JP3257716B2 - 心臓血管活性を有するベンゾオキサジノン及びベンゾチアジノン誘導体 - Google Patents

心臓血管活性を有するベンゾオキサジノン及びベンゾチアジノン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は一般式
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フ
ェニル、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ
1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルコキシ、メチレンジオ
キシから選ばれる１又は２個の基で置換されたフェニル
であり；Ｒ1及びＲ2は独立して水素、ＣＯＯＲ3、−Ｃ
ＯＮＲ4 −ＯＣＯＯＲ6、−ＮＲ3ＣＯＲ7、−ＮＲ3ＣＯＮＲ
4Ｒ5、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ
Ｒ3であり、ここでＲ3は水素又は（Ｃ1-6）アルキルで
あり、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又は（Ｃ1-6）アルキ
ルであり、Ｒ6は（Ｃ1-6）アルキルであり、Ｒ7は水
素、（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルコキシであ
り、但しＲ1及びＲ2は同時に水素であることはできず；
Ｘは酸素又は硫黄原子であり；Ｙは（Ｃ2-6）アルキレ
ン鎖又はシクロペンチレン、シクロヘキシレン又はシク
ロヘプチレン基である］の２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−オン及び２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンならび
に製薬学的に許容しうるその酸又は塩基性塩に関する。
【０００４】下記に示す通り、アルキル基は基本的にメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−
メチルプロピル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシルなどであり、アルコキシ基は
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、２−メチルブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ
から選ばれるのが好ましい。（Ｃ2-6）アルキレン鎖は
直鎖状もくしは分枝鎖状であることができ、エチレン、
２−メチルエチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブ
チレン、２−エチルエチレン、２−メチルプロピレン、
１，５−ペンチレン、２−エチルプロピレン、２−メチ
ルブチレン、１，６−ヘキシレン、１−エチル−１−メ
チルプロピレン、３−メチルペンチレンなどを同定す
る。
【０００５】Ｎ−置換２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−４−オンはＢ．Ｗ．Ｈｏｒｒｏｍ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７２，７２
１，１９５０に記載されており、それは鎮痛活性を有す
るとして２，３−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−オンを開示している。他の
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オンがＲ．Ｂ．Ｇａｍｍｉｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４６，３３４０，１９８１に記載されている。
【０００６】同複素環のＮ−置換誘導体がＪ．Ｆｉｎｋ
ｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１１，１０３８，１９６８に開示されており、これ
らは抗炎症活性を有すると思われる。最後に、６−位に
アミン基を有し、抗炎症活性を持つ類似誘導体がＦ．Ｆ
ｏｎｔａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｖ，Ｆａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｅｒ．，４（１），１１９，１９７３（Ｃｈ
ｅｍ．Ａｂｓ．７３７４５ｈ，ｖｏｌ．７９，ページ４
０，１９７３）に開示されている。
【０００７】本発明の化合物は、第１段階として式ＩＩ
【０００８】
【化４】
【０００９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは上記と同義
である］のサリチルアミドを式ＩＩＩ
【００１０】
【化５】Ｒ−ＣＨＯ ＩＩＩ ［式中、Ｒは上記と同義である］のアルデヒド又はその
誘導体もしくは前駆体と縮合させることにより式ＩＶ
【００１１】
【化６】
【００１２】［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは上記と
同義であり、Ｒ8は水素又は（Ｃ2-4）アシル基である］
の２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン又は
２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアジン誘導体の生
成せしめることからなる方法に従って製造される。
【００１３】一般に縮合は、例えば無機強酸と酢酸など
の酸性媒体中で行い、それによってＲ8がアセチルであ
る式ＩＶの化合物を得るか、又は例えばｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、α−及びβ−ナフタレン
スルホン酸などのスルホン酸、リン酸、それらのエステ
ル及び類似物などの存在下でモレキュラーシーブを用い
て行う。縮合は有機溶媒、好ましくは不活性有機溶媒、
例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、ニトロベンゼン又はクロロベンゼン、ハロゲン化脂
肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン又は１，１，２−トリクロ
ロエチレン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドの存在下で行う。反応温度は反応の進行を侵
害せずに非常に広い限度内で変えることができ、好まし
い温度範囲は約−１０℃から反応混合物の還流温度まで
を含み、反応は約２から約３０時間の時間で完了する。
【００１４】式ＩＩ及びＩＩＩの反応物のモル量は環化
の順調な進行に重要ではなく、従ってそれらの反応物は
非常に広い化学量論比で用いることができる。
【００１５】Ｒが水素又はメチルである２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジノン又は−ベンゾチ
アジノンが望ましい場合、パラホルムアルデヒド及びパ
ラアルデヒドなどの式ＩＩＩの化合物の前駆体を用いる
のが好ましい。
【００１６】その後Ｒ8が（Ｃ2-4）アシルである式ＩＶ
の２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン又は−
ベンゾチアジン誘導体を、以下の反応式に示す通り、式
Ｉの所望の化合物に変換する。
【００１７】
【化７】
【００１８】式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは上
記と同義であり、Ｈａｌｏはハロゲン原子である。
【００１９】式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の縮合によりＲ
8が水素である式ＩＶの化合物が生ずる場合、それを直
接上記の反応式１の段階ｉｉ）とすることは、当該技術
