ITMI942219A1 - "composti ad attivita' cardiovascolare" - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSTI AD ATTIVITÀ' CARDIOVASCOLARE"

La presente invenzione si riferisce derivati di 2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin- e -benzotiazin-4-cni ed al loro uso cerne composti attivi in canpo cardiovascolare.

2,3-Diidro-4H-l,3-benzossazin-4-oni non sostituiti sull'azoto sono stati descritti da B.W. Horrom et al., J. Org. Chem., 72, 721 (1950) come dotati di attività analgesica. Altri 2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-oni sono stati descritti da R.B. Gammil , J. Org. Chem., 46, 3340 (1981).

Derivati dello stesso eterociclo, ma con l'atomo di azoto sostituito, sono stati descritti da J. Finkelstein et al., J. Med. Chem., 11, 1038 (1968) come conposti che sembrano possedere attività antiinfianmatoria. Analoghi derivati recanti un gruppo ammino sulla posizione 6, anch'essi dotati di attività antiinfianmatoria, seno stati riportati da F. Fontanini et al., Riv. Farmacol. Ter., 4(1), 119 (1973) (Chem. Abs. 73745η, Voi. 79, pag. 40, 1073).

La pubblicazione di demanda di brevetto EP-A-0 490 183 (a nome della richiedente) si riferisce a derivati di 2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin- e -benzotiazin-4-oni recanti nella struttura un gruppo nitroossi: questi composti sono dotati di buona attività cardiovascolare, in particolare antianginosa.

La domanda di brevetto EP-A-0 359 627 descrive derivati benzossazin-4-onici utili cerne composti bradicardizzanti, anti-ischemici e calcio-antagonisti.

E' stato ora sorprendentemente scoperto che altri derivati di 2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin- e -benzotiazin-4-oni, sono terapeuticamente utili in campo cardiovascolare.

Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula generale (I)

dove X rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo;

Y rappresenta metilene, etilene, (C3-6)alchilene facoltativamente ramificato, oppure ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene facoltativamente sostituiti da (C1-4)alchile;

A rappresenta idrossi, (C1-6)alcossi, formilossi, (C2-6)acilossi, mercapto, (C1-6)alchil-mercapto, mesilossi, (C2-6)alchil-solfonilossi, tosilossi, fenil-solfcnilossi facoltativamente sostituito da

sono indipendentemente idrogeno, idrossi, carbossile facoltati

possano essere contemporaneamente idrogeno;

e loro sali con acidi e basi farmaceuticamente accettabili.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione si riferisce all'uso dei composti di formula (I) come agenti utili nel trattamento delle affezioni cardiovascolari.

Un altro oggetto della presente invenzione riguarda l'uso dei composti di formula (I) per la preparazione di un medicamento utile nel trattamento delle affezioni cardiovascolari.

Come inteso di seguito, i gruppi (C1-6)alchile si identificano essenzialmente con metile, etile, prcpile, i-propile, butile, 2-metilpropile,n-pentile, 3-metilbutile, i-pentile, n-esile e simili, mentre i gruppi alcossi vengano preferibilmente scelti tra metossi, etossi, propossi, i-propossi, butossi, 2-metilbutossi e t-butossi. Per gruppo (C3-6)alchilene,lineare o ramificato, si intende, ad esempio, 2-metiletilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2-etiletilene, 3-metilpropilene, 1,5-pentilene, 2-etilpropilene, 2-metilbutilene, 1,6-esilene, 1-etil-lmetilpropilene, 3-metilpentilene e simili. Per gruppo si intende, ad esenpio, acetile, propicnile, butirrile, esanoile, ossalile , malonile, succinile.

I composti della presente invenzione vengono preparati secondo processi noti all'esperto del ramo. Così, ad esempio, i composti di formula (I) dove X, Y, R, R1 e R2 sono come sopra definiti, e A è idrossi, formilossi o possono venire ottenuti secondo la procedura descritta nelle pubblicazioni di domande di brevetto EP-A-0 490 183 e EP-A-0 566018, mediante condensazione di una salicilaimu.de o tiosalicilammide di formula (II)

in cui R è come sopra definito, oppure con un suo derivato o precursore.

