HUT63398A - Process for producing benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT63398A
HUT63398A HU913950A HU395091A HUT63398A HU T63398 A HUT63398 A HU T63398A HU 913950 A HU913950 A HU 913950A HU 395091 A HU395091 A HU 395091A HU T63398 A HUT63398 A HU T63398A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
dihydro
formula
benzoxazin
preparation
Prior art date
Application number
HU913950A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913950D0 (en
Inventor
Alberto Sala
Francesca Benedini
Roberta Cereda
Soldato Piero Del
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Priority to HU130693A priority Critical patent/HUT67310A/hu
Publication of HU913950D0 publication Critical patent/HU913950D0/hu
Publication of HUT63398A publication Critical patent/HUT63398A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

A találmány az (I) általános képletű 2,3-dihidro-4H-1,3benzoxazin-4-onokka1 és 2,3-dihidro-4H-benzotiazineonokkal, valamint gyógyászati 1ag elfogadható sóikkal és előállítási eljárásaikkal foglalkozik, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohepti1-, meti1én-dioxi-feni1 -, vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben egyszer vagy kétszer helyettesítve lehet egymástól függetlenül halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trif1uor-metilesöpört,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
Y jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén-, vagy cikloheptiléncsoport.
A fentebb említett alki lesoporton elsősorban metil-, etil-, propil-, ί-propil-, butil-, 2-metoxi-propi 1-, n-pentil-,
3-meti1-buti1-, i-pentil-, η-hexil-, 2-meti1-hexi1- és 3-meti1-hexi1 csoportokat és hasonlókat értünk, míg az alxi-kocsoportokon előnyösen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, ϊ-propoxi-, butoxi-, 2-meti1-butoxi- és terc-butoxicsoportokat értjük. Egy 2-6 szénatomos alkilénlánc lehet egyenes vagy elágazó, ezen elsősorban etilén-,
55.579/ΡΑ
3950/91
1993. április
2-metil-etilén-, 1, 3-propilén-, 1,4-butilén-, 2-etil-
-etilén-, 2-metil-propilén-, 1,5-pentilén-, 2-etil-propilén-, 2-metil-butilén-, 1,6-hexilén-, 1-etil-l-metil-propilén-, 3-metil-pentilénláncokat és hasonlókat értünk.
Az (I) általános képitű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy cikloheptilcsoport,
R]_ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom , vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
Y jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén-, vagy cikloheptiléncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb csoportját alkotják azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport,
R-]_ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy haι t
• · ·» ···«····· logénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
Y jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc.
Az N-en nem helyettesített 2,3-dihidrο-4H-1,3-benzoxazin-
4-onokat Horrom B.W. és munkatársai írták le /J.Org.Chem. 72, 721 ( 1950)/. Ez a közlemény beszámol arról, hogy a
2.3- dihidro-2-fenil-4H-1,3-benzoxazin-4-on fájdalomcsilla- pító aktivitással bír. További 2,3-dihidro-4H-1 ,3benzoaxa-zin-4-onokat írt le Gammil R.B. /J.Org.Chem. 46, 3340 (1981)/.
Ugyanennek a heterocikiusnak olyan származékait, amelyek a nitrogénatomon is hordoznak helyettesítőket, írták le Finkelstein J. és társai /J. Med. Chem. 11 , 1038 (1968)/, ezek gyulladásgátló hatásúaknak tűntek. Végül olyan analóg származékokról, amelyek a 6. helyen aminocsoportot hordoztak, és gyulladásgátló hatással bírtak, számoltak be Fontanini F. és munkatársai /Riv. Farmacol. Tér. 4 (1), 119 (1973)/ /Chem. Abstr. 73745η, 79, 40 (1973)/.
A találmány szerinti vegyületek előállításának első lépésében a (IV) általános képletű 2,3-dihidro-1,3-benzoxazin vagy
2.3- dihidro-1,3-benzotiazin származékokat, ahol t
• · · · •••4 ···«« « • · · • · · ·· · · · · · ··· ·· ·«·
R, Rp X és Y a fentebb meghatározott jelentéssel bír, és
Rg jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos acilcsoport/ alakítjuk ki, kondenzálva egy (II) általános képletű szalicil-amid származékot, ahol
Rp R2, X és Y a fentebb meghatározott jelentéssel bír, egy (III) általános képletű aldehiddel vagy ennek származékával vagy prekurzoráva1, ahol
R a fentebb meghatározott jelentéssel bír.
A kondenzálás általában savas közegben megy végbe, pl. olyan közegben, amely erős ásványi savakból és ecetsavból áll, amikoris olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 jelentése acetilesöpört, vagy molekulasziták segítségével megy végbe szulfonsavak, pl. p-toluol szulf onsav , metánszulf onsav , vagy/3 -naftalinszulfonsav, vagy foszforsav, vagy ezek észterei és analóg vegyületei jelenlétében.
A molekulasziták alkalmazása akkor előnyös, amikor R1 és/vagy R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hogy elkerüljük a reakció melléktermékeinek keletkezését, amelyeket nehéz eltüntetni.
A kondenzálást valamely szerves oldószer, előnyösen közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, ilyenek pl. a
:
• · • · · 4 benzol, toluol, nitro-benzol vagy klór-benzol, a halogénezett alifás szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán vagy 1 ,1,2-triklór-etilén, a ciklohexán, tetrahidrofurán, dimeti1-formamid, dimeti1-acetamid és hasonlók.
A reakcióhőmérséklet egészen széles tartományban váltakozhat anélkül, hogy károsan befolyásolná a reakció lefolyását. Az előnyös hőmérséklettartomány a mintegy -10°C és a reakciókeverék visszafolyatá§i (reflux) hőmérséklete között van, a reakció a mintegy 2 óra és mintegy 30 óra közti időtartományban válik teljessé.
A (II) és (III) általános képletű reagensek moláris mennyisége nem kritikus a cikiizálás megfelelő lefolyása szempontjából, mivel ezeket a reagenseket alkalmazhatjuk a legszélesebb sztöchiometriai arányok között bármelyikük javára. Amikor olyan 2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazinokat vagy -benzotiazinonokat kívánunk előállítani, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport , akkor előnyösen a (III) általános képletű vegyület prekurzorait alkalmazzuk, pl. paraformaldehidet vagy paraldehidet.
A (IV) általános képletű 2,3-dihidro-1,3-benzoxazin- vagy benzotiazin származékokat, ahol
Rg jelentése 2-4 szénatomos acilcsoport, ezután átalakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté, ezt a munkamenetet a Reakcióvázlat szemlélteti, a reakcióvázlatban R.Rp t
* ·
R2>X és Y jelentése a korábban meghatározott.
Azok számára, akik a szakterületen jártasak, nyilvánvaló, hogy amikor egy olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk a (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálásával, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, ez közvetlenül a Reakcióvázlat ii, lépésébe lép be. A Reakcióvázlat i, lépése szerint egy (IV) általános képletű vegyület egy (V) általános képletű vegyületté vizes, alkoholos vagy vizes/alkoholos alkálikus közegben végzett hidrolízissel alakul át, ilyen lehet pl. a (IV) általános képletű vegyület kezelése valamely alkáli- vagy alkáli-földfém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal metanolban vagy etanolban szobahőmérsékleten 10-15 órán át. Az (V) általános képletű vegyület szabad-OH csoportját azután halogénatommal helyettesítjük általánosan használt ha 1ogénezőszerek, mint pl. tionil-klorid, szulfúri 1-klorid, foszfor-triklorid, foszforpentaklorid, foszfor-oxi-triklorid, foszfor-tribromid, szulfuri1-bromid, stb. segítségével. A reakció szerves oldószerekben előnyösen inért szerves oldószerekben megy végbe, amelyek közül a (IV) általános képletű heterociklusok kialakításában fentebb alkalmazott oldószerek különösen alkalmasak, és az alkalmazott hőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között van. Ilyen módon kapjuk meg a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyeket azután a kívánt (I) általános képletű vegyületekké alakítunk át valamely, az -ONO2 csoport bevezetésére alkalmas munkamenettel, pl. ezüst-nitrátos kezeléssel vala-
t • · ♦· mely inért szerves oldószer, pl. acetonitril jelenlétében. Az ezüst-nitrátot előnyösen moláris feleslegben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyületre számítva, és a reakciót szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció a mintegy 2 óra és mintegy 6 óra közti időtartományban válik teljessé. A kívánt (I) általános képletű végterméket azután általánosan alkalmazott technikákkal kinyerjük.