における熟練者に明らかである。従って反応式１の段階
ｉ）に従い式ＩＶの化合物を、アルカリ性水性、アルコ
ール性又は水性／アルコール性媒体中における加水分解
により、例えばメタノール又はエタノール中のアルカリ
あるいはアルカリ土類金属炭酸塩又は水素炭酸塩を用い
て室温で約１０−１５時間処理することにより式Ｖの化
合物に変換する。その後式Ｖの化合物の遊離のＯＨ基
を、例えばチオニルクロリド、スルフリルクロリド、三
塩化リン、五塩化リン、三塩化ホスホリル、三臭素化リ
ン、スルフリルクロリドなどの通常のハロゲン化剤を用
いてハロゲン原子で置換する。反応は有機溶媒中で、好
ましくは式ＩＶの複素環の形成で用いるものから選ばれ
る不活性有機溶媒中で、室温から反応混合物の還流温度
の温度にて行う。かくして式ＶＩの化合物を得、その後
それを−ＯＮＯ2基の挿入に適した方法により、例えば
アセトニトリルなどの有機溶媒の存在下で硝酸銀で処理
することにより式Ｉの所望の生成物に変換する。式ＶＩ
の化合物に関して過剰モルの硝酸銀の使用が好ましく、
反応は反応混合物の沸点と室温の間の温度で行う。反応
は約２から約６時間の時間内に完了する。その後式Ｉの
所望の最終生成物を通常の方法で回収する。
【００２０】特別な別法は６−位が一置換された式Ｉの
化合物に関しており、それは式ＶＩＩ
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは上記と同義であ
り、Ｒ9は水素又はニトロ基である］の化合物から出発
し、それを約−２０℃から約０℃の範囲の温度で約１０
分から約２時間、発煙硝酸と反応させ、それにより式Ｉ
【００２３】
【化９】
【００２４】［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは上記と同義であ
り、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は６−位のニトロ基である］
の化合物を得ることにより得られる。
【００２５】その後この化合物をアルコール溶媒中１０
−４０℃の温度で約３０分から数時間、例えばパラジウ
ム又は白金スポンジなどの通常の触媒を用いることによ
り接触水添することができ、この方法により式Ｖ
【００２６】
【化１０】
【００２７】［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは上記と同義であ
り、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は６−位の第１アミン基であ
る］の化合物を得、それを上記に記載し、反応式１の段
階ｉｉ）及びｉｉｉ）で示したニトロ化法を介してＯＨ
基を−ＯＮＯ2で置換することにより対応する式Ｉの化
合物に変換することができる。
【００２８】別の場合、６−位のアミン残基の修飾の適
した方法を用いて式Ｖの化合物を式Ｉの別の化合物に変
換することができ、そのような方法は当該技術における
熟練者にとって非常に慣れた方法である。
【００２９】従って例えば式Ｖの化合物を適したアシル
ハライドＲ7−ＣＯ−Ｈａｌｏ又は無水物（Ｒ7ＣＯ）2
Ｏと反応させることにより６−位のアミン基を−ＮＲ3
ＣＯＲ7に変換することができ、ここでＲ3及びＲ7は上
記と同義であり、Ｈａｌｏはハロゲン原子である。
【００３０】式Ｖの化合物の該アミン基の、Ｒ4及びＲ5
が上記と同義である−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基への変
換は、式Ｒ4Ｒ5Ｎ−ＣＯ−Ｈａｌｏの適したカルバモイ
ルハライドにより行うことができ、ここでＨａｌｏはハ
ロゲン原子である。他方、Ｒ、Ｘ及びＹが上記と同義で
あり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5で
ある式Ｖの化合物の製造は、６−位のアミノ基をチオニ
ルクロリドの存在下で式ＣＨＯ−ＮＲ4Ｒ5のホルムアミ
ドと反応させることにより行うことができ、ここでＲ4
及びＲ5は上記と同義である。これらの修飾の後に記載
したばかりのニトロ化が続き、それによりＯＨ基が−Ｏ
ＮＯ2基で置換される。
【００３１】ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ及びＲ3が上記と同義で
あるＳＲ3の６−位への挿入は、ちょうど上記で挙げた
通り、当該技術における熟練者に周知の方法に従って塩
酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の存在下でアリカリ金属
硝酸塩を用いて式Ｖの化合物をジアゾ化することにより
行うことができる。かくして形成されたジアゾニウム塩
につき銅（Ｉ）塩の存在下で置換反応を行い、ジアゾニ
ウムカチオンをＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｒが上記と同義で
あるＳＲ3から成る群より選ばれる基により置換し、式
Ｖ
【００３２】
【化１１】
【００３３】［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは上記と同義であ
り、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は置換反応により導入された
上記で挙げた基のひとつであり、Ｒ2は６−位にある］
の化合物を得る。その後この中間体を記載したばかりの
ニトロ化により式Ｉの適した化合物に変換する。
【００３４】いずれにしてもＲ1及びＲ2のひとつの、式
Ｉに含まれる意味を有する他のＲ1及びＲ2への変換は、
当該技術における熟練者に通常既知の方法により行うこ
とができる。これらの方法は、記載したばかりの本発明
の化合物の製造法の明らかな修正と共に本発明の範囲内
に含まれる。
【００３５】本発明の化合物は、心臓血管活性を有す
る。特にこれらはインビトロにおいて顕著な血管拡張
性、及び実験室動物において卓越した抗狭心症活性を示
す。
【００３６】これらの好ましい生物学的性質には無視で
きる程の降圧効果が伴うが、これは治療で用いられる既
知のニトロ誘導体の望ましくない副作用のひとつである
ことが知られている。
【００３７】従って本発明の化合物は、特異的抗狭心症
活性を持つ有力な薬剤であると考えられる。又それらは
抗不整脈活性を有することが示され、狭心症の発作は多
くの場合多少顕著な不整脈を伴うのでこれはさらに好ま
しい性質である。
【００３８】血管拡張活性は、ノルアドレナリンを用い
て収縮したうさぎの大動脈ストリップの試験により決定
した。試験はＫ．Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，１９５，１９
８７により記載の方法に従って行った。ＩＣ50、すなわ
ち大動脈ストリップの収縮を５０％阻害する活性物質の
マイクロモル（μｍ）濃度を決定した。
【００３９】いくつかの本発明の代表的な化合物を用い
て得た結果を以下の表１に示す。
【００４０】
【表１】 体重が３５０−４００ｇの麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙラットにつき、Ｍ．Ｌｅｉｔｏｌｄ ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｚｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，３６，１４
５４，（１９８６）の方法に従って操作してインビトロ
抗狭心症活性を決定した。試験は３ｍｇ／ｋｇに相当す
る１Ｉ．Ｕ．／ｋｇのアルギニン−バソプレシンを動物
に静脈内投与し、冠動脈痙攣を起こすことにより行い、
これは再現的であり、心電計を用いてＴ−波の増加によ
り監視することができた。動物に、増加させた４種類の
投薬量で本発明の化合物を静脈内投与し、そのＥＤ50、
すなわちＴ−波の増加を５０％阻害する投薬量を測定し
た。
【００４１】いくつかの本発明の代表的化合物に関して
得た結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】 新規化合物の製薬学的組成物への挿入を含むその利用の
工業的に適用可能な行為及び特徴と関連した新規化合物