La condensazione avviene generalmente in un ambiente acido, ad esempio in un sistema costituito da un acido minerale forte e un acido alifatico da 2 a 6 atomi di carbonio, col che, quando R4 è idrogeno, si ottengono composti di formula (I) in cui oppure per azione di setacci molecolari in presenza di acidi solfonici quali, ad esenpio, acido p-toluensolfonico, acido metansolfonico, gli

β-naftalensolfonici, gli acidi fosforici, i loro esteri e analoghi, oppure, ancora, senplicemente in presenza di uno o più degli acidi sopra menzionati. La condensazione è effettuata in presenza di un solvente organico,preferibilmente un solvente organico inerte quale, ad esenpio, acetato di etile, acetonitrile, benzene, toluene, nitrobenzene o clorobenzene, idrocarburi alitatici alogenati come cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano o 1,1,2-tricloroetilene, cicloesano, tetraidrofurano, tetraidropirano, dimetilformammide, dimetilacetammide. La temperatura può variare entro limiti abbastanza ampi senza pregiudicare il decorso della reazione. L'intervallo preferito di terrperatura è conpreso fra circa -10<°>C e la terrperatura di riflusso della miscela di reazione. La reazione è completa in un periodo di tenpo che varia da circa 2 a circa 30 ore. Le quantità molari dei reagenti di formula II e III non sono critiche per il buon andamento della ciclizzazione, potendosi usare tali reagenti nei più ampi reciproci rapporti stechiometrici. Quando si vogliono ottenere conposti di formula (I) in cui R è idrogeno oppure metile, vengono preferibilmente impiegati dei precursori del composto di formula III,quali la paraformaldeide e la paraldeide.

I composti di formula (I) dove X, Y, R, 1 R2 sono come sopra definiti, e A è idrossi,che si possono anche ottenere per idrolisi dei corrispondenti derivati, possono venire utilizzati cane materiale di partenza per la sintesi di altri composti di formula (I).

Ad esenpio, per ottenere conposti di formula (I) dove X, Y, R, R^ e

sono come sopra definiti, e A rappresenta mesilossi,

tosilossi, fenil-solfoilossi facoltativamente sostituito da (C2-g)alchile(

è un gruppo oppure formilossi o

si tratta un composto di formula (I) in cui A è idrossi,

con l'opportuno acido organico o inorganico attivato in forma di estere , anidride, alogenuro o imidazolide, usato in eccesso, preferibilmente in presenza di una base organica quale piridina. Adatti solventi per tale sintesi seno, ad esempio, cloroformio o cloruro di metilene, mentre la temperatura di reazione varia da circa -10eC a circa 40°C, ed i tempi sono di circa 1-20 ore.

In particolare nel caso di il composto di formula (I) dove A è idrossi , viene preferibilmente fatto reagire con, rispettivamente, cloruro di tionile o carbonildiimidazolo, operando a basse temperature, preferibilmente sotto i 0°C, e a fine reazione viene aggiunta un'opportuna quantità dell 'alcol desiderato.

Risulta chiaro che nella sintesi sopra illustrata, come pure in altre, laddove l'esperto del ramo lo ritenga opportuno, altri sostituenti reattivi alla sintesi in questione eventualmente presenti potranno venire protetti opportunamente (cfr. T.W. Greene e P.G.M Wuts -"Protective groups in organic synthesis", 2 ed. , J. Wiley & Son, 1991. ) Ancora, i composti di formula (I) in cui A è idrossi possono dare luogo a composti di formula (I ) in cui A è mercapto o

attraverso un intermedio di formula IV

dove X, Y, R, R1 e R2 sono cane sopra definiti, e Alo è un atomo di alogeno, preferibilmente cloro, ottenuto per trattamento del gruppo OH con agenti alogenanti quali, ad esempio, cloruro di tionile, cloruro di solforile, tricloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, ossitricloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, bromuro di solforile e analoghi.

Detta reazione di alogenazione decorre in un solvente organico, preferibilmente un solvente organico inerte scelto ancora fra quelli impiegati nella reazione di formazione del composto di formula (I) sopra illustrata, ad una tenperatura che varia fra circa la tenperatura arttoiente e la tenperatura di riflusso della miscela di reazione.