Amint már fentebb is megállapítottuk, a találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris aktivitással bírnak. Ezek különösen erőteljes érlazító tulajdonságokkal bírnak in vitro, és figyelemreméltó értágító és anginaellenes aktivitással bírnak, amikor laboratóriumi állatokon vizsgáljuk. Ezek a kedvező biológiai tulajdonságok elhanyagolható vérnyomáscsökkentő hatással párosulnak, amely hatásról pedig ismert, hogy a gyógyászatban elfogadott és alkalmazott nitro-származékok egyik nem kívánatos mellékhatását jelenti.
Ezen kívül meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek értágító hatása a koronáriás vezető véredényekre fajlagos. A találmány szerinti vegyületeket tehát olyan gyógyszereknek tekinthetjük, amelyek potenciálisan koronaértágító és speciálisan anginaellenes működéssel bírnak. Ezenkívül kimutatható, hogy ezek aritmiaellenes aktivitással is bírnak, amely pedig további előnyös tulajdonság, mivel az anginás roham gyakran társul többé-kevésbé jelleg1 zetes aritmiákkal is.
Az in vitro érlazító aktivitást a noradrena1inna1 összehúzott nyúl aorta szalag vizsgálattal határozzuk meg. A vizsgálatot a Murakami K. és munkatársai által leírt eljárással végezzük el /Eur.J. Pharmacol 141, 195 (1987)/.
Meghatározzuk az ΙΟ^θ értékeket, vagyis az aktív vegyületek azon koncentrációit, amelyek a fentebb említett nyúl szalag összehúzódásának 50%-os gátlását idézik elő. Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt az alábbi 1. táblázatban szemléltetünk.
1. TÁBLÁZAT
A példa száma
Értágító aktivitás ___LC50, mől/l ____
9.4 x 10-8
5.4 x 10'9
6.3 x 10-9
7.5 x 10'8
8.8 x 10’9
1.9 x 10-8
1.4 x 10-8
1.7 x 10'8
Az in vivő anginaellenes aktivitást 350-400 g tömegű érzéstelenített Sprague-Dawley patkányokon határozzuk meg, amelyeket Leitold M. és munkatársai eljárása szerint operálunk /Arzneim. Forsch. 36, 1454 (1986)/. A vizsgálatot úgy t
végezzük, hogy az állatoknak intravénásán beadunk 1 nemzetközi egység/kg Arg-vazopresszint (amely 3 mg/kg-nak felel meg), így koszorúérgörcsöt indukálunk, amely reprodukálható és elektrokardiográfiásan követhető a T-hullám növekedésével. A találmány szerinti vegyületeket gyomorszondán át vezetjük be 3 mg/kg-os adagban 10 órával az Arg-varopresszin beadása előtt. Az anginaellenes hatást úgy fejezzük ki, mint a T-hullám növekedésének százalékos gátlását a kontroliokkal összehasonlítva. Az állatok egy másik csoportjába intravénásán vezetjük be a találmány szerinti vegyület 4 növekvő adagját, hogy megmérjük az Εϋ^θ értéket, vagyis azt az adagot, amely a T-hullám növekedésének 50%-os gátlását okozza.
A kapott eredményeket a találmányt képviselő néhány vegyületre a 2. és 3. táblázatban adjuk meg.
2. TÁBLÁZAT
Példa
Példa
A T-hullám növekedésének százalékos gátlása a kontrollokhoz viszonyítva (3mg/kg per os)
3. TÁBLÁZAT
ED50 (mg/kg) (i.v.)
0.0013
0.0063
0.011
0.012
0.1
0.058
A fentebb említett kedvező biológiai tulajdonságok kis toxicitással társulnak. Az LD5Q értékek, amelyeket Lichtfield és Wilcoxon eljárása szerint határozunk meg /J.
Pharm. Expt. Ther. 96, 99 ( 1949)/ nagyobbak, mint
500 mg/kg i.p. egérben és 800 mg/kg patkányban.
A találmány foglalkozik továbbá az új vegyületek hasznosításával anginaellenes szerként, a hasznosítást összekapcsolva iparilag alkalmazható műveletekkel, pl. ezek beépítésével gyógyászati kompozíciókba. Az ilyen gyógyászati kompozíciókra példát lehetnek a tabletták, cukorral és filmmel borított tabletták, szirupok és ampullák, ez utóbbiak lehetnek alkalmasak mind orális, mind intramuszkuláris, mind intravénás beadáshoz. Ezek a gyógyászati készítmények tartalmazhatják az aktív anyagot önmagában vagy szokásos, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és hígítókkal együtt.
Az anginás rohamok leküzdésére alkalmazott aktív vegyület adagolása tág határok között változhat az alkalmazott vegyület fajtája szerint, az adagot úgy kell kiválasztani, hogy 24 órán keresztül biztosítsa a leghatékonyabb gyógyászati biztonságot.
A (II) általános képletű kiindulási amidok ismert vegyületek vagy az alábbi példák szerint készíthetők el a megfelelő (VII) általános képletű szalicilátokból vagy tio-szaliciIátokból, ahol a képletben
RpR2 és X jelentése a korábban megadott, és
R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport.
r
A (VII) általános képletű vegyűletek az irodalomból jól ismertek, vagy a szakterület szakemberei által jól ismert munkamenetekkel szintetizálhatók a megfelelő szálici1 savakból vagy tio-szalicilsavakból kiindulva.
A (III) általános képletű aldehidek, valamint ezek származékai és prekurzorai kereskedelmi forgalomban levő termékek, vagy az irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az H-NMR spektrumokat dimeti1-szulfoxidban (DMSO) vesszük fel VARIAN GEMINI 200 spektrométerben. A 1^C-NMR spektrumokat szintén VARIAN GEMINI 200 spektrométerben vesszük fel, a
39.5 ppm-es dimeti1-szulfoxid csúcsot tekintve referencia csúcsnak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák részletesebben is bemutatják, de a találmány oltalmi köre nemcsak ezekre korlátozódik.
A. RÉSZ
A (II) általános képletű amidok előállítása
1. vegyület- N-(21-hidroxi-eti1)-szaIici1 amid
Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, amint ezt az Aust.J.Chem.
25, 1979 (1972) közlemény leírja.
2. vegyület - N-(2 1-hidroxi-éti 1)-5-meti1-szálicilamid
8.5 g meti1-5-meti1-sza1ici 1 átot /J.Chem.Soc., 661 ( 1961 )/ τ
« « ·
3,7 ml 2-amino-etanolban melegítünk 170°C hőmérsékleten 3 órán át. Szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a reakciókeveréket eti1-acetátban felvesszük, 5%-os sósavoldattal mossuk, és nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Kitermelés: 9 g O.p.: 73-75°C (n-hexán).
