CN103012188A - 一种龙胆酸乙醇胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种龙胆酸乙醇胺的制备方法，为龙胆酸酯与乙醇胺缩合反应制得，该方法操作简便，降低了成本和减少环境污染。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，具体为龙胆酸乙醇胺的制备方法。
背景技术
龙胆酸乙醇胺化学名为2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，由于龙胆酸乙醇胺对金属离子有螯合作用，在药剂制造中用作络合剂和抗氧增效剂，如可用于注射剂和无菌液体制剂的制备，在制药领域可作为氟卡尼原料合成的中间体应用。
龙胆酸乙醇胺结构为：
现有技术龙胆酸乙醇胺的合成方法主要为以下方法，方法1：先将龙胆酸转化为酰氯，再和乙醇胺发生酰胺化反应得到；方法2：将龙胆酸在缩合剂存在下(缩合剂如：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-巯基苯并噻唑、2-巯基吡啶等)与乙醇胺反应制备龙胆酸乙醇胺；方法3：龙胆酸在氯甲酸乙酯存在的条件下和乙醇胺直接缩合制备龙胆酸乙醇胺。方法1由于将龙胆酸转化为酰氯，具有很高的活性，和乙醇胺反应容易得到副产物，终产品分离纯化困难；方法2由于引入了缩合剂，也使反应产物不易纯化；方法3使用氯甲酸乙酯活化龙胆酸，由于氯甲酸乙酯具有强烈的刺激性气味，使合成过程不易操作。寻找一种能够安全且容易控制的制备龙胆酸乙醇胺的有效方法是有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、经济和技术上操作性强的方法来制备龙胆酸乙醇胺。
本发明的龙胆酸乙醇胺的制备方法为龙胆酸酯与乙醇胺直接缩合反应制得，该方法简单，易纯化，环境友好。
该反应优选在无其他溶剂条件下进行，即龙胆酸酯与乙醇胺在无任何其他溶剂条件下直接反应制得。
该反应也可在水或烷基醇类溶剂中进行，烷基醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，优选甲醇和乙醇。
龙胆酸酯可以为龙胆酸甲酯、龙胆酸乙酯、龙胆酸异丙酯等，如龙胆酸甲酯。
该缩合反应温度为0～100℃，如40～100℃，优选为60～90℃。
龙胆酸酯的制备可以在脱水剂存在下，龙胆酸与醇类进行酯化，其中脱水剂可以为浓硫酸、氯化氢、二氯亚砜、五氧化磷等，其中的醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等。
龙胆酸酯的制备如：
龙胆酸甲酯的制备方法1：250g龙胆酸投入2000ml三口瓶中，加入750ml无水甲醇，滴入20ml浓硫酸，加热回流8小时，TLC监测，至反应完毕，溶液放至室温，倒入4200ml纯化水中，大量固体析出，搅拌1小时，抽滤，2000ml纯化水洗两次，50℃真空干燥4小时，得207.7g，收率76.16％。
龙胆酸甲酯的制备方法2：250g龙胆酸投入2000ml三口瓶中，加入750ml无水甲醇，通入氯化氢气体，加热回流8小时，TLC监测，至反应完毕，溶液放至室温，倒入4200ml纯化水中，大量固体析出，搅拌1小时，抽滤，2000ml纯化水洗两次，50℃真空干燥4小时，得212.3g，收率77.85％。
龙胆酸乙酯的制备方法1：250g龙胆酸投入2000ml三口瓶中，加入750ml无水乙醇，滴入20ml浓硫酸，加热回流8小时，TLC监测，至反应完毕，溶液放至室温，倒入4200ml纯化水中，大量固体析出，搅拌1小时，抽滤，2000ml纯化水洗两次，50℃真空干燥4小时，得206.5g，收率75.72％。
龙胆酸乙酯的制备方法2∶250g龙胆酸投入2000ml三口瓶中，加入750ml无水甲醇，滴入20ml氯化亚砜，加热回流8小时，TLC监测，至反应完毕，溶液放至室温，倒入4200ml纯化水中，大量固体析出，搅拌1小时，抽滤，2000ml纯化水洗两次，50℃真空干燥4小时，得201.0g，收率73.70％。
上述方法及本发明实施例中TLC监测指在反应过程中用薄层色谱法对反应终点进行监测，为现有公知技术，如龙胆酸酯的制备过程中TLC监测可以为：以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2外加一滴冰醋酸为展开剂，取反应液及(或)对照液，点于硅胶薄层板上，展开，取出，晾干，在紫外365nm下检视斑点；而实施例中龙胆酸乙醇胺制备过程中TLC监测可以为以乙酸乙酯外加一滴冰醋酸为展开剂，取反应液及(或)对照液，点于硅胶薄层板上，展开，取出，晾干，在紫外365nm下检视斑点。
本发明与现有技术相比，其优势在于：原料易得，反应过程简单容易控制，反应过程中可以不使用其他溶剂，以乙醇胺本身作为溶剂参加反应，减少了成本和环境污染，并很好提高了产品的质量。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
200g龙胆酸甲酯加入500ml单口瓶中，滴入79.9g乙醇胺，稍加热，待固体全部溶解，升温至80℃，保温搅拌8小时，TLC监测，至反应完毕，用200ml纯化水溶解，过夜使析晶，抽滤，水洗两次，50℃真空干燥4小时，得产品160.6g，收率68.44％。
对产品进行结构确证波谱数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～3.36(m，2H，-CH2-)，3.49～3.53(m，2H，-CH2-)，4.74～4.76(m，1H，-OH)，6.71～6.73(d，1H，＝CH-)，6.82～6.84(d，1H，＝CH-)，7.25(s，1H，＝CH-)，8.67(s，1H，1H，-OH)，8.95(s，1H，-OH)，11.57(s，1H，-NH-)，结果与结构一致。
实施例2