Il conposto di formula (IV) viene convertito in un composto di formula (I) in cui A è mercapto, per reazione con tiourea in soluzione alcolica, alla tenperatura di riflusso della miscela di reazione per circa 5-12 ore, e successiva idrolisi con basi organiche forti, quale un idrossido di metallo alcalino, alla tenperatura di riflusso per circa 2-10 ore.

Il composto di formula (I) in cui A è mercapto può venire convertito nel composto di formula (I) in cui A è (C1-6)alchil-mercapto, per trattamento con l'opportuno alogenuro alchilico in presenza di una base organica quale diazabicicloundecene, secondo quanto insegnato in Patai, parte 2-, pag. 721-735.

I composti di formula (I) dove A è idrossi, sono utili precursori anche per composti di formula (I) dove A è (C1-6)alcossi, secondo la cosiddetta sintesi di WLlliamson effettuata con l'opportuno alogenuro alchilico.

Inoltre composti di formula (I) possano venire convertiti in altri composti di formula (I) mediante adatte procedure di modificazione dei sostituenti R1 e R2, procedure del tutto familiari all'esperto del ramo. Così, ad esenpio, un composto di formula (I) in cui X, Y e R sono come sopra definiti, A è (C1-6)alcossi o (C2-6)acilossi, e almeno uno di R^ e R2 è idrogeno, può venire fatto reagire con acido nitrico fumante ad una tenperatura conpresa tra circa -20 "C e circa 0eC e per un tenpo che varia tra circa 10 minuti e circa 2 ore , per cui si ottiene un conposto di formula (I) dove uno di R1 e R2 rappre senta un gruppo nitro.

Questo composto può essere a sua volta sottoposto ad idrogenazione catalitica del gruppo nitro, ad una temperatura di 10-40°C, in un solvente alcolico, per un tenpo che varia da circa 30 minuti a circa 10 ore , usando uno dei comuni catalizzatori quali, ad esenpio, palladio o spugna di platino e applicando una pressione di idrogeno da circa la pre ssione atmosferica a circa 4 atmosfere. In tal modo si ottiene un composto di formula (I) dove A è (C1-6)alcossi o (C2-6)acilossi e uno di R1 e R2 è un gruppo armino primario.

Ancora, è possibile trasformare un gruppo armino sulla porzione aromatica di un conposto di formula (I), libero o sostituito da un radicale <C1-6)alchile nel corrispondente derivato formil - o (C2-6)acilantninico per reazione ccn un adatto alogenuro (C2-6)acilico, o con una anidride simmietrica o mista. La trasformazione di detto gruppo armino nel gruppo ureido può avvenire inpiegando un adatto alogenuro carbamoilico, mentre la preparazione di composti di formula (I) in cui uno di-R1 e R2 è idrogeno e l'altro è aminometilimino facoltativamente sostituito, avviene per reazione tra un gruppo anniino nella stessa posizione ed una formarmide , in pre senza di cloruro di tienile.

Un modo per introdurre sulle posizioni da 5 a 8 gruppi idrossi, nitro, nitrile e mercapto consiste nel sottoporre un composto di formula (I) dove A è idrossi, (C1-6)alcossi o (C2-6)acile, e uno di o R2 è un gruppo anrninico primario, ad una reazione di diazotazione con un nitrato alcalino in presenza di un acido minerale quale acido cloridrico, nitrico, e solforico, secondo modalità ben note all'esperto del ramo. Il sale di diazenio così formato viene sottoposto ad una reazione di sostituzione in presenza di un sale rameoso, tramite la quale il catione diazenio viene sostituito dal gruppo desiderato.

La conversione di un gruppo A, R1 o R2 in un altro gruppo A, R1 o R2 avente i significati conpresi dalla formula (I) può comunque avvenire secondo procedure convenzionali familiari al tecnico dell'arte, che ricadono negli scopi dell'invenzione, così come le ovvie modifiche ai metodi di preparazione dei composti dell'invenzione appena illustrate. Ad esempio un gruppo idrossi può essere convertito in un gruppo acilossi per reazione con un adatto alogenuro acilico o un apposita anidride, facoltativamente in presenza di un'ammina terziaria, ad una temperatura attorno a 0<°>C. A sua volta, il gruppo idrossi può essere ripristinato per idrolisi del corrispondente derivato acilossilico.