の抗狭心症剤としての利用も本発明の目的である。その
ような製薬学的組成物の例は、錠剤、糖及びフィルム被
覆錠剤、シロップ及びバイアルであり、後者は経口的及
び筋肉内、又は静脈内投与に適している。それらは活性
物質のみを含むか、又は通常の製薬学的に許容しうる担
体及び賦形剤と組み合わせて含む。
【００４３】狭心症の発作を撃退するのに用いられる活
性物質の量は、用いられる化合物の種類に従って広い限
度内で変えることができ、それらは２４時間にわたって
最も有効な治療範囲を確実に与えるように選ばれる。
【００４４】式ＩＩの出発アミドは既知の化合物である
か、又は当該技術における熟練者に明らかな方法で、対
応する式ＶＩＩＩ
【００４５】
【化１２】
【００４６】［式中Ｒ1、Ｒ2及びＸは上記と同義であ
り、Ｒ9は（Ｃ1-4）アルキル、好ましくはメチルであ
る］の対応するサリチル酸塩又はチオサリチル酸塩から
製造することができる。代わって式ＶＩＩＩの化合物は
文献から既知であるか、又は対応するサリチル酸及びチ
オサリチル酸から出発して熟練者に周知の方法に従って
製造する。
【００４７】式ＩＩＩのアルデヒド、その誘導体及び前
駆体は商品であるか、又は文献から既知の方法に従って
製造する。
【００４８】式ＶＩＩの化合物は上記の反応式１に記載
の１個又はそれ以上の反応を介して製造することができ
る。
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＶＡＲＩＡＮ
ＧＥＭＩＮＩ ２００分光計を用いてジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）中で記録した。13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルはＶＡＲＩＡＮ ＧＥＭＩＮＩ ２００分光計を用
い、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の３９．５５ｐ
ｐｍピークを参照ピークとして記録した。
【００５０】以下の実施例により本発明をさらに例示す
ることができ、実施例はいかようにも本発明の範囲を制
限するものと解釈するべきではない。
【００５１】
【実施例】
実施例１２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニトロオキシエチル）
−６−ニトロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
オン Ａ）Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２５，１７９７（１９
７２）に記載の通りに製造した１８．５ｇ（０．１０２
モル）のＮ−（２’−ヒドロキシエチル）サリチルアミ
ドの、５００ｍｌのクロロホルム及び１１ｍｌの氷酢酸
中の溶液に、５．５ｇのパラホルムアルデヒドを加え
た。混合物を０℃に冷却し、１０ｇの気体状塩酸を３０
分で加え、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。油
状の層を捨て、クロロホルム層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた粗残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメチレンクロ
リド／アセトン（８５／１５ ｖ／ｖ）を用いて溶離す
ることにより精製した。１３ｇの３−（２’−アセトキ
シエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾ
オキサジン−４−オンを回収した。
【００５２】融点４９−５１℃（アセトン）。
【００５３】Ｂ）２３０ｍｌのメタノール中の１３ｇ
（０．０５５モル）のＡ）で製造した化合物の溶液に
２．７５ｇ（０．０２６モル）の炭酸ナトリウムを加
え、得られた混合物を室温に１２時間放置した。溶媒の
蒸発後に得られた粗残留物をメチレンクロリドで取り上
げ、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒の蒸発後、９．５ｇの２，３−ジヒドロ
−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾオキサジン−４−オンを得た。
【００５４】融点５９−６１℃（メチレンクロリド／ア
セトン １／９ ｖ／ｖ）。
【００５５】Ｃ）Ｂ）で得た生成物（９ｇ、０．０４６
モル）を７０ｍｌのクロロホルムに溶解し、得られた溶
液に３．５４ｍｌ（０．０４８モル）のチオニルクロリ
ドを滴下した。全体を７０℃に３時間加熱した。５％炭
酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、その後溶媒を蒸発させた後、９．３ｇの３−
（２’−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−オンを得た。
【００５６】融点４５−４７℃（ｎ−ヘキサン）。
【００５７】Ｄ）Ｃ）で得た生成物（５．０ｇ、０．０
２３モル）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、得ら
れた溶液に３５ｍｌのアセトニトリル中の６ｇ（０．０
３５モル）の硝酸銀を加えた。反応混合物を８５℃に２
時間加熱し、その後室温に冷却した。生成された塩を濾
過により除去し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物
をメチレンクロリドで取り上げ、有機層を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。メチレンクロリドの蒸発
後、４．８ｇの２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニトロ
オキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４
−オンを得た。
【００５８】融点４９−５１℃（ｎ−ヘキサン）。
【００５９】Ｅ）５０ｍｌの１００％発煙硝酸を、−１
０℃の温度で５０ｇ（０．２１モル）の２，３−ジヒド
ロ−３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−４−オンに滴下した。滴下の最後
に反応混合物を１５分間撹拌し、その後氷中に注ぎ、続
いてクロロホルムで抽出した。有機層を水、０．１Ｎの
水酸化ナトリウム及び再度水で洗浄し、その後硫酸ナト
リウム上で乾燥して蒸発乾固した。そのようにして得た
油を温エチルエーテルで取り上げ、４２．５ｇの標題化
合物を白色固体として得た。
【００６０】融点９７−９９℃（エチルエーテル）1 Ｈ−ＮＭＲ ８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｓ，２
Ｈ）；４．７４（ｔ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，２Ｈ）。
【００６１】13Ｃ−ＮＭＲ １６２．３９；１６０．４
８；１４２．６４；１２９．６９；１２３．７０；１１
８．８３；１１８．５７；７８．８９；７１．５４；４
１．７３。
【００６２】実施例２６−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニ
トロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−４−オン Ａ）６．３００ｍｌのメタノール中の４２ｇ（０．１４
８モル）の実施例１の化合物の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを
加え、全体を室温にて水圧を用いて（ｗｉｔｈｈｅａｄ
ｏｆ ｗａｔｅｒ）水素雰囲気下に置いた。反応の最
後に懸濁液をセライト上で濾過し、得られた溶液を真空
下で蒸発させた。得られた粗生成物をエチルエーテルで
取り上げ、真空下で濾過し、３０ｇの６−アミノ−２，
３−ジヒドロ−３−（２’−ビロキシエチル）−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキザシン−４−オンを得た。