200g龙胆酸甲酯加入1000ml单口瓶中，再加入200ml水；升温至80℃，滴入79.9g乙醇胺，保温搅拌8小时，TLC监测，至反应完毕，200ml纯化水溶解，过夜使析晶，抽滤，水洗两次，50℃真空干燥4小时，得产品170.0g，收率72.44％，产品经结构确证一致。
实施例3
200g龙胆酸乙酯加入1000ml单口瓶中，再加入200ml水；升温至80℃，滴入79.9g乙醇胺，保温搅拌8小时，TLC监测，至反应完毕，200ml纯化水溶解，过夜使析晶，抽滤，水洗两次，50℃真空干燥4小时，得产品150.0g，收率63.92％，产品经结构确证一致。
实施例4
200g龙胆酸乙酯加入1000ml单口瓶中，再加入200ml甲醇；升温至70℃，滴入79.9g乙醇胺，保温搅拌8小时，TLC监测，至反应完毕，200ml纯化水溶解，过夜使析晶，抽滤，水洗两次，50℃真空干燥4小时，得产品153.0g，收率65.20％，产品经结构确证一致。
Claims (8)
1.一种龙胆酸乙醇胺的制备方法，其特征在于龙胆酸酯与乙醇胺直接缩合反应制得。
2.如权利要求1所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，其特征在于该反应在无其他溶剂条件下进行。
3.如权利要求1所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，其特征在于该反应在水或烷基醇类溶剂中进行，所述的烷基醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
4.如权利要求3所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，其特征在于该反应在甲醇溶剂中进行。
5.如权利要求1～4任意一项所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，其特征在于龙胆酸酯为龙胆酸甲酯、龙胆酸乙酯、龙胆酸异丙酯。
6.如权利要求5所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，其特征在于龙胆酸的酯为龙胆酸甲酯。
7.如权利要求1～6任意一项所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，龙胆酸酯与乙醇胺反应温度为0～100℃。
8.如权利要求7所述的龙胆酸乙醇胺的制备方法，龙胆酸酯与乙醇胺反应温度为60～90℃。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2463462A (en) * | 1949-03-01 | Hydroxy amides of dihydroxy | ||
| EP0566018A2 (en) * | 1992-04-16 | 1993-10-20 | ITALFARMACO S.p.A. | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives endowed with cardiovascular activity |
| ITMI942219A1 (it) * | 1994-10-31 | 1996-05-01 | Italfarmaco Spa | "composti ad attivita' cardiovascolare" |
| ITMI20062267A1 (it) * | 2006-11-27 | 2008-05-28 | Carlo Ghisalberti | Microsfere a rilascio di derivati dell'acido gentisico |
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2011
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2463462A (en) * | 1949-03-01 | Hydroxy amides of dihydroxy | ||
| EP0566018A2 (en) * | 1992-04-16 | 1993-10-20 | ITALFARMACO S.p.A. | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives endowed with cardiovascular activity |
| ITMI942219A1 (it) * | 1994-10-31 | 1996-05-01 | Italfarmaco Spa | "composti ad attivita' cardiovascolare" |
| ITMI20062267A1 (it) * | 2006-11-27 | 2008-05-28 | Carlo Ghisalberti | Microsfere a rilascio di derivati dell'acido gentisico |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| POOLE, JOHN W等: "Organic sarcosine anhydride complexes in aqueous solutions; interaction with acids, phenols, and aromatic alcohols", 《JOURNAL OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, SCIENTIFIC EDITIONJOURNAL OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, SCIENTIFIC EDITION》, vol. 48, 31 December 1959 (1959-12-31), pages 592 - 601 * |
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