3. vegyület - 4-k1Ór-N-(21-hidroxi-eti1)-szálici1 amid
Ezt a vegyületet ugyanazzal a munkamenettel állítjuk elő, mint az előző példában, 20 g meti1-4-klór-szalicilátból (Chem.Abs. 81, 3624 q) és 8 ml 2-amino-etanolból kiindulva. Kitermelés: 95-97°C (kloroform).
4. vegyület - N-(21-hidroxi-éti 1)-4-meti1-szálici1 amid A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott mun kamenetet követve állítjuk -sza 1 ici1átbó1 (Chem.Abs. 2-amino-etanolból kiindulva. 75-80°C (n-hexán).
elő, 20 g meti 1-4-meti164, 6568d) és 9 ml
Kitermelés: 16,7 g. O.p.:
5. vegyület - 5-k1őr-N-(21-hidroxi-eti1)-szálici1 amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 19 g meti1-5-k1ór-sza1ici látból /Arch.Pharm. 296 (10), 714 (1963)/ és 7,5 ml 2-amino-etanolból kiindulva. Kitermelés: 13,8 g. O.p. 100-102°C (n-hexán).
6. vegyület - (51-hidroxi-penti1)-sza1ici1 amid
A vegyület a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munka• * menetet követve állítjuk elő, 17,6 g metil-szalicilátból és
8,5 ml 5-amino-pentanolból kiindulva. Kitermelés: 11 g.
A kapott vegyülőt olaj, amelyet ebben a formában alkalmazunk a B. részben található 8. példában.
7. vegyület - N-(2 1-hidroxi-eti1)-4-metoxi-sza1ícί1 amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 16,9 g meti 1-4-metoxi-szal ici látból /J.Org.Chem. 23, 756 ( 1958)/ és 7 ml 2-amino-etanolból kiindulva. Kitermelés: 9,5 g. O.p.: 92-94°C (n-hexán).
8. vegyület - N-(2-hidroxi-eti1)-2-merkapto-benzamid g (0,03 mól) meti 1-tiosza 1 ici 1 át /Synthesis 5_9, (1974)/ 4 ml (0,06 mól) etano 1-aminna1 képzett oldatát 140°C hőmérsékletre melegítjük, miközben a keletkezett metanol kidesztillál. 2 óra múlva az oldatot vízbe öntjük és éti1-acetáttal extraháljuk. Vízmentesítés és a szerves réteg vákuumban végzett bepárlása után 4,2 g (0,01 mól) bisz-/2-(2-hidroxi-etil)-karboxamido-fenil/diszulfidot kapunk, ezt feloldjuk 32 ml etanolban. Az oldatot 65°C hőmérsékletre melegítjük, és cseppenként hozzáadjuk 0,4 g (0,01 mól) nátrium-bórhidrid 21 ml etanollal képzett oldatát. Az oldat hőmérsékletét 65°C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd levisszük szobahőmérsékletre. Az oldat lepárlása után kapott maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, éti1-acetáttal eluálva. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termékként, amely az alábbi jellemzőkkel bír:
55.579/ΡΑ
3950/91
1993. április
Elemanalízis: C% H% N% S%
Számított 54,80 5,62 7,10 16, 25
Talált 54,78 5,60 6,91 16, 19
9. vegyület - transz-N-(2'-hidroxi-ciklohexil)-szalicil-amid A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 16 g metil-szalicilát és 12 g transz-2'-amino-ciklohexanol alkalmazásával.
Kitermelés: 9,1 g. O.p.: 91-96°C (n-hexán).
10. vegyület - N-(11-metil-2'-hidroxi-etil)-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 18 g (0,118 mól) szalicilsavmetilészterből és 18,8 ml 2-amino-propanolból kiindulva. Kitermelés: 19 g.
A vegyület megjelenését tekintve olaj és mint ilyet alkalmazzuk a B. részben található 12. példa szerinti vegyület előállításában.
11. vegyület - N-(21-hidroxi-etil)-5-metoxi-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 25 g (0,137 mól) 5-metoxiszalicilsav-metilészterből és 9,94 ml 2-amino-etanolból kiindulva. Kitermelés: 25 g.
A vegyületet mint ilyet használjuk fel a B. részben található 13. példa szerinti vegyület előállításához.
12. vegyület - N-(2'-hidroxi-etil)-4-trifluor-metil-
-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 26 g (0,118 mól) 4-trifluor-metil-szalicilsav-metilészterből /J.Am.Chem.Soc. 76, 1051-1054 (1954)/ és 100 ml 2-amino-etanolból. Kitermelés: 24 g. A vegyületet mint ilyet használjuk fel a B. részben található 14. példa szerinti vegyület előállítására.
13. vegyület - N-(21-hidroxi-etil)-3-metil-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 24,2 g (0,145 mól) 3-metil-szalicilsav-metilészterből és 100 ml 2-amino-etanolból kiindulva. Kitermelés: 28,9 g.
A vegyületet mint ilyet használjuk fel a B. részben található 15. példa szerinti vegyület előállításához.
14. vegyület - N-(2'-hidroxi-etil)-6-metil-szalicilsav-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 18,8 g (0,113 mól) 6-metil-szalicilsav-metilészterből és 78 ml 2-amino-etanolból kiindulva. Kitermelés: 19,3 g. O.p.: 134-135°C (n-hexán).
15. vegyület - N-(3'-hidroxi-propil)-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munka18 menetet követve állítjuk elő, 20 g (0,131 mól) szalicilsav-metilésztérből és 13,2 ml 3-amino-propanolból kiindulva.
Kitermelés: 24 g olaj; ezt mint ilyet használjuk fel a B.
részben található 17. példa szerinti vegyület előállításához .
16. vegyület - N-(1'-metil-2'-hidroxi-1'-propil)-szalicilamid
31,24 g (0,146 mól) szalicilsav-metilésztert és 13 g (0,146 mól) 3-amino-2-butanolt 4 órán át 80°C-on tartunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le. A kapott nyersterméket n-hexánnal mossuk és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10/1 (térf./térf.) kloroform/aceton eleggyel végezzük. Olaj alakjában 12 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a B. részben található 18. példa szerinti vegyület előállításához.
17. vegyület - N-(2'-hidroxi-1'-propil)-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetét követve állítjuk elő, 18 g (0,118 mól) szalicilsav-metilészterből és 18,3 ml l-amino-2-propanolból kiindulva. Kitermelés: 24 ola'j ; ezt mint ilyet használjuk fel a B. részben található 19. példa szerinti vegyület előállításához.
18. vegyület - N-(2'-hidroxi-etil)-4-(1'1-metil-etoxi)-szalicil-amid
A vegyületet a 2. vegyület előállításánál alkalmazott munkamenetet követve állítjuk elő, 25,3 g (0,166 mól) 4-(1'-metil-etoxi) -szalicilsav-metilészterből /ezt úgy állítottuk elő, hogy a Synthesis 758-760(1984) helyén leírt eljárás szerint előállított 4-(1'-metil-etoxi)-szalicilsavat metanollal és kénsavval észtereztük/-· és 100 ml 2-amino-etanolból. Kitermelés: 22 g.
A vegyületet mint ilyet használjuk fel a B. részben található 20. példa szerinti vegyület előállításához.
B. rész
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
2,3-dihidro-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. 18,5 g (0,102 mól) 1. vegyület 500 ml kloroformmal és ml jégecettel képzett oldatához 5,5 g paraformaldehidet adunk. A keveréket 0°C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 30 perc alatt 10 g sósavgázt, majd a keletkezett oldatot 24 órán át'keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett olajos réteget eldobjuk, míg a kloroformos réteget vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer lepárlása után kapott nyers • « · · maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk metilén-klorid/aceton 85/15-tel (térfogat/térfogat).
g 3-(2'-acetoxi-etil)-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ont nyerünk ki. O.p.: 49-51°C (aceton).
