ITMI952522A1 - Benzossazinoni ad attivita' antitrombotica - Google Patents

Abstract

Uso di composti di formula I (FORMULA I) dove R è H, alchile, cicloalchile, fenile facoltativamente sostituito; R1 e R2 sono H, alogeno, idrossi, alchile, alcossi, nitro ecc.; Y è alchilene o cicloalchilene; e i loro sali farmaceuticamente accettabili, come agenti antitrombotici.

Description

BENZOSSAZINONI AD ATTIVITÀ' ANTITROMBOTICA

La presente invenzione riguarda l'uso di 2,3-diidro 4H 1.3-benzossazin-4-oni come agenti antitrombotici.

I derivati della presente invenzione sono molecole caratterizzate dalla presenza di un gruppo nitroossi e sono state in precedenza descritte nel brevetto EP-B-0490183 e nella domanda di brevetto EP-A-0566018 (entrambi a nome della richiedente) come molecole dotate di attività antianginosa, antiaritmica ed antischemica. Oltre a questi, 2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-oni non sostituiti sull'azoto sono stati descritti da B.W. Horrom et al., J. Org. Chem., 72, 721 (1959) come analgesici, mentre derivati dello stesso eterociclo, ma sostituiti anche sull'atomo di azoto, sono stati descritti da J. Finkelstein et al., J. Med. Chem., 11, 1038 (1968): essi sembrano possedere attività antinfiammatoria. Infine, analoghi derivati aventi un gruppo ammino sulla posizione 6, anch'essi dotati di attività antinfiammatoria, sono riportati da F. Fontanini et al., Riv. Farmacol. Ter., 4m . 119 (1973) (Chem. Abs. 73745η, Voi. 79, pag.40, 1973).

E' stato ora sorprendentemente trovato che derivati 2.3—diidro—4H—1,3—benzossazin—4—onici( già noti per le attività sopra descritte, sono dotati di attività antitrombotica.

Pertanto, la presente invenzione si riferisce all'uso di composti di formula generale I

dove R è idrogeno, (C1-6) alchile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, fenile, fenile sostituito con da 1 a 2 gruppi indipendentemente scelti fra idrossi, alogeno, nitro,

oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; i loro sali con acidi e basi farmaceuticamente accettabili, i diastereoisomeri e le loro miscele, come agenti antitrombotici.

Come inteso di seguito, i gruppi alchile si identificano essenzialmente con metile, etile, propile, i-propile, butile, 2-metilpropile, n-pentile, 3-metilbutile, i-pentile, n-esile e simili, mentre i gruppi alcossi sono preferibilmente scelti tra metossi, etossi, propossi, i-propossi, butossi e t-butossi. Una catena (C2-6)alchilenica, lineare o ramificata, è rappresentata da etilene, 2-metiletilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2-etiletilene, 2-metilpropilene, 1,5-penti lene, 2-etilpropilene, 2-metilbutilene, 1,6-esilene, l-etil-l-metilpropilene, 3-metilpentilene e simili.

I composti dell'invenzione vengono preparati secondo un processo che comprende, nella sua prima fase, la formazione di un composto di fo

dove R, R1, R2 e Y hanno i significati visti sopra e R8 è idrogeno o un gruppo acilico da 2 a 4 atomi di carbonio, mediante condensazione di una salicilammide di formula II

dove R , R2 e Y sono definiti come sopra, con un'aldeide di formula III

in cui R ha i significati visti, o un suo derivato, o un suo precursore .