I composti di formula II e, in generale, i reagenti usati per la sintesi dei composti dell'invenzione, seno composti commercialmente disponibili e/o noti in letteratura (EP-A-0 490183 e EP-A-0 566018), oppure possono venir sintetizzati da composti commercialmente disponibili e/o noti in letteratura attraverso metodi conosciuti all'esperto del ramo.

ESEMPIO 1

3- (2'-Acetossietil)-2,3-diidro-6-nitro-4H-l,3-benzossazin-4-one

A) La N-(2'-idrossietil)-salicilanmide fu preparata come descritto in Aust. J. Chem., 25, 1797 (1972).

B) 5,5 g (0,03 moli) del composto ottenuto in A) e 0,57 g (0,003 moli) di acido p-toluensolfonico furono sciolti in 100 mi di benzene, e 2,7 g di paraformaldeide furono aggiunti alla soluzione così ottenuta. La miscela venne scaldata a 90°C per 3 ore, distillando via l'acqua formatasi, e dopo raffreddamento a tenperatura ambiente, lavata con acqua. La fase organica venne recuperata, e dopo evaporazione del solvente, si ottennero 4,7 g di un residuo che fu disciolto in 150 mi di tetraidrofurano e 14 mi di HC1 IN. La miscela fu posta a riflusso per 8 ore e, dopo raffreddamento a temperatura ambiente , estratta oon acetato di etile. Dopo anidrificazione ed evaporazione sotto vuoto della fase organica, si ottennero 3,76 g di 2,3-diidro-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one.

p.f. 59-61°C (cloruro di metilene/acetcne 1:9 v/v).

C) Ad una soluzione di 10 g (0,05 moli) del composto preparato in B), in 200 ml di cloroformio e 4,18 mi (0,05 moli) di piridina furono aggiunti 19,6 mi (0,207 moli) di anidritte acetica. La soluzione fu lasciata 12 ore a tenperatura ambiente, quindi lavata con acqua, e la fase organica venne anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza. Il grezzo ottenuto fu purificato per flashcromatografia (eluente: n-esano/-/acetato di etile 6:4), ottenendo così 2,4 g di 3-(2'-acetossietil)-2,3-diidro-4H-1,3-benzossazin-4-one.

p.f. 67°C (acetato di etile/n-esano).

D) 50 ml (1,2 moli) di acido nitrico fumante al 100% furono gocciolati alla temperatura di -50eC in 50 g (0,21 moli) del composto preparato in C). Al termine dell'aggiunta, la miscela di reazione fu posta sotto agitazione a 0° per 24 ore,e quindi venne versata in ghiaccio e successivamente estratta con cloroformio. La fase organica venne lavata con acqua, idrossido di sodio 0,1 N e nuovamente con acqua, quindi fu anidrificata su solfato di sodio e concentrata a secco. Si ottennero 37 g del prodotto del titolo.

1H-NMR (200 MHz,DMS0)

8,54 (1H,d); 8,40 (1H,dd); 7,58 (1H,d); 5,35 (2H,s);

4,17 (2H,t); 3,79 (2H, t); 2,00 (3H,s).

ESEMPIO 2

2,3-Diidro-3-(2'-idrossietil)-6-nitro-4H-1,3-benzossazin-4- one

Ad una soluzione di 13 g (0,046 moli) del composto preparato nell'Esempio 1, in 230 ml di metanolo, furono aggiunti 2,75 g (0,026 moli) di cartonato di sodio, e la miscela risultante venne lasciata a temperatura ambiente per 12 ore. Il residuo grezzo ottenuto dcpo evaporazione del solvente fu ripreso con cloruro di metilene, e la risultante fase organica venne lavata con acqua ed essiccata su solfato di sodio. Dopo evaporazione del cloruro di metilene, si ottennero 9,5 g del composto in titolo.

1H-NMR (200 MHz, DMSO)

8,54 (1H, d); 8,40 (1H, dd); 7,58 (IH, d); 5,35 (2H, s);

4,82 (1H, t); 3,57 (4H, m).