【００６３】融点９４−９６℃（エチルエーテル）。
【００６４】Ｂ）０℃で２００ｍｌのクロロホルムに１
３ｇ（０．０５７モル）のＡで製造した化合物及び６．
３ｇ（０．０６３モル）のジトリエチルアミンを加え
た。かくして得た懸濁液中に１０ｇ（０．０１４モル）
のアセチルクロリドを滴下した。得られた溶液を０℃に
て１時間撹拌下で、その後室温で１８時間撹拌下で放置
した。最後に溶液を、最初に水で、その後５％炭酸水素
ナトリウムで、及び再度水で洗浄し、濃縮乾固した。か
くして得た固体を１Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、少
体積に濃縮し、クロロホルムで取り上げた。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮乾固し、結晶化した
後、７．２ｇの６−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−
３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジン−４−オンを得た。
【００６５】融点１５５−１５６℃（アセトン）。
【００６６】Ｃ）４９ｍｌのクロロホルム中の７．０ｇ
（０．０２８モル）のＢで製造した化合物の溶液に、７
ｍｌのクロロホルム中の２．７５ｍｌ（０．０３７モ
ル）のチオニルクロリドの溶液を滴下した。滴下の最後
に反応物を１時間加熱還流した。冷却後、かくして得た
溶液を５％炭酸水素ナトリウムで２回、水で１回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロロホルムの蒸発
後、得られた油を１０ｍｌのエチルエーテルで取り上
げ、かくして得た溶液を０℃で６０ｍｌのｎ−ヘキサン
中に滴下し、得られた沈澱を真空濾過し、乾燥し、６．
３ｇの６−アセトアミド−３−（２’−クロロエチル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−４−オンを得た。
【００６７】融点１３３−１３５℃（エチルエーテル／
ｎ−ヘキサン）。
【００６８】Ｄ）４５ｍｌのアセトニトリル中の６．０
ｇ（０．０２３モル）のＣで得た化合物の溶液に、３０
ｍｌのアセトニトリル中の７．２６ｇ（０．０４２モ
ル）の硝酸銀の溶液を滴下した。滴下の最後に反応混合
物を３時間還流下で放置し、その後０℃に冷却した。生
成した塩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。得ら
れた粗生成物をクロロホルムで取り上げ、濾過し、真空
下で濃縮乾固し、２．３ｇの標題化合物を得た。
【００６９】融点１４１−１４２℃（アセトン）。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ １０．０３（ｓ，１Ｈ）；
８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．
０３（ｄ，１Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）；４．７１
（ｔ，２Ｈ）；４．２８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，
２Ｈ）。
【００７１】13Ｃ−ＮＭＲ １６８．４１；１６１．９
０；１５３．４４；１３４．５０；１２５．５３；１１
８．５５；１１７．９９；１１６．８８；７８．４２；
７１．７２；４１．４９；２４．１１。
【００７２】実施例３２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−
ホルムイミド）−３−（２’−ニトロオキシエチル）−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン・ＨＣｌ Ａ）０℃にて２００ｍｌのチオニルクロリド及び５ｍｌ
のジメチルホルムアミドの溶液に、１０ｇ（０．０４８
モル）の実施例２で得た化合物を少しづつ加えた。添加
の最後に溶液を氷中に注ぎ、温度を約０℃に保ちながら
水酸化ナトリウムの滴下を繰り返すことにより中和し
た。水溶液をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエチルエ
ーテルで取り上げ、濾過し、乾燥して９．２ｇの２，３
−ジヒドロ−６−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−ホルム
イミド）−３−（２’−クロロエチル）−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−４−オンを得た。
【００７３】融点９４−９５℃（エチルエーテル）。
【００７４】Ｂ）９ｇ（０．０３２モル）のＡで製造し
た化合物を用いることにより実施例２，Ｄと同反応を行
った。得られた油を塩酸エーテル（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏ
ｒｉｃｅｔｈｅｒ）で取り上げ、生成された沈澱を濾過
し、真空下で乾燥し、４．５ｇの標題化合物を得た。
【００７５】融点１４０℃（エチルエーテル）。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ １２．０３（ｓ，１Ｈ）；
８．７９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．８
４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；５．４１
（ｓ，２Ｈ）；４．７４（ｔ，２Ｈ）；３．８９（ｔ，
２Ｈ）；３．３７（ｓ，６Ｈ）。
【００７７】13Ｃ−ＮＭＲ １６１．４０；１５５．６
２；１５３．９５；１３３．０７；１２６．０７；１１
９．１７；１１８．４４；１１７．８６；７８．４８；
７１．６７；４３．５９；４１．５９；３８．２７。
【００７８】実施例４ ６−シアノ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニトロオ
キシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
オン Ａ）１５ｍｌのアセトニトリル中の９．７ｇ（０．５４
７モル）の５−シアノサリチル酸メチルエステル（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３８，４４
６６−４４７７に記載の通りに製造）の溶液に４．０１
ｇ（０．６５モル）のエタノールアミンを加え、その後
２４時間加熱還流した。４時間目及び７時間目の最後
に、それぞれ１ｇ（０．０１６モル）のエタノールアミ
ンをさらに２回加えた。加熱の最後に溶液を真空下で蒸
発乾固し、酢酸エチルで取り上げ、１Ｎの塩酸及びその
後水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
少体積に濃縮した。形成された固体を濾過し、真空下で
乾燥し、９．２ｇの５−シアノ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−サリチルアミドを得た。
【００７９】融点１４４−１４６℃（アセトニトリ
ル）。
【００８０】Ｂ）２００ｍｌのアセトニトリル中の８ｇ
（０．０３８８モル）のＡで製造した化合物、２．７９
ｇ（０．０９３１モル）のパラホルムアルデヒド及び
２．９５ｇ（０．０１５５モル）のｐ−トルエンスルホ
ン酸の混合物を１時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残
留物を水中で潰し、濾過し、２０ｍｌの三フッ化酢酸に
溶解した。室温で１８時間撹拌した後、１００ｍｌの水
を加え、沈澱した固体を濾過し、水で十分に洗浄した。
かくして得られた生成物を１００ｍｌのメタノール及び
１０ｍｌの水酸化ナトリウム中に懸濁し、完全に溶解す
るまで室温で撹拌した。３００ｍｌのクロロホルムの添
加後、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥して蒸発させ