La condensazione avviene di solito in ambiente acido, ad esempio in un sistema costituito da un acido minerale forte e acido acetico, col che si ottengono composti di formula IV dove R8 è acetile, oppure usando setacci molecolari in presenza di acidi solfonici quali, ad esempio, acido p-toluensolfonico, metansolfonico, acidi a- e β-naftalensolfonici, fosforici, i loro esteri e analoghi. L'uso di setacci molecolari è preferito quando e/o R2 sono un gruppo (C1-4)alcossi, al fine di evitare la formazione di sotto--prodotti di reazione difficilmente eliminabili. La condensazione si effettua in presenza di un solvente organico, preferibilmente inerte, quale, ad esempio, acetato di etile, acetonitrile, benzene, toluene, nitrobenzene o clorobenzene, idrocarburi alitatici alogenati come cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano o 1,1,2-tricloroetilene, cicloesano, tetraidrofurano (THF), tetraidropirano, dimetilformammide, dimetilacetammide. La temperatura della reazione può variare entro limiti abbastanza ampi senza pregiudicare il decorso della stessa. L'intervallo di temperatura preferito è compreso fra circa -10°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, per un periodo di tempo di circa 2-30 ore. Le quantità molari dei reagenti di formula II e III non sono critiche per il buon andamento della ciclizzazione, potendosi questi usare nei più ampi reciproci rapporti stechiometrici. Quando si vogliono ottenere composti di formula I in cui R è idrogeno o metile, vengono preferibilmente impiegati precursori del composto di formula III, quali la paraformaldeide e la paraldeide.

I composti di formula IV in cui R8 è (C2-4)acile, vengono trasformati nei composti desiderati di formula I come illustrato nello schema di reazione qui sotto riportato.

dove R, R1, R2, R8 e Y sono definiti come sopra e Alo è un atomo di alogeno. Risulta evidente all'esperto del ramo che quando dalla condensazione dei composti di formula II e III si ottiene un composto di formula IV dove R8 è idrogeno, esso sottostà direttamente al passaggio ii) dello schema sopra. Così, secondo il passaggio i) dello schema, il composto di formula IV viene trasformato nel composto V per idrolisi in ambiente alcalino acquoso o alcolico o idroalcolico, ad esempio per trattamento a temperatura ambiente per circa 10--15 ore con un carbonato o un bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso in metanolo o etanolo. Il gruppo OH dei composti di formula V viene poi rimpiazzato da un atomo di alogeno usando comuni agenti alogenanti quali, ad esempio, cloruro di tionile, cloruro di solforile, tricloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, ossitricloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, bromuro di solforile e analoghi. La reazione decorre in un solvente organico, preferibilmente inerte, scelto ancora fra quelli sopra impiegati nella preparazione del composto di formula IV, ad una temperatura variante fra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. Si ottengono così composti di formula VI, che sono poi convertiti nei prodotti desiderati di formula I tramite procedure atte all'inserimento del gruppo -ONO2, ad esempio per trattamento con nitrato d'argento in presenza di un solvente organico inerte quale acetonitrile. Si usa preferibilmente un eccesso molare di nitrato d'argento, calcolato sul composto di formula VI, e la reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra la quella di ebollizione della miscela di reazione e la temperatura ambiente. La reazione è completa in un periodo di tempo che varia da circa 2 a circa 6 ore. I prodotti finali di formula I sono recuperati secondo tecniche consuete.

Una particolare alternativa riguarda i composti di formula I monosostituiti in posizione 6: questi possono venire ottenuti da un composto di formula VII

dove R e Y sono come sopra definiti e R9 rappresenta idrogeno o un gruppo nitro, che viene fatto reagire con acido nitrico fumante ad una temperatura compresa tra circa -20°C e circa 0°C e per un tempo che varia tra circa 10 minuti e circa 2 ore, per cui si ottiene un composto di formula I

dove R e Y sono come sopra definiti. Questo composto può successivamente essere sottoposto ad idrogenazione catalitica ad una temperatura di 10-40°C, in un solvente alcolico, per un tempo che varia tra circa 30 minuti ed alcune ore, usando un comune catalizzatori quale, ad esempio, palladio o spugna di platino. In tal modo si ottiene un composto di formula V

dove R e Y sono come sopra definiti. Tali composti possono venire trasformati nei corrispondenti composti di formula I per sostituzione del gruppo OH col gruppo -ONO2 mediante la procedura di nitrazione sopra descritta, illustrata nei passaggi ii) e iii) dello schema.

In alternativa, i composti di formula I possono venire convertiti in altri composti di formula I mediante adatte procedure familiