: 9 g. di prodotto come olio, che fu usato tal quale nel successivo passaggio.
C) 3-( 2'-Cloroetil) -2.3-diidro-7-metil-4H-l .3-benzossazin--4-one. da 4 g. del composto precedente. Resa: 3,7 g. P.f. 82-84°C (n-esano) .
D) Si ottennero 2,5 g. di prodotto del titolo partendo da 3 g. (0,013 moli) del composto precedente. P.f. 89-91°C (acetato di etile/n-esano = 1/9 v/v).
Esempio 5 -2.3-Diidro-2-metil-3- (2'-nitroossietil) -4H-1 .3-benzossazin-4-one
A) 3- (2'-Acetossietil) -2-metil-2 .3-diidro-4H-l .3-benzossazin-4-one. partendo da 18,4 g. (0,101 moli) di Composto 1 e 8,13 mi. (0,061 moli) di paraldeide. Resa: 6,7 g. di un olio avente le seguenti caratteristiche:
1H-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti δ (p.p.m)
13C-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
B)
2.3-Diidro-3- (2 '-idrossietil)-2-metil-4H-l .3-benzossazin-4-one. da 6 g. (0,029 moli) del composto precedente. Resa: 3,8 g. di un prodotto, sotto forma di olio, che fu usato tal quale nel successivo passaggio.
C) 3-(2'-Cloroetil) -2 .3-diidro-2-metil-4H-l .3-benzossazin--4-one. da 3,5 g. del composto precedente. Resa: 3,1 g. di un prodotto sottoforma di olio, che fu impiegato tal quale nel passaggio successivo.
D) Si ottennero 2,1 g. di prodotto del titolo, partendo da 2,5 g. del composto precedente. Il prodotto è un olio avente la seguenti caratteristiche
1H-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti δ (p.p.m)
13C-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti δ (p.p.m)
Esempio 6 -2 ,3-Diidro-2 ,7-dimetil-3- (2'-nitroossietil) -4H-1 .3-benzossazin-4-one
A) 3-(2'-Acetossietil) -2.7-dimetil-2 .3-diidro-4H-l ,3-benzossazin-4-one . da 6 g. (0,030 moli) di Composto 4 e 2,4 mi. (0,018 moli) di paraldeide. Si ottennero 2,5 g. di prodotto, come olio avente le seguenti caratteristiche
1 -NMR Si osservano caratteristici picchi di
risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
13C-NMR Si osservano caratteristici picchi di
risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
B) 2.3-Diidro-3- (2 '-idrossietil) -2.7-dimetil-4H-l .3-benzos sazin-4-one. da 2,3 g. (0,009 moli) del composto precedente. Resa: 2,1 g. di un olio che fu usato tal quale nel successivo passaggio.
C) 3-(21-Cloroetil) -2 .3-diidro-2 .7-dimetil-4H-l .3-benzossa zin-4-one- . da 3,4 g. del composto precedente.
Resa: 3,2 g. di un olio che fu usato tal quale nel successivo passaggio.
D) Si ottennero 1,1 g. di prodotto del titolo partendo da 3,1 g. del composto precedente. Il prodotto è un olio avente le seguenti caratteristiche
1H-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
13 C-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
Esempio 7
6-Cloro-2 ,3-diidro-3- (2'-nitroossietil) -4H-1 .3-benzossazin--4-one
A) 3- (2’Acetossietil) -5-cloro-2 .3-diidro-4H-l, 3-benzossar zin-4-one. da 13 g. (0,060 moli) di Composto 5 e 4,5 g. di paraformaldeide. Resa: il g. P.f. 93-95°C (n-esano)
B) 5-Cloro-2 .3-diidro-3- (2 '-idrossietil) -4H-1,3-benzossazin-4-one. da 10 g. (0,037 moli) del composto precedente. Resa: 7 g. P.f. 88-90°C (etere dietilico)
C) 5-Cloro-3- (2 '-cloroetil)-2 .3-diidro-4H-l .3-benzossazin-4-one. da 8,5 g. (0,037 moli) del composto precedente. Resa: 6,5 g. P.f. 75-77°C (etere dietilico)
D) Si ottennero 3,7 g. di prodotto del titolo, partendo da 4 g. (0,016 moli) del composto precedente.
P.f. 98-100° (n-esano).
Esempio 8
2 .3-diidro-3- (5'-nitroossipentil) -4H-1.3-benzossazin-4-one
A) N-(5'-Acetossipentil) -2.3-diidro-4H-l .3-benzossazin-4--one. da 11,4 g. (0,051 moli) di Composto 6 e 4,5 g. di paraformaldeide. Resa: 9 g. di un prodotto come olio, avente le seguenti caratteristiche
1H-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti δ (p.p.m)
13C-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
B) 2.3-Diidro-3- (5 '-idrossipentil )-4H-1 .3-benzossazin-4--one da 8,5 g. (0,031 moli) del composto precedente. Si ottengono 5,3 g. di prodotto come olio, usato tal quale nel passaggio successivo.
C) 3-(5'-Cloropentil) -2 .3-diidro-4H-l .3-benzossazin-4-one.
da 7,3 g. del prodotto precedente. Resa 4,6 g.
P.f. 41-43°C (n-esano).
D) Si ottennero 2,5 g. del prodotto del titolo, partendo da 8 g. (0,031 moli) del composto precedente.
P.f. 39-41°c (n-esano).
Esempio 9
2.3-Diidro-7-metossi-3- (2'-nitroossietill-4H-1,3-benzossazin -4-one
A) 3- (2'-idrossietil)-7-metossi-2.3-diidro-4H-l.3-benzossa zin-4-one. 9 g. (0,042 moli) di Composto 7 e 0,81 g. (0,004 moli) di acido p-toluensolfonico furono sciolti in 130 mi. di benzene, ed alla soluzione risultante vennero aggiunti setacci molecolari 4 A e 1,55 g. di paraformaldeide . La miscela fu scaldata a ricadere per 2 ore e, dopo raffreddamento a temperatura ambiente, addizionata di 300 mi. di acetato di etile. I setacci molecolari vennero rimossi per filtrazione, la soluzione fu lavata con acqua, si recuperò la fase organica, che venne anidrificata su solfato di sodio. Dopo evaporazione del solvente si ottennero 10,3 g. di un residuo che fu purificato su colonna di gel di silice, eluendo con acetato di etile/n-esano = 8/2 (v/v). Resa: 2,1 g. di prodotto come olio, avente la seguenti caratteristiche
1H-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguenti δ (p.p.m)
C-NMR Si osservano caratteristici picchi di risonanza ai seguentiδ (p.p.m)
C) 3-(2'-Cloroetil) -2 ,3-diidro-7-metossl-4H-l .3-benzossazin-4-one. da 2 g. (0,009 moli) del composto precedente. Resa: 1,9 g. di prodotto, come olio, che fu usato tal quale nel passaggio successivo.
D) Si ottennero 1,7 g. di prodotto del titolo partendo da 2 g. (0,008 moli) del composto precedente.
P.f. 97-99°C (n-esano).
I seguenti prodotti di formula generale I sono stati preparati operando secondo le metodiche descritte negli esempi precedenti, partendo dalle appropriate salicilammidi e dagli appropriati composti carbonilici, loro derivati o precursori .
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1) Composti di formula generaledove R rappresenta (C1-6)alchile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, fenile, fenile sostituito con da 1 a 2 gruppi indipendentemente scelti fra idrossi, alogeno, nitro, (C1-4)alchile o (C1-4)alcossile, metilendiossifenile; R1 ed R2 rappresentano indipendentemente idrogeno, alogeno, (C1-4)alchile, (C1-4)alcossile o trifluorometile; X è un atomo di ossigeno o di zolfo; Y rappresenta una catena (C2-6) alchilenica oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
- 2) Un composto come definito nella rivendicazione 1 che è 2,3-diidro-3-(2'-nitroossietil)-4H-1,3-benzossazin-4--one.
- 3) Un composto come definito nella rivendicazione 1 che è 7-cloro-2 ,3-diidro-3-(2'-nitroossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one.
- 4) Un composto come definito nella rivendicazione 1 che è 2,3-diidro-7-metil-3- (2'-nitroossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one.
- 5) Un processo per preparare composti di formuladove R, R1, R2, X e Y sono definiti come nella rivendicazione 1, che comprende il condensare una quantità molare di salicilammide di formulacon un'aldeide formulao un suo derivato o un suo precursore in ambiente acido, in presenza di un solvente organico, ad una temperatura variante da circa -10°C alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, col che si ottiene un composto di formulain cui R3 è idrogeno o un gruppo acilico da 2 a 4 atomi di carbonio il quale, quando R3 è un gruppo acilico da 2 a 4 atomi di carbonio, viene trasformato nel corrispondente composto di formula Vmediante idrolisi; detto processo essendo ulteriormente caratterizzato dal fatto che il composto di formula IV in cui R3 è idrogeno o il composto di formula V è fatto reagire con un agente alogenante per ottenere un composto di formula VIin cui alo è un atomo di alogeno, che viene trasformato nei composti finali di formula I per trattamento con un eccesso molare di nitrato d'argento, in presenza di un solvente organico, ad una temperatura compresa fra la temperatura di riflusso della miscela di reazione e la temperatura ambiente.
- 6) Composizioni farmaceutiche utili nella terapia antianginosa, che comprendono una quantità terapeuticamente efficace di un composto come definito nella rivendicazione 1 in unione con un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 7) Uso di composti come definiti nella rivendicazione 1 nella preparazione di composizioni farmaceutiche da impiegare nella terapia antianginosa.
- 8) Composti di formuladove R rappresenta (C1-6)alchile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, fenile, fenile sostituito con da 1 a 2 gruppi indipendentemente scelti fra idrossi, alogeno, nitro, (C1-4)alchile o (C1-4)alcossile, metilendiossifenile; R1 ed R2 rappresentano indipendentemente idrogeno, alogeno (C1-4)alchile, (C1-4)alcossile ο trifluorometile; R3 è idrogeno o un gruppo acilico da 2 a 4 atomi di carbonio; X è un atomo di ossigeno o di zolfo; Y rappresenta una catena (C2-6) alchilenica oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
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