B. 13 g (0,055 mól) A. pontban előállított vegyület 230 ml metanollal képzett oldatához hozzáadunk 2,75 g (0,026 mól) nátrium-karbonátot, és az így létrejött keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk 12 órán át. Az oldószer lepárlása után kapott nyers maradékot metilén-kloridban ·« « «
V · · « · · · · ··· · · 4 · «
felvesszük, és a keletkezett szerves réteget vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal víztelenítjük. A metilén-klorid lepárlása után 9,5 g 2,3-dihidro-3-(2'hidroxi-éti 1)-4H-1,3-benzoxazin-4-ont kapunk. O.p.: 59-61°C /metilén-klorid/aceton=1/9 (térfogat/térfogat)/.
C. A B. pontban kapott terméket (9 g, 0,046 mól) feloldjuk 70 ml kloroformban, és az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 3,54 ml (0,048 mól) tíoni1-kloridot. Az egészet 70°C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át. 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel végzett mosás utána nátrium-szulfáttal víztelenítünk, majd az oldószert lepároljuk. 9,3 g 3-(2'-klór-eti1)-2,3-dihidro4H-1,3-benzoxazin-4-ont kapunk. O.p: 45-47°C (n-hexán).
D. A C. pontban kapott terméket (5,0 g, 0,023 mól) feloldjuk 50 ml acetonitrilben, és az így kapott oldathoz 35 ml acetonitri lben oldott 6 g (0,035 mól) ezüst-nitrátot adunk. A reakciókeveréket 2 órán át 85°C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott nyersterméket metilén-kloridban felvesszük, a szerves réteget vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. A metilén-klorid lepárlása után 4,8 g cím szerinti terméket kapunk. O.p: 49-51°C (n-hexán).
A megfelelő szálicilamidból vagy tio-szalicilamidból kiin-
dúlva az alábbi vegyületeket állítjuk elő, lényegében az 1. példában bemutatott A —? D lépések munkamenete szerint. Hacsak másképpen nem jelezzük, úgy kell érteni, hogy minden
A.-val jelölt vegyületet az 1. példa A. munkamenete szerint állítunk elő, minden B.-vel jelölt vegyületet az 1. példa B. munkamenete szerint állítunk elő, stb.
2. példa
2,3-dihidro-6-metil-3-(2l-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin4-on
A. 3-(2l-acetoxi-etil)-2,3-dihidro~6-metil-4H-1,3-benzoxa- ziη-4-οη, 8,0 g (0,041 mól) 2. vegyületből és 4,0 g paraformaldehidből kiindulva. Kitermelés: 6,0 g. O.p.: 53-55°C (n-hexán).
B. 2,3-dihidro-3-(2l-hidroxi-etil)-6-meti1-4H-1,3-benzoxa- ziη-4-οη, 6,0 g (0,024 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 4,2 g. O.p.: 59-61°C (dieti 1-éter).
C. 3-(21-klór-etil)-2,3-dihidro-6-meti1-4H-1,3-benzoxazin4-on, 3,6 g (0,017 mól) előző vegyületből. O.p.: 86-88°C (n-hexán).
D. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk 3,3 g (0,014 mól) előző vegyületből. O.p. 76-78°C /dieti1-éter/n-hexán=1/9 (térfogat/térfogat)/ »«r« ···· ·« · · * · · ··· * ·· · · ·« · « · » · · ·
3. példa
7-klór-2,3-dihidro-3-(2l-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. 3-(2l-acetoxi-etil-7-kl6r-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-
-4-on 11 g (0,051 mól) 3. vegyületből és 4,5 g paraformaldehidből. Kitermelés: 9 g. O.p.: 92-94°C (n-hexán).
B. 7-klőr-2,3-dihidro-3-(2l-hidroxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin4-on 8 g (0,030 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 6,1 g. O.p.: 104-106°C (n-hexán).
C. 7-klór-3-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on 8 g (0,035 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 6,2 g. O.p.: 103-105°C (dieti1-éter).
D. 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk 6 g (0,024 mól) előző vegyületből. O.p.: 86-88°C (n-hexán).
4. példa
2,3-di h idro-7-metil-3(2l-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin4-on
A. 3-(2l-acetoxi-etil)-7-metil-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin 4-on g (0,081 mól) 4. vegyületből és 4,5 g paraforma 1dehidből. Kitermelés: 13 g olaj, amely az alábbi jellem·«*· «··· 949 • · ·* · ··· · ·· · · • ' V · · · « · · · •4* ·· ··#
zőkkel bír:
Elemanalí zi s: C% N%
Számított: 62.64 6.07 5.62
Talált: 62.27 6.03 5.58
1 H-NHR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi
o(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
7.59 (d, 1H), 6. 98 (d, 1H), 6.91 (s, 1H) , 5.19 (s,
4.18 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.01 (s , 3H)
3
C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi cT(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
171.86, 161.73, 156.03, 145.93, 127.61, 123.04, 116.98,
115.55, 79.04, 68.45, 45.28, 18.41
B. 2,3-dihidro-3-(2l-hidroxi-etil)-7-metil-4H-1,3-benzoxazin-4-on 12 g előző vegyületből. Kitermelés: 9 g olajos termék, amelyet ilyen formában használunk fel a következő lépésben.
C. 31-(2'-klór-etil)-2,3-dihidro-7-metil-4H-1,3-benzoxazin4-on 4 g előző vegyületből. Kitermelés: 3,7 g. O.p.: 82-84°C (n-hexán).
D. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk 3 g (0,013 mól) előző
vegyületböl. O.p.: 89-91°C /eti1-acetát/n-hexán=1/9 (térfogat/térfogat)/.
5. példa
2,3-dihidro-2-meti1-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin4-on
A. 3-(21-acetoxi-eti1)-2-meti1-2>3-dihidro-4H-1,3-benzoxaziη-4-οη 18,4 g (0,101 mól) 1. vegyületböl és 8,13 mg (0,061 mól) paraforma 1dehidbő1 kiindulva. Kitermelés:
6,7 g olaj, amely a következő jellemzőkkel bír:
Elemanalízís: C% H% N%
Számított: 62.64 6.07 5.62
Talált: 62.35 6.01 5.47
^H-NMR - a jellegzetes rezonanc i a csúcsok az a 1 ább i
cf(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
7.74 (dd, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.02 (d, 1H),
5.70 (q, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.63-3.83 (m, 1H), 3.56-3.23 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.56 (d, 3H)
3
C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi cT(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
172.04, 161.58, 156.82, 134.68, 127.82, 122.45, 118.02,
116.93, 84.26, 68.10, 45.63, 22.34, 18.22
Β. 2,3-dihidro-3-(2l-hidroxi-etil)-2-meti1-4Η-1,3-benzoxaziη-4-οη 6 g (0,029 mól) előző vegyületből. Kitermelés:
3,8 g olajos termék, amelyet ebben a formában használunk fel a következő lépésben.
C . 3-(2l-klór-etil)-2,3-di h idro-2-metil-4H-1,3-benzoxazin4-on 3,5 g előző vegyületből. Kitermelés: 3,1 g olajos termék, amelyet ebben a formában használunk fel a következő lépésben.
λα
X
D. 2,1 g cím szerinti terméket kapunk 2,5 g előző vegyületből kiindulva. A termék olaj formájú, amely a következő jellemzőkkel bír:
Elemanalízis:
%C %H %N
Számított:
52.38
4.80
11.11
Talált:
52.07
4.75
1.03 1C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi cT(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
7.77 (dd, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (d, 1H),
5.72 (q, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 14.9 (d, 3H)
3
C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi (f(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
161.72, 156,83, 134,65, 128,09, 122.77, 118.71, 116.69,
83.68, 71.72, 40.08, 20.6
6. példa
2,3-dihidro-2, 7-dimet il-3-(2l-nítro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. 3-(21-acetoxi-eti1)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,3-benzo xazin-4-on 6 g (0,030 mól) 4. vegyületből és 2,4 ml (0,018 mól) paraldehidböl. 2,5 g terméket kapunk olajos termékként, amely a következő jellemzőkkel bír.
Elemana1í z i s : %C %H %H
Számított: 63.87 6.51 5.32
Talált:
63.71
6.48
5.27 1H-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi tf(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
7.63 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.66 (q, 1H),
4.28 (t, 2H), 4.08-3.78 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)
3
C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi cf(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
171.79, 161.35, 144.81, 127.75, 124.08, 117.88, 115.57, * * · * • * ·
84.33, 67.96, 44.82, 21.75, 18.66, 18.14
Β . 2,3-dihidro-3-(2 1 - hidroxi-etil)-2,7-dímet Í1-4H-1,3-benzoxaziη-4-οη 2,3 g (0,09 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 2,1 g olaj, amelyet ilyen formában használunk fel a következő lépésben.
C . 3-(2l-klór-etil)-2,3-dihidro-2,7-d imeti1-4H-1,3-benzoxaziη-4-οη 3,4 g előző vegyületből. Kitermelés: 3,2 g olaj, amelyet ilyen formában használunk fel a következő lépésben .
D. 1,1 g cím szerinti terméket kapunk 3,1 g előző vegyületből kiindulva. A termék olaj, amely a következő jellemzőkkel bír:
E lemana1 íz i s: C% N%
Számított: 54.13 5.30 10.52
Talált 53.97 5.25 20.43
H-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi (f(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
7.67 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.70 (q, 1H),
4.72 (t, 2H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) , 1.49 (d, 3H) • · ·
3
C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi (f(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
161.32, 155.73, 145.70, 127.66, 123.52, 117.28, 115.36,
84.77, 71.47, 40.01, 21.23, 18.59
7. példa
5-klór-2,3-dihidro-3-(2l-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin4-on
A. 3-(21-acetoxi-etí1)-5-klőr-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-
4-on 13 g (0,060 mól) 5. vegyületből és 4,5 g paraformaldehidből. Kitermelés: 11 g. O.p.: 93-95°C (n-hexán)
B. ^-klór-2,3-dihidro-3-(21-hidroxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin4-on 10 g (0,037 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 7 g. O.p.: 88-90°C (dieti1-éter).
C. ^-klór-3-(21-klór-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4on 8,5 g (0,037 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 6,5 g. O.p.: 75-77°C (dieti1-éter).
D. 3,7 g cím szerinti terméket kapunk. 4 g (0,016 mól) előző vegyületből (0,016 mól) kiindulva. O.p.: 98-100°C (n-hexán)
8. példa
2,3-d ihidro-3-(51-nitro-oxi-penti1)-4H-1,3-benzoxazi η-4-οη
A. N-51-acetoxi-pentil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on 11,4 g (0,051 mól) 6. vegyületből és 4,5 g paraformaldehidből. Kitermelés: 9 g olaj formájú termék, amely az alábbi jellemzőkkel bír:
Elemanalízis: C% H% N%
Számított: 64.97 6.91 5.05
Talált:
64.66
6.88
5.01
H-NMR - a jellegzetes rezonancia (f(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
csúcsok az alábbi
7.79 (dd, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (d, 1H),
5.29 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.04 (s, 3H),
1.60-1.19 (m, 6H) 13C-NMR cT(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi
171.43, 162,04, 156,23, 134.35, 127.92, 123,01, 118,78,
116,32, 78.12, 68.03, 44.27, 29.72, 28.97, 23.84, 18.13 • · · *
Β. 2,3-dihidro-3-(5l-hidroxi-pentil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on
8,5 g (0,031 mól) előző vegyületből. 5,3 g terméket kapunk olajként, amelyet ilyen formában használunk fel a következő lépésben.
C. 3-(51-klór-pentil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on 7,3 g előző vegyületből. Kitermelés: 4,6 g. O.p.: 41-43°C (n-hexán).
D. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk 8 g (0,031 mól) előző vegyületből kiindulva. O.p.: 39-41°C (n-hexán)
9. példa
2>3-dihidro-7-metoxi-3-(2l-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin 4-on
A. 3-(21-hidroxi-etil)-7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxaziη-4-οη. 9 g (0,042 mól) 7. vegyületet és 0,81 g (0,004 mól) p-to1uo1-szulfonsavat feloldunk 130 ml benzolban, és az így kapott oldathoz hozzáadunk 4 A-ös molekulaszitát és 1,55 g paraformaldehidet. A keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre való lehűtés után hozzáadunk 300 ml etil-acetátot. A molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, az oldatot vízzel mossuk, a szerves réteget kinyerjük és nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldat lepárlása után 10,3 g maradékot kapunk, amelyet szilikagélen keresztül bocsátással tisztítunk, eluálószerként ···* ····
» · · ·· ··· · · ··« ·· ·· · · · · · ··· ···· · eti1-acetát/n-hexán-8,2-t (térfogat/térfogat) alkalmazva.
Kitermelés: jellemzőkkel 2,1 g bír: olaj formájú termék, amely az alábbi
Elemanalízis C% H% N%
Számított z 59.19 5.87 6.27
Talált: 59.01 5.84 6.21
^H-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi (f(ppm) értékeknél figyelhetők meg:
7.83 (d, 1H) , 6.63 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.36 (s, 2H),
4.88 (t, 1H), 3.62-3.47 (m, 4H), 3.81 (s, 3H)
3
C-NMR - a jellegzetes rezonancia csúcsok az alábbi <T (ppm) értékeknél figyelhetők meg:
163.18, 1 57.36, 154.28, 132.48, 130.76, 1 15.13, 109.78,
77.39, 59.42, 47.19
C. 31(2l-klőr-etil)-2,3-dihidro-7-metoxi-4H-1,3-benzoxazin4-on 2 g (0,009 mól) előző vegyületből. Kitermelés: 1,9 g olaj formájú termék, amelyet ilyen formában alkalmazunk a következő lépésben:
D. 1,7 g cím szerinti terméket kapunk 2 g (0,008 mól) előző vegyületből. O.p.: 97-99°C (n-hexán) • ·
10. példa —(21 - hidroxi-éti 1)-2 >3-dihidro-4H-1,3-benzotiazin-4-on
A. 3-(2l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzotiazin-4-on
3.5 g (0,017 mól) 8. vegyület 50 ml dioxánnal képzett oldatához hozzáadunk 1,59 g (0,053 mól) paraformaldehidet. A 0°C hőmérsékletre lehűtött oldatot sósavgázzal telítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 3 napon át kevertetjük. Vízzel hígítás után a reakciókeveréket éti 1-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük és vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen keresztül kromatografáljuk /eluálószerként etil-acetát/hexán 8/2-t (térfogat/térfogat)/ alkalmazva.
1.5 g cím szerinti terméket kapunk olajként, amelyet így használunk fel a következő lépésben.
B. 3-(21- klór-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzotiazin-4-on
A vegyületet úgy állítjuk elő, amint ezt az 1 C. példában leírtuk, 1 g (0,0048 mól) A. pontban kapott termékből kiindulva. 0,980 g cím szerinti terméket kapunk olajként, amelyet így használunk fel a következő lépésben.
C. 3—(2-nitro-oxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzotiazin-4-on A vegyületet úgy állítjuk elő, amint ezt az 1 D. példában leírtuk, 0,700 g (0,003 mól) B. pontban kapott termékből kiindulva. 0,530 g cím szerinti terméket kapunk. O.p.:
• · 4
• 4· * *4 4·· · ··44444
4·· ·· 444
68-69°C.
Elemanalízis: C% H% N% S%
Számított: 47.24 3.96 11.02 12.61
Talált: 47.21 3.93 11.05 12.57
1H-NMR DMSO-ban:
7.96 (dd, 1H), 7.52-7.29 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.76 (t,
2H), 3.94 (t, 2H)
Az alábbi (I) általános képletű termékeket állítjuk elő a korábbi példákban leírt eljárások szerint, a megfelelő amidés karboni1-vegyületekből, vagy származékaikból vagy prekurzoraikból kiindulva.
Heterociklus (2,3-dihidro) -Y-0N02 R1 r2
4H-1,3-benzoxazin-
-4-on 2 1 -nitro-oxi- et i 1 hidrogén 7-trifluor- met i 1
11 II II 6-fluor
II II II 5-klór
II II II 8-metoxi
II II 6-klór 7-klór
II II 5-klór 7-klór
II 31-nitro-oxiprop i 1 hidrogén hidrogén
* *
Λ'
- ~34··· · «· ·4 • » · · ·»»·* • •V ·* · ·♦
lt II II 41-nitro-oxi- II II 6-klór hidrogén
II but i 1 II II 6-klór
II II II 7-meti1
II 5 1 -nitro-oxi- II 6-klór
II penti 1 II II 7-meti1
II II 6-klór 7-klór
2-met i1-4H-1,3- -benzoxaz i η-4-οη 5 1 -nitro-oxi- hidrogén hidrogén
II penti 1 II 6-klór 7-klór
2-ciklohexi1-4H-1,3-benzoxazin-4-on 2 1 -nitro-oxieti 1 hidrogén hidrogén
II II II 6-klór
2-fenil-4H-1,3-benzoxaz in-4-on 2'-nitro-oxi- et i 1 II hidrogén
II II II 6-klór
II II 6-klór 7-klór
2-(4-klór-feni1)-4H-1,3-benzoxaz i n- 21-nitro-oxiéti 1 h idogén hidrogén
-4-on 4H-benzotiazin-4-on 21-nitro-oxi- hidrogén hidrogén
II éti 1 II II 7-klór
II II II 7-meti1
6-klór 7-klór
55.579/ΡΑ
3950/91
1993. április
5'-nitro-oxi hidrogén hidrogén pentil
2'-nitro-oxi-benzotiazin-4-on etil
11. példa
2,3-dihidro-cisz-3-(2'-nitro-oxi-ciklohexil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. A 2,3-dihidro-transz - 3 -(2-hidroxi-ciklohexil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ont a 9.A példában leírt módon állítjuk elő, 8,1 g (0,0319 mól) 9. vegyületből kiindulva. Kitermelés: 1,5 g. O.p.: 87-89°C (n-hexán).
B. A 2,3-dihidro-cisz-3-(2'-klór-ciklohexil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ont 1,8 g (0,00728 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő.
Kitermelés: 1,5 g. O.p.: 117-119°C (n-hexán).
C. 1,4 g (0,0054 mól) előbbi vegyületből 0,48 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
O.p.: 125-127°C (n-hexán)
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 57,48 5,52 9,58
Talált: 56,10 5,48 9,54
1H-NMR DMSO-ban:
7,82 (dd, 1H) , 7,54 (dt, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,07 (d, 1H) ,
5,48 (m, 1H) , 5,46 (d, 1H), 5,34(d, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,29
-2,17 (m, 1H) , 1,96-1,65 (m, 4IH), 1,60-1, 22 (m, 3H)
13C-NMR:
161,72, 157,95, 132,59, 128,37, 122,76, 118,98,
116,64, 81,52, 75,11, 53,65, 29,93, 28,90, 24,31,
23,49
12. példa
3-(11-metil-21-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benz- oxazin-4-on
A. 3 - (1'-metil-2'-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on g (0,973 mól) 10. vegyületet és 1,85 g (0,097 mól) p-toluol-szulfonsavat 200 ml benzolban oldunk és az így kapott oldathoz 8,8 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet órán át 90°C-on tartjuk, miközben a keletkezett vizet desztilláljuk, és - szobahőmérsékletre való lehűlés után mossuk.. A szerves réteget kinyerjük, és az oldószer desztillálása után 24,1 g maradékot kapunk, amelyet 350 ml tetrahidrofurán és 24 ml IN HC1 elegyében oldunk.. A keveréket 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szobahőmérsékletre való lehűlés után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteg vízmentesítése és vákuumban való bepárlása után 7,76 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában és ezt mint ilyet használjuk fel a következő lépésben.
B. 3-(1'-metil-2'-klór-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet 7 g (0,033 mól) A. pont szerinti termékből állítjuk elő. Kitermelés: 5,2 g olaj, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
C. 4 g cím szerinti terméket állítunk elő 4 g (0,017 mól) előbbi vegyületből kiindulva. A termék olaj halmazállapotú, amelynek jellemzői a következők:
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: -52,37 4,76 11, 11
Talált: 52,33 4,74 11,09
1H-NMR DMSO-ban:
7,83 (2H, dd), 7,55 (1H, dt), 7,18 (1H, t), 7,09 (1H, d),
5,36 (2H, m) , 4,85 (1H, m) , 4,69 (2H, m), 1,29 (3H, d) 13C-NMR - 161,79; 157,84; 134,55; 128,29; 122,71; 118,91;
116,59; 74,46; 73,50; 45,53; 14,17
13. példa
6-metoxi-3-(2'-nitro-oxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. 6-metoxi-N-(2'-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon álltjuk elő g (0,094 mól) 11. vegyületből kiindulva. Olaj alakjában 17,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
B. N-(2'-klór-etil)-6-metoxi-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
Ezt a vegyületet 17 g (0,076 mól) előbbi termékből állítjuk elő. Kitermelés: 18>9 g. Az anyagot mint ilyet használjuk fel a következő lépésben.
C. 10 g (0,041 mól) előbbi vegyületből 7,2 g cim szerinti terméket állítunk elő.
ο.ρ.: 62-63°C
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 49,26 4,51 10,44
Talált: 49,18 4,45 10,36
1H-NMR DMSO-ban:
7,28 (, d), 7,13 (1H, dd) , 7,03 (1H, d) , 5, 33 (2H, s) ,
4,73 (2H, t), 3, 87 (2 !H, t) , 3 /7 8 (3H, s)
13C-NMR - 161,89; 154, 73; 15: 1,94; 121,7 4; 119, 05; 117, 88;
110 , 48; 78,45; 71,73; 55, 85; 41, 51
14. példa
3-(2*-nitro-oxi-etil)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro-4H-1,3-
-benzoxazin-4-on
A. N-(21-hidroxi-etil)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro-4H-1,3-
-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk elő g (0,08 mól) 12. vegyületből kiindulva.
Kitermelés: 13 g. O.p.: 63-65°C (n-hexán).
B. 3-(21-klór-etil)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro-4H-l, 3-benzoxazin-4-on
Ezt 7 g (0,026 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő.
Kitermelés: 5,3 g. O.p.: 58-60°C (n-hexán).