た。残留物をアセトンに溶解し、ｎ−ヘキサンを用いて
沈澱させ、２．４５ｇの６−シアノ−２，３−ジヒドロ
−３−（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾオキサジン−４−オンを得た。
【００８１】融点１０２−１０３℃（アセトン／ｎ−ヘ
キサン）。
【００８２】Ｃ）２．０８ｇ（０．００９５３モル）の
Ｂで製造した化合物をアミレンで安定化した４０ｍｌの
クロロホルムに溶解し、得られた溶液に０．７８ｍｌ
（０．０１０７モル）のチオニルクロリドを滴下した。
全体を７０℃に２時間加熱した。冷却後、かくして得ら
れた溶液を５％炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、１．８５ｇ
の６−シアノ−３−（２’−クロロエチル）−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
が得られた。
【００８３】融点１１８−１２０℃（エチルエーテ
ル）。
【００８４】Ｄ）５０ｍｌのアセトニトリル中の１．７
６ｇ（０．００７４５モル）のＣで得た化合物の溶液
に、１０ｍｌのアセトニトリル中の５．６８ｇ（０．０
３３モル）の硝酸銀の溶液を加えた。添加の最後に反応
混合物を８５℃に４時間加熱し、その後室温に冷却し
た。生成された塩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ
た。得られた粗生成物を酢酸エチルで取り上げ、有機層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸
発後、１．０ｇの標題化合物を得た。
【００８５】融点１３２−１３４℃（酢酸エチル）。
【００８６】1Ｈ−ＮＭＲ ８．２１（ｄ，１Ｈ）；
８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；５．
５０（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｔ，２Ｈ）；３．８８
（ｔ，２Ｈ）。
【００８７】13Ｃ−ＮＭＲ １６０．９６；１６０．４
１；１３８．１３；１３２．７２；１１９．４５；１１
８．５９；１１８．３２；１０５．５２；７８．６８；
７１．５７；４１．６７。
【００８８】実施例５ Ａ）０℃で２６０ｍｌのメタノール中の５０ｇ（０．３
２モル）の２，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液に３３
ｍｌの硫酸を加えた。得られた溶液を撹拌下で７０℃に
加熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空
下で少体積に濃縮した。得られた油状の層を５Ｎの水酸
化ナトリウムで取り上げ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させた。かくして５２ｇの２，５−ジヒドロキシ安
息香酸メチルを得、それをそのまま次の段階で用いた。
【００８９】Ｂ）５２ｇ（０．３１モル）のＡで得た化
合物及び２２．４ｍｌ（０．３７モル）のエタノールア
ミンの混合物を１７０℃に加熱し、その間に形成するメ
タノールを蒸留した。３時間後、溶液を室温に冷却し、
塩化ナトリウムの飽和溶液で取り上げ、１ＮのＨＣｌを
用いてｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ
た。得られた粗生成物は、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを
用いた結晶化により５１ｇのＮ−（２’−ヒドロキシメ
チル）−２，５−ジヒドロキシ−ベンズアミドを与え
た。
【００９０】融点１４２−１４４℃（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン ９：１）。
【００９１】Ｃ）５００ｍｌの酢酸エチル中の４９ｇ
（０．２５モル）のＢで得た化合物の懸濁液に、１５ｇ
（０．５モル）のパラホルムアルデヒド及び４．７ｇ
（０．０２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。
得られた混合物を１時間加熱還流し、その後室温に冷却
し、水で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、真空下で
蒸発させ、それにより６５．５ｇの粗生成物を得、それ
を１ＮのＨＣｌ／テトラヒドロフラン １：１の溶液
１．３ｌで取り上げ、４０℃に３時間加熱した。室温に
冷却した混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で蒸発させ、４８ｇの粗生成物を得、シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）で精製した後、
２．９ｇの２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−
（２’−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオ
キサジン−４−オンを得た。
【００９２】融点１４８−１５０℃（酢酸エチル）。
【００９３】Ｄ）実施例１Ｃで適用された方法に従い、
２０ｇ（０．０９６モル）のＣで得た化合物から２１ｇ
の３−（２’−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
オンが得られ、それを次の段階でそのまま用いた。
【００９４】Ｅ）実施例１Ｄで適用された方法に従い、
１０ｇ（０．０５モル）のＤで得た化合物から、３．４
ｇの標題化合物を得た。
【００９５】融点８０−８２℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン １：１）。
【００９６】1Ｈ−ＮＭＲ ９．４９（ｓ，１Ｈ）；
７．１７（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；５．２
７（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｔ，２Ｈ）；３．８３
（ｔ，２Ｈ）。
【００９７】13Ｃ−ＮＭＲ １６２．０３；１５２．７
４；１５０．７２；１２１．９２；１１９．１５；１１
７．５７；１１２．７４；７８．３９；７１．７２；４
１．４３。
【００９８】実施例６２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−３−（２’−ニト
ロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン Ａ）実施例５Ｄで適用された方法に従い、２０ｇ（０．
１モル）のＮ−（２’−ヒドロキシエチル）−２，４−
ジヒドロキシ−ベンズアミドから、３ｇの２，３−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−３−（２’−ヒドロキシエチ
ル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンを得
た。
【００９９】融点１８２−１８４℃（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン ９：１）。
【０１００】Ｂ）実施例１Ｃで適用された方法に従い、
２．５ｇ（０．０１モル）のＡで得た化合物から、１．
７ｇの３−（２’−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オンを得、そのまま次の段階で用いた。
【０１０１】Ｃ）実施例１Ｄで適用された方法に従い、
１．７ｇ（０．００７モル）のＢで得た化合物から、８
５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０１０２】融点１３１−１３３℃（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン １：１）。
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲ １０．４２（ｓ，１Ｈ）；
７．４６（ｄ，１Ｈ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ）；６．
３８（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．６９
（ｔ，２Ｈ）；３．８１（ｔ，２Ｈ）。
【０１０４】13Ｃ−ＮＭＲ １６３．１３；１６２．２
３；１５９．７０；１２９．７９；１１１．０２；１０
２．２４；７８．４９；７１．８７；４１．２１・ 実施例７２，３−ジヒドロ−７−イソブチロイルオキシ−３−
（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾ
オキサジン−４−オン Ａ）１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴中で
０℃に冷却した１ｇ（０．００４４モル）の実施例６Ｂ
で得た化合物の溶液に、０．６７ｍｌ（０．００４８モ
ル）のトリエチルアミン、及びその後５ｍｌのテトラヒ
ドロフランに溶解した０．５ｍｌ（０．００４８モル）
のイソブチロイルクロリドを加えた。得られた懸濁液を
１．５時間撹拌下で放置し、その後室温とし、真空下で
蒸発乾固した。得られた粗生成物をクロロホルムで取り
上げ、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発乾固した。１．４ｇの３−（２’−ク
ロロエチル）−２，３−ジヒドロ−７−イソブチロイル
オキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンを
得、それをそのまま次の段階で用いた。
【０１０５】Ｂ）実施例１Ｄで適用された方法に従い、
１．４ｇ（０．００４モル）のＡで得た化合物から、
０．９ｇの標題化合物を得た。
【０１０６】融点７０−７１℃（メチレンクロリド）。
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲ ７．８５（ｄ，１Ｈ）；
６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；４．７
２（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｔ，２Ｈ）；２．４８
（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【０１０８】13Ｃ−ＮＭＲ １７４．７５；１６１．５
１；１５８．７７；１５５．１５；１２９．７８；１１
６．４０；１１０．３４；７８．７１；７１．７１；４
１．４２；３３．６０；１８．７９（２Ｃ）。
【０１０９】実施例８２，３−ジヒドロ−７−イソブチルオキシカルボニルオ
キシ−３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−オン Ａ）１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴中で
０℃に冷却した１ｇ（０．００４４モル）の実施例６Ｂ
で得た化合物の溶液に、０．６７ｍｌ（０．００４８モ
ル）のトリエチルアミン及びその後５ｍｌのテトラヒド
ロフラン中の０．６３ｍｌ（０．００４８モル）のイソ
ブチルクロロホルメートを加えた。得られた懸濁液を０
℃で１時間撹拌下で放置し、その後室温に加熱し、真空
下で蒸発乾固した。得られた粗生成物をクロロホルムで
取り上げ、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発乾固した。１．４ｇの３−（２’
−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−７−イソブチル
オキシカルボニルオキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−４−オンが得られ、そのまま次の段階で用いた。
【０１１０】Ｂ）実施例１Ｄで適用された方法に従い、
１．２ｇ（０．００３モル）のＡで得た化合物から、
１．２ｇの標題化合物を得た。
【０１１１】融点８２−８４℃（メチレンクロリド）。
【０１１２】1Ｈ−ＮＭＲ ７．８６（ｄ，１Ｈ）；
７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；５．４
２（ｓ，２Ｈ）；４．７２（ｔ，２Ｈ）；４．０４
（ｄ，２Ｈ）；３．８６（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｍ，
１Ｈ）；０．９６（ｄ，６Ｈ）。
【０１１３】13Ｃ−ＮＭＲ １６１．４１；１５８．７
６；１５５．００；１５２．５９；１２９．４７；１１
６．６６；１１６．２１；１０９．９３；７８．７４；
７４．７６；７１．７０；４１．３５；２７．４３；１
８．９０（２Ｃ）。
【０１１４】実施例９２，３−ジヒドロ−７−（Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ）−３−（２’−ニトロオキシ−エチル）−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−オン Ａ）１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷
却した実施例６Ｂで得た化合物１ｇ（０．００４４モ
ル）の溶液に、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した
０．０６ｍｌ（０．０００４モル）のトリエチルアミ
ン、及びその後０．４２ｍｌ（０．００５２モル）のエ
チルイソシアナートを加えた。得られた懸濁液を室温で
１時間撹拌下で放置した。その後０．１ｍｌ（０．００
１モル）のエチルクロロホルメートを加え、７時間後に
反応混合物を真空下で蒸発乾固した。得られた粗生成物
をクロロホルムを用いて取り上げ、水で洗浄した。１．
２ｇの３−（２’−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ
−７−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−オンが得られ、そのまま次
の段階で使用した。
【０１１５】Ｂ）実施例１Ｄで適用した方法に従い、１
ｇ（０．００３モル）のＡで得た化合物から０．９ｇの
標題化合物を得た。
【０１１６】融点１１３−１１５℃（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン １：１）1 Ｈ−ＮＭＲ ７．９２（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，
１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１
Ｈ）；５．３９（ｓ，２Ｈ）；４．７２（ｔ，２Ｈ）；
３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；１．１
０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】13Ｃ−ＮＭＲ １６１．６４；１５８．７
２；１５５．８４；１５３．４４；１２９．１３；１１
６．４８；１１５．４５；１０９．７３；７８．６７；
７１．７３；４１．３７；３５．６４；１５．０３。
【０１１８】実施例１０２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ−イソブチルオキシカルバ
モイル）−３−（２’−ニトロオキシ−エチル）−４Ｈ
−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン Ａ）１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、０℃に冷却し
た実施例２Ａで得た化合物５．３５ｇ（０．０２５モ
ル）の溶液に、５０ｍｌのクロロホルム中の３．９ｍｌ
（０．０５３モル）のチオニルクロリドを加えた。添加
の最後に溶液を８時間加熱還流した。その後混合物を室
温にし、真空下で蒸発させた。５．５ｇの６−アミン−