ESEMPIO 3

6-Ammino-2,3-diidro-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one.

Ad una soluzione di 42 g (0,176 moli) del composto dell'Esempio 2 in 6300 ml di metanolo fu aggiunto Pd/C 10%, e il tutto fu posto in atmosfera di idrogeno con battente d'acqua, a temperatura ambiente, Quando cessò il consumo di idrogeno, la sospensione fu filtrata su strato di celite e la soluzione ottenuta fu evaporata sotto vuoto. Il grezzo risultante fu ripreso con etere etilico e filtrato sotto vuoto, ottenendo così 30 g del prodotto del titolo,

p.f. 94-96°C (etere etilico).

1H-NMR (200 MHz, DMSO)

7,03 (1H, s); 6,75 (2H, s); 5,20 (2H, s); 5,00 (2H, s); 4,86

(1H, t); 3,53 (4H, m).

ESEMPIO 4

6-Acetanmido-2,3-diidro-3-(2'-idrossietil)-4H-l,3-benzossazin-4-one.

A 200 mi di cloroformio a 0°C si aggiunsero 13 g (0,057 moli) del composto dell'Esempio 3 e 6,3 g (0,063 moli) di trietilammina. Nella sospensione così ottenuta furcno gocciolati 10 g (0,014 moli) di cloruro di acetile. La soluzione risultante fu lasciata sotto agitazione per 1 ora a 0°C, e successivamente per 18 ore sotto agitazione a temperatura antoiente. Al termine la soluzione fu lavata prima con acqua, poi con bicarbonato di sodio al 5%, e nuovamente con acqua, poi concentrata a secco. Il solido ottenuto fu trattato con idrossido di sodio IN, concentrato a piccolo volume e ripreso con cloroformio. La fase organica fu separata, lavata con acqua, anidrificata e concentrata a secco, ottenendo, dopo cristallizzazione, 7,2 g del prodotto del titolo,

p.f. 155-156°C (acetone).

1H-NMR (200 MHz, DM90)

10,03 (1H, s); 8,07 (1H, d); 7,10 (1H, dd); 7,03 (1H, d);

5,33 (2H, s); 3,58 (4H, m); 2,05 (3H, s).

ESEMPIO 5

6-Ciano-2 ,3-diidro-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one

A) Ad una soluzione di 9,7 g (0,547 moli) di estere metilico dell'acido 5-cianosalicilico (preparato come descritto in Chem. Pharm. Bull., 1984, 38, 4466-4477) in 15 mi di acetonitrile , furono aggiunti 4,01 g (0,65 moli) di etanolammina , scaldando successivamente a riflusso per 24 ore. Allo scadere della quarta e (fella settima ora furono aggiunte due ulteriori porzioni da 1 g (0,016 moli) ciascuna di etanolanmina. Al termine del riscaldamento, la soluzione fu evaporata a secco sotto vuoto, ripresa con acetato di etile e lavata con acido cloridrico IN e successivamente con acqua. La fase organica fu anidrificata su solfato di sodio e concentrata a piccolo volume. Il solido formatosi fu filtrato ed essiccato sotto vuoto ottenendo 9,2 g di 5-ciano-(2-idrossietil)-salicilanTnide.

p.f. 144-146 °C (acetonitrile)

B) Una miscela di 8 g (0,0388 moli) del ccnposto preparato in A), 2,79 g (0,0931 moli) di paraformaldeide e 2,95 g (0,0155 moli) di acido p-toluensolfonico in 200 mi di acetonitrile fu scaldata a ricadere per 1 ora. Evaporato il solvente, il residuo fu sgranato in acqua, filtrato e sciolto in 20 mi di acido trifluoroacetico. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 18 ore, si aggiunsero 100 mi di acqua, ed il precipitato solido fu filtrato e lavato con acqua. Il prodotto così ottenuto venne sospeso in 100 mi di metanolo e 10 mi di idrossido di sodio IN, e sottoposto ad agitazione a temperatura mbiente fino a completa dissoluzione. Dopo aver ripreso con 300 mi di cloroformio, la fase organica fu separata, lavata con acqua e anidrificata ed evaporata.

Il residuo venne sciolto in acetone e precipitato con n-esano fornendo 2,45 g del prodotto del titolo,

p.f. 102-103°C (acetone/n-esano)·

<1>H-NMR (200 MHz, DM90)

8,20 (IH, d); 8,01 (1H, dd); 7,30 (1H, d); 5,50 (2H, s);

4,83 (IH, t); 3,56 (4H, m).

ESEMPIO 6

2,3-Diidro-6-idrossi-3-(2 '-idrossietiD 4 H-1.2-benzossazin 4-one

A) Ad una soluzione di 50 g (0,32 moli) di acido 2,5-diidrossi benzoico in 260 mi di metanolo, a 0<°>C, furono aggiunti 33 mi di acido solforioo. La soluzione risultante fu scaldata a 70°C per 6 ore, dopodiché fu riportata a temperatura ambiente e concentrata a piccolo volume sotto vuoto. La fase oleosa ottenuta fu ripresa con idrossido di sodio 5N ed estratta con acetato di etile. La fase organica fu lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto.

Furono ottenuti 52 g di 2,5-diidrossibenzoato di metile che furono usati come tali nella successiva fase.

B) Una miscela di 52 g (0,31 moli) del composto ottenuto in A) e 22,4 mi (0,37 moli) di etanolamnina venne scaldata a 170“C distillando via il risultante metanolo. Dopo 3 ore, la soluzione fu raffreddata a temperatura arrbiente e ripresa con una soluzione satura di cloruro di sodio, acidificata con HC1 IN a pH-2 ed estratta con acetato di etile. La fase organica fu anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Per cristallizzazione da acetato di etile/nesano si ottennero 51 g di N-(2'-idrossietil)-2,5-diidrossi-benzarrvmide

p.f.: 142-144°C (acetato di etile/n-esano 9:1).

C) 49 g (0,25 moli) del composto ottenuto in B) e 4,75 g (0,025 moli) di acido p-toluensolfonico furono sciolti in 11 di benzene, e 24 g di paraformaldeide furono aggiunti alla soluzione così ottenuta. La miscela venne scaldata a 90°C per 3 ore, distillando via l'acqua formatasi, e dopo raffreddamento a temperatura ambiente, lavata con acqua. La fase organica venne recuperata, e dopo evaporazione del solvente, si ottenne un residuo che fu disciolto in 150 mi di tetraidrofurano e 14 mi di HC1 IN. La miscela fu posta a riflusso per 8 ore e, dopo raffreddamento a temperatura ambiente, estratta con acetato di etile. Dopo anidrificazione ed evaporazione sotto vuoto della fase organica, si ottennero 2,9 g del carposto del titolo. p.f. 148-150°C (acetato di etile).

1H-NMR (200 MHz, DM90)

9,44 (IH, s); 7,17 (IH, d); 6,96+6,86 (2H, m); 5,39 (2H, s);

4,86 (IH, t); 3,62+3,49 (4H, m).

ESEMPIO 7

2 .3-Diidro-7-idrossi-3-(21-idrossietil)-4H-l,3-benzossazin-4-one Seguendo la procedura dell'Esempio 6,0 e partendo da 20 g (0,1 moli) di N-(2'-idrossietil)-2,4-diidrossibenzairmide, preparata secondo le procedure dell'Esempio 6 A) e B), usando cane materiale di partenza l'acido 2,4-diidrossibenzoico si ottennero 3 g del composto del titolo, p.f. 182-184°C (acetato di etile/n-esano 9:1).

1H-NMR (200 MHz, DMSO)

10,33 (IH, s); 7,63 (IH, d); 6,56 (IH, dd); 6,36 (IH, d);

5,27 (2H, s); 4,84 (IH, t); 3,58+3,46 (4H, m).

ESEMPIO 8

2 .3-Diidro-7-isobutirroilossi-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one

Ad una soluzione del carposto dell'Esempio 7 (100 mg, 0,478 moli) in 3 mi di acetonitrile e 1 mi di dimetilformarmde , sotto atmosfera di argo, a 0°C, si gocciolarono 45,95 mg (0,454 moli) di trietilammina in 1 ml di acetonitrile e, successivamente, 48,39 mg (0,454 moli) di cloruro di isobutirroile in 1 ml di acetonitrile. La miscela di reazione venne lasciata a sé a temperatura costante per 5 ore, quindi i solventi vennero evaporati ed il residuo ripreso con 20 mi di cloruro di metilene e lavato con acqua.

La fase organica venne separata ed anidrificata su solfato di sodio. L'evaporazione del solvente produsse 80 mg di un olio che sottoposto a flash-cromatografia (eluente: acetato di etile/n-esano 7:3) diede 60 mg del prodotto del titolo.

1H-NMR (200 MHz,DM90)

7,84 (IH,m); 6,96+; 6,89 (2H,m); 5,38 (2H, s); 4,89 (IH,

t); 3,57 (4H,m); 2,84 (IH,m); 1,25 (6H,d).

Come affermato sopra i composti dell'invenzione possiedono attività cardiovascolare. In particolare, essi hanno mostrato una notevole attività antianginosa nell'animale da laboratorio.

I composti dell'invenzione possono dunque venir considerati come dei potenziali farmaci ad attività specificatamente antianginosa.

L'attività antianginosa in vivo è stata determinata su ratti Sprague Dawley anestetizzati (peso medio - 350-400 g), operando secondo la metodica di M. Leitold et al., Arzneim. Forsch. 36, 1454, 1986. Il test viene condotto somministrando endovena all'animale 1 U.I./kg, pari a 3 mg/kg di Arg-vasopressina la quale induce uno spasmo coronarico riproducibile ed evidenziabile elettrocardiograficamente con un aumento dell'onda T. Gli animali venivano poi trattati endovena con quattro dosi crescenti di composti rappresentativi dell'invenzione allo scapo di misurarne la ED50, cioè la dose in grado di dare il 50% di inibizione sulla crescita dell'onda T. I composti dell'invenzione testati hanno mostrato valori di ED50 compresi tra circa 1 e circa 300 μg/Kg; ad esempio, il composto dell'Esempio 7 ha mostrato una ED50 di 100 μg/Kg.

Le favorevoli proprietà biologiche sopra riportate sono inoltre accompagnate da bassa tossicità: i valori di LD50 , determinati secondo il metodo di Lichtfield e Wilooxcn, J. Pharm. Expt. Ther. 96 , 99, 1949, seno infatti superiori a 500 mg/kg i.p. nel tepo e 800 mg/kg p.o. nel ratto.

Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei nuovi composti come agenti antianginosi e agenti utili nel trattamento delle cardiopatie ischemiche, con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro inoorporazione in conposizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

I dosaggi di principio attivo usati per corba ttere gli attacchi anginosi e per curare le cardiopatie ischemiche possono variare entro anpi limiti a seconda della natura del composto impiegato e seno scelti in modo da assicurare al paziente la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore. Ad esenpio, si possono utilizzare dosi unitarie di da circa 0,01 a 1 mg da somministrarsi da una a quattro volte al giorno a seconda delle necessità del paziente (profilassi, terapia o attacco acuto) .

Claims (4)

1. RIVENDICAZIONI dove X rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo; Y rappresenta metilene, etilene, facoltativamente ramificato, oppure ciclcpentilene, cicloesilene o cicloeptilene facoltativamente sostituiti da A rappresenta idrossi, mercapto, mesilossi, tosilossi, fenil-solfcnilossi facoltativamente sostituito da idrogeno, o fenile; R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, idrossi, carbossile facoltativamente esterificato con un gruppo carbossile, mono- o guanidino, mono- o di- carbamoilossi, mono- o formilossi, , ammino, mono- o carbonilossi, formilammino, facoltativamente N-sostituito da un gruppo , ureido facoltativamente N-sostituito da uno, due o tre gruppi , aminometilimino, N'-mono- o possano essere contemporaneamente idrogeno; e loro sali con acidi e basi farmaceuticamente accettabili.
2. 2. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento da impiegarsi nel trattamento delle affezioni cardiovascolari.
3. 3. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento utile nella terapia dell'angina.
4. 4. Conposizione farmaceutica contenente cene ingrediente attivo uno dei composti della rivendicazione l insieme ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.