C. 3 g cím szerinti terméket állítunk elő 4 g (0,014 mól) előbbi vegyületből. O.p. : 50-51¾ (n-hexán) .
Elemanalizis: C% H% N% F% ·
Számított: 43,15 2,96 9,15 18, 62
Talált: 42,92 2,89 9,03 18, 35
1H-NMR DMSO-ban:
8,02 (1H,
d) ,
7,52 (1H, d),
7,50 (1H, s)
5,49 (2H, s),
4,74 (2H,
t), 3,89 (2H, t) 13c-nmr
160,86; 157,98; 134,21; 129,32;
123,44;
121,90 ;
119,63; 114,00; 78,76; 71,54; 41,67
15. példa
3-(2'-nitro-oxi-etil)-8-metil-2,3-dlhidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. 3-(2'-hidroxi-etil)-8-metil-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk elő
28,3 g (0,145 mól) 13. vegyületből kiindulva. Kitermelés:
g, olaj alakjában, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
♦ ♦ * ···· ····
Β. 3-(2'-klór-etil)-8-metil-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
Ezt 6,52 g (0,031 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő. Kitermelés: 6,52 g olaj, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
C. 4,1 g cím. szerinti vegyületet állítunk elő 6,7 5 g (0,029 mól) előbbi vegyületből kiindulva.
O.p.: 75-76°C (n-hexán).
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 52,38 4,80 11, 11
Talált: 52,25 4,78 11,01
XH-NMR DMSO-ban:
7,66 (1H, dd), 7,41 (1H, dd) , 7,06 (1H, t), 5,38 (
4,73 (2H, t), 3,86 (2H, t), 2,21 (3H, s)
13C-NMR - 162,24; 156,19; 135,39; 125,71; 125,60; 122,16;
118,34; 78,23; 71,75; 41,40; 15,11
16. példa
3-(2'-nitro-oxi-etil)-5-metil-2,3-dihidro-4H-l,3-benzox- azin-4-on • ·
A. 3-(2'-hidroxi-etil)-5-metil-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk elő
13.6 g (0,069 mól) 14. vegyületből kiindulva. Kitermelés:
6.6 g olaj, amelyet a következő lépésben közvetlenül használunk fel.
B. 3-(2'-klór-etil)-5-metil-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
Ezt 6,58 g (0,031 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő. Kitermelés: 7,15 g olaj, amelyet a következő lépésben mint ilyet használunk fel.
C. 5,2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 7,1 g (0,031 mól) előbbi vegyületből kiindulva.
O.p.: 71-73°C (n-hexán).
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 52,38 4,80 11,11
Talált: 52, 15 4,76 10,97
XH-NMR DMSO-ban:
7,38 (1H, t), 6,96 (1H, d)6,91 (1H, d), 5,28 (2H,
4,71 (2H, t),
3,86 (2H, t),
2,60 (3H, S)
162,25; 159,13; 141,33; 133,37; 125,89; 117,38;
114,62; 78,11; 71,82; 41,62; 21,42
17. példa
3-(3'-nitro-oxi-propil)-2,3-dihidro-4H-l, 3-benzoxazin-4-on
A. N-(31-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk elő g (0,087 mól) 15. vegyületből. 7,75 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben mint ilyet használunk fel.
B. N- (3'-klór-propil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4~on
Ezt 7 g (0,033 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő.
Kitermelés: 6,5 g olaj, amelyet a következő lépésben mint ilyet használunk fel.
C. 4,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 5,4 g (0,024
mól) előbbi vegyületből kiindulva. O.p.: 41-42°C (n-hexán).
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 52,38 4,80 11, 11
Talált: 52,30 4,73 11,26
1H-NMR DMSO-ban:
7,82 (1H, dd), 7,54 (1H, dt), 7,16 (1H, t) , 7,07 (1H, d),
5,35 (2H, s), 4,57 (2H, t), 3,59 (2H, t), 1,99 (2H, m) 13C-NMR - 161,72; 157,92; 134,39; 128,02; 122,69; 118,95;
116,62; 78,17; 71,91; 40,85; 25,46
18. példa
- (2'-nitro-oxi-1'-metil-1'-propil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. N-(2'-hidroxi-1'-metil-1'-propil)-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk elő, g (0,052 mól) 16. vegyületböl kiindulva. Olaj alakjában 8,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
B. N-(2'-klór-1'-metil-1'-propil)-2,3-dihidro-4H~1,3-benzoxazin-4-on
Ezt 8 g (0,036 mól) előbbi vegyületböl állítjuk elő. Kitermelés: 8,2 g olaj, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
C. 7,5 g (0,031 mól) előbbi vegyületböl 0,7 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
O.p.: 79-81°C (n-hexán).
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 54,13 5,30 10,52
Talált: 53,99 5,30 10,61
1H-NMR DMSO-ban:
7,83 (1H, dd) , 7,56 (1H, dt) , 7,18 (1H, t) , 7,09 -(1H, d) ,
5,38 (2H, m), 5,31 (1H, m), 4,73 (1H, m), 1,39 (6H, d) 13C-NMR - 162,01; 157,93; 134,65; 128,42; 122,79; 119,06;
116,65; 82,77; 75,24; 49,42; 14,47
19. példa
3-(2'-nitro-oxi-1'-propil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4~on
A. 3-(2'-hidroxi-1'-propil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk, elő g (0,102 mól) 17. vegyületből kiindulva. Olaj alakjában 18 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
B. 3-(21-klór-1'-propil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
Ezt 15,5 g (0,080 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő.
Kitermelés: 14 g, amelyet mint ilyet használunk fel a következő lépésben.
• ♦ · · · • · · · · » · • ·«··*·· • · ····«··· · > · ··« ··· · · ·
C. 13 g (0,061 mól) előbbi vegyületből kiindulva 7 g cím
szerinti terméket állítunk elő.
O.p.: 74-76°C (n-hexán).
Elemanalizis: C% H% N%
Számított: 52,37 4,76 11,11
Talált: 52,31 4,70 11,10
1H-NMR DMSO-ban:
7,83 (1H, dd), 7 ,56 (1H, dt), 7,18 (1H, t), 7,09 (1H, d),
5,40 (1H, m), 5,38 (2H, s), 3,81 (2H, m), 1,36 (3H, d) 13C-NMR - 162,06; 158,02; 134,63; 128,14; 122,80; 118,77;
116,73; 80,10; 79,00; 46,57; 15,91
20. példa
- (1''-metil-etoxi)- 3 -(2'-nitro-oxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A. 7-(1' 1 -metil-etoxi)-3-(21-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
A vegyületet a 12.A. példában leírt módon állítjuk elő g (0,028 mól) 18. vegyületből kiindulva. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
«4 4«
4 4 4 4 *4
4 »«4444·· 4· • 4 · 4·· 4 4·
Β. Ν-(2'-klór-etil)-4-(1''-metil-etoxi)-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-on
Ezt 2,8 g (0,011 mól) előbbi vegyületből állítjuk elő.
Kitermelés: 2,3 g anyag, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
C. 2,3 g előbbi vegyületből kiindulva 2,1 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
O.p.: 71-73°C (hexán).