３−（２’−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンが得られ、その
まま次の段階で用いた。
【０１１９】Ｂ）２０ｍｌのメチレンクロリドに溶解
し、０℃に冷却したＡで得た化合物２ｇ（０．００７モ
ル）の溶液に、１０ｍｌの水中の０．６４ｇの炭酸水素
ナトリウムの溶液を加えた。０℃に保った得られた混合
物に、８０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．３２
ｍｌ（６６．８８モル）のイソブチルクロロホルメート
及び８０ｍｌの水に溶解した５．６ｇ（６６．８８モ
ル）の炭酸水素ナトリウムを６時間で同時に滴下した。
得られた混合物を水で洗浄し、分離した有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。２．２ｇの
粗生成物が得られ、それをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、メチレンクロリド／アセト
ン ９：０．５で溶離して１．６ｇの３−（２’−クロ
ロエチル）−６−イソブチルオキシカルボニルアミン−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オンを得、そのまま次の段階で用いた。
【０１２０】Ｃ）実施例１Ｄで適用された方法に従い、
１．４ｇ（０．００４モル）のＢで得た化合物から、
１．１ｇの標題化合物を得た。
【０１２１】融点１３０℃（メチレンクロリド）1 Ｈ−ＮＭＲ ９．７１（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，
１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１
Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｔ，２Ｈ）；
３．８９（ｄ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９
４（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，６Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ １６１．９０；１５４．０２；１５３．
１０；１３５．４０；１２４．８１；１１８．６８；１
１７．０１（２Ｃ）；７８．４１；７１．７３；７０．
４３；４１．４９；２７．８４；１９．１８（２Ｃ） 実施例１１２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ’−エチル−ウレイド）−
３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾオキサジン−４−オン Ａ）１０ｍｌのメチレンクロリドに溶解し、０℃に冷却
した０．６０１ｇ（０．００７モル）のエチルイソシア
ナートの溶液に、２０ｍｌのメチレンクロリドに溶解し
た２ｇ（０．００７モル）の実施例１０Ａで得た化合物
及び１．０５ｍｌ（０．００７モル）のトリエチルアミ
ンを加えた。溶液を０℃で撹拌下に放置し、１８時間で
１２ｍｌ（１５２モル）のエチルイソシアナートを加え
た。溶液を室温に加熱し、１Ｎの塩酸１００ｍｌ、水及
び５％炭酸水素ナトリウムの溶液でｐＨ＝７となるまで
洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。１．８ｇの３−（２’−クロ
ロエチル）−６−（Ｎ’−エチル−ウレイド）−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オ
ンが得られ、そのまま次の段階で用いた。
【０１２２】Ｃ）実施例１Ｄで適用された方法に従い、
１ｇ（０．００３モル）のＡで得た化合物から、０．６
ｇの標題化合物を得た。
【０１２３】融点１４２−１４４℃（メチレンクロリ
ド）。
【０１２４】1Ｈ−ＮＭＲ ８．５１（ｓ，１Ｈ）；
７．８６（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；６．
９６（ｄ，１Ｈ）；６．０８（ｔ，１Ｈ）；５．３０
（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，
２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；１．０６（ｔ，３
Ｈ）。
【０１２５】13Ｃ−ＮＭＲ １６２．０６；１５５．４
１；１５２．１８；１３５．８７；１２４．４５；１１
８．５８；１１６．７３；１１６．４５；７８．３７；
７１．７５；４１．４５；３４．２８；１５．７４。
【０１２６】以下の一般式Ｉの化合物は、相当する前駆
体から前文の実施例の方法に従って製造される： ７−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニ
トロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−４−オン ７−アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−
ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジ
ン−４−オン ２，３−ジヒドロ−６−ジメチルアミン−３−（２’−
ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジ
ン−４−オン ２，３−ジヒドロ−７−グアニジノ−３−（２’−ニト
ロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン ６−カルボキシエチル−２，３−ジヒドロ−３−（２’
−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−４−オン ７−カルボキシアミド−２，３−ジヒドロ−３−（２’
−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−３−（５’−ニトロオ
キシペンチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４
−オン ６−シアノ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニトロオ
キシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
オン ６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−（２’−ニト
ロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン ２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−６−グアニジノ−３−（２’−ニト
ロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン ２，３−ジヒドロ−６−（ＮG−メチルグアニジノ）−
３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ）−３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−６−イソブチルオキシカルボニルオ
キシ−３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミン−３−（２’−
ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジ
ン−４−オン ２，３−ジヒドロ−６−イソブチルオキシカルボニルオ
キシ−３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−７−（Ｎ’−エチル−ウレイド）−
３−（２’−ニトロオキシエチル）−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−７−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−
ホルムイミド）−３−（２’−ニトロオキシエチル）−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン ２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−３−（２’−ニトロオ
キシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
オン ２，３−ジヒドロ−７−シアノ−３−（２’−ニトロオ
キシエチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
オン 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１２７】１）一般式
【０１２８】
【化１３】
【０１２９】［式中、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フ
ェニル、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ
1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルコキシ、メチレンジオ
キシから選ばれる１又は２個の基で置換されたフェニル
であり； −ＯＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＯＣＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ
ＯＯＲ6、−ＮＲ3ＣＯＲ7、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｎ
＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＳＲ3であり、
ここでＲ3は水素又は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ｒ4及
びＲ5は独立して水素又は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ｒ
6は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ｒ7は水素、（Ｃ1-4）ア
ルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシであり、但しＲ1及びＲ
2は同時に水素であることはできず；Ｘは酸素又は硫黄
原子であり；Ｙは（Ｃ2-6）アルキレン鎖又はシクロペ
ンチレン、シクロヘキシレン又はシクロヘプチレン基で
ある］の化合物及び製薬学的に許容しうるその酸又は塩
基性塩。
【０１３０】２）治療的に有効量の上記１項記載の化合
物を製薬学的に許容しうる担体と共に含む、抗狭心症治
療に有用な製薬学的組成物。
【０１３１】３）抗狭心症治療で用いる薬剤の製造のた
めの上記１項記載の化合物の使用。
【０１３２】４）式Ｖ
【０１３３】
【化１４】
【０１３４】［式中、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フ
ェニル、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ
1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、メチレンジオ
キシから選ばれる１又は２個の基で置換されたフェニル
であり；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は６−位の第１アミン基
であり；Ｘは酸素又は硫黄原子であり；Ｙは（Ｃ2-6）
アルキレン鎖又はシクロペンチレン、シクロヘキシレン
又はシクロヘプチレン基である］の化合物及び製薬学的
に許容しうるその酸又は塩基性塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 417/04 417/04 (72)発明者 ジヨルジオ・ベルトリーニ イタリア・ミラノ・20099セストサンジ ヨバンニ・ビアビラ１ (72)発明者 ジヤンカルロ・ドナ イタリア・20126ミラノ・ビアアドリア テイコ30 (72)発明者 ジヤンニ・グロモ イタリア・20149ミラノ・ピアツツアー レアルドウイノ９ (72)発明者 シルビオ・レビ イタリア・20123ミラノ・ビアボツコー ニ９ (56)参考文献 実開 平５−32642（ＪＰ，Ｕ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 265/22 C07D 279/08 C07D 413/04 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、シクロペンチル、シク
    ロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、又は独立して
    ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1-6）アルキル、
    （Ｃ1-6）アルコキシ及びメチレンジオキシよりなる群
    から選ばれる１もしくは２個の基で置換されたフェニル
    であり； −ＯＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＯＣＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ
    ＯＯＲ6、−ＮＲ3ＣＯＲ7、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｎ
    ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ又はＳＲ3であ
    り、ここでＲ3は水素又は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ｒ
    4及びＲ5は独立して水素又は（Ｃ1-4）アルキルであ
    り、Ｒ6は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ｒ7は水素、（Ｃ
    1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシであり、但しＲ
    1及びＲ2は同時に水素であることはできず； Ｘは酸素又は硫黄原子であり； Ｙは（Ｃ2-6）アルキレン鎖又はシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンもしくはシクロヘプチレン基である］ の化合物及び製薬学的に許容しうるその酸又は塩基性
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分として
    含有することを特徴とする抗狭心症薬。
  3. 【請求項３】 式Ｖ 【化２】 ［式中、 Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、シクロペンチル、シク
    ロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、又は独立して
    ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1-4）アルキル又
    は（Ｃ1-4）アルコキシ及びメチレンジオキシよりなる
    群から選ばれる１もしくは２個の基で置換されたフェニ
    ルであり； Ｒ1は水素であり且つＲ2は６−位の第１アミン基であ
    り； Ｘは酸素又は硫黄原子であり； Ｙは（Ｃ2-6）アルキレン鎖又はシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンもしくはシクロヘプチレン基である］ の化合物及び製薬学的に許容しうるその酸又は塩基性
    塩。
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