Elemanalizis: Számított: Talált: C% 52,70 52,86 H% 5,44 5,42 N% 9,46 9,40
1H-NMR DMSO-ban:
7,71 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 6,59 (1H, d), 5,35 (2H, s)
4,72 (1H, m), 4,71 (2H, t) , 3,83 (2H, t), 1,29 (6H, d)
13C-NMR - 162,64; 162,05; 159,75; 129,60; 111,22; 111,06;
102,09; 78,56; 71,84; 70,19; 41,23; 21,89

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett sóik - ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, metilén-dioxi-fenil- vagy íenilcsoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy két helyen helyettesítve lehet egymástól függetlenül halogénatommal vagy hidroxi-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
    R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén-, vagy ciklopentiléncsoport előállítására, azzal j e 11 e m e z v e , hogy egy (II) általános képletű amid moláris mennyiségét kondenzáljuk egy (III) általános képletű aldehiddel, vagy ennek származékával vagy prekurzorával - e képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - savas közegben valamely szer- vés oldószer jelenlétében, mintegy -10°C és a reakciókeverék, visszafolyatási hőmérséklete közti hőmérsékleten; a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos acilcsoport, abban az esetben, ha R3 jelentése 2-4 szénatomos acilcsoport, hidrolízissel egy megfelelő (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, ezt a vegyületet halogénezzük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet ezüst-nitrát molekuláris feleslegével végzett kezeléssel valamely szerves oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi kör szerinti, majd kívánt esetben sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóik előállítására, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy cikloheptilcsoport, R-L és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
    Y jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén- vagy cikloheptiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    - ' » > s.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóik előállítására, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom,
    Rj_ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
    Y jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dihidro-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk .
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dihidro-6-metil-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dihidro-7-klór-
    -3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. ~J
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dihidro-7-metil-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    Λ »
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dihidro-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-l,3-benzotiazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Eljárás a kardiovaszkuláris terápiában alkalmazható gyógyászerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet - e képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag hatásos mennyiségben legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU913950A 1990-12-14 1991-12-13 Process for producing benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compositions comprising same HUT63398A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU130693A HUT67310A (en) 1990-12-14 1991-12-13 Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives and process for producing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT02239490A IT1244472B (it) 1990-12-14 1990-12-14 Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913950D0 HU913950D0 (en) 1992-02-28
HUT63398A true HUT63398A (en) 1993-08-30

Family

ID=11195702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913950A HUT63398A (en) 1990-12-14 1991-12-13 Process for producing benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5189034A (hu)
EP (1) EP0490183B1 (hu)
JP (1) JP2512845B2 (hu)
KR (1) KR960016124B1 (hu)
AT (1) ATE121392T1 (hu)
AU (1) AU644254B2 (hu)
CA (1) CA2056814C (hu)
DE (2) DE69109066T2 (hu)
DK (1) DK0490183T3 (hu)
ES (1) ES2051674T3 (hu)
FI (1) FI95796C (hu)
GR (2) GR920300088T1 (hu)
HU (1) HUT63398A (hu)
IE (1) IE67625B1 (hu)
IT (1) IT1244472B (hu)
LV (1) LV11029B (hu)
MX (1) MX9102540A (hu)
NO (1) NO180585C (hu)
NZ (1) NZ240978A (hu)
PT (1) PT99790B (hu)
TW (1) TW233296B (hu)
ZA (1) ZA919496B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1245351B (it) * 1991-03-19 1994-09-20 Italfarmaco Spa Isoindoli ad attivita' cardiovascolare
IT1254884B (it) * 1992-04-16 1995-10-11 Italfarmaco Spa Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare
IT1256023B (it) * 1992-06-10 1995-11-20 Italfarmaco Spa Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici ad attivita' cardiovascolare
CH685700A5 (fr) * 1993-03-16 1995-09-15 Cermol Sa Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde, procédé de préparation de ces esters et médicaments contenant ces esters.
IT1264812B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Italfarmaco Spa Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici terapeuticamente attivi
JP4613082B2 (ja) 2005-03-14 2011-01-12 ヤンマー株式会社 作業車両のボンネット構造
US8148368B2 (en) * 2010-09-07 2012-04-03 Shaikh Riazuddin 7-nitro-2-(3-nitro phenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-one or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
EP2722326A1 (en) * 2011-10-24 2014-04-23 Nicox S.A. Quinone based nitric oxide donating compounds
KR102288434B1 (ko) * 2018-10-18 2021-08-12 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459748A (en) * 1967-04-28 1969-08-05 Squibb & Sons Inc Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines
US3513166A (en) * 1967-05-22 1970-05-19 Robins Co Inc A H 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones
GB1274553A (en) * 1969-05-06 1972-05-17 Squibb & Sons Inc Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines
JPS6137766A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Sankyo Co Ltd フタルイミド誘導体およびその製造法
FR2636065B1 (fr) * 1988-09-08 1993-05-07 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US5189034A (en) 1993-02-23
ATE121392T1 (de) 1995-05-15
DE69109066T2 (de) 1995-09-21
GR920300088T1 (en) 1992-12-30
HU913950D0 (en) 1992-02-28
PT99790B (pt) 1999-05-31
NZ240978A (en) 1993-07-27
JPH0532642A (ja) 1993-02-09
FI95796C (fi) 1996-03-25
NO180585C (no) 1997-05-14
LV11029B (en) 1996-06-20
EP0490183A1 (en) 1992-06-17
DE69109066D1 (de) 1995-05-24
PT99790A (pt) 1992-12-31
DE490183T1 (de) 1992-12-17
ZA919496B (en) 1992-08-26
ES2051674T1 (es) 1994-07-01
IT9022394A0 (it) 1990-12-14
JP2512845B2 (ja) 1996-07-03
KR920012052A (ko) 1992-07-25
ES2051674T3 (es) 1995-06-16
EP0490183B1 (en) 1995-04-19
IT1244472B (it) 1994-07-15
CA2056814A1 (en) 1992-06-15
FI915875A (fi) 1992-06-15
FI95796B (fi) 1995-12-15
NO914938L (no) 1992-06-15
FI915875A0 (fi) 1991-12-13
NO914938D0 (no) 1991-12-13
CA2056814C (en) 1997-01-14
AU8972291A (en) 1992-06-18
IE914343A1 (en) 1992-06-17
KR960016124B1 (ko) 1996-12-04
MX9102540A (es) 1992-06-01
AU644254B2 (en) 1993-12-02
TW233296B (hu) 1994-11-01
LV11029A (lv) 1996-02-20
IE67625B1 (en) 1996-04-17
GR3015901T3 (en) 1995-07-31
IT9022394A1 (it) 1992-06-14
NO180585B (no) 1997-02-03
DK0490183T3 (da) 1995-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT63398A (en) Process for producing benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compositions comprising same
JP3257716B2 (ja) 心臓血管活性を有するベンゾオキサジノン及びベンゾチアジノン誘導体
HU217922B (hu) Eljárás inszekticid hatású aril-pirrol-származékok előállítására oxazol-amin köztitermékeken át
IE65067B1 (en) Derivatives of 2-aminoalkyl-5-arylalkyl-1,3-dioxanes their preparation and their therapeutic application
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
JPH09500878A (ja) 治療活性を有するベンゾキサジノン及びベンゾチアジノン
CH633541A5 (en) Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines
FI85491B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
ITMI952522A1 (it) Benzossazinoni ad attivita&#39; antitrombotica
JPH045672B2 (hu)
Bhatnagar et al. A SINGLE-STEP SYNTHESIS OF 5-AND 7-SUBSTITUTED 2-(p-BROMOBENZOYL)-3-METHYL-4H-1, 4-BENZOTHIAZINES
FR2649981A1 (fr) Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ITMI942219A1 (it) &#34;composti ad attivita&#39; cardiovascolare&#34;
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
HU190504B (en) Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives
ITMI942220A1 (it) &#34;derivati benzossazinonici e benzotiazinonici e loro uso terapeutico&#34;
ITMI941008A1 (it) Derivati benzammidici utili come agenti antiaritmici, antischemici ed antianginosi
HU192897B (en) Process for production of new derivatives of methanoazecino /5,4-b/ indole
NZ205685A (en) Dihydroxy-2(1h)-quinazolinone-1-alkanoic acids and pharmaceutical compositions
WO1993025542A1 (en) Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity
FR2722196A1 (fr) Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent
JPH0526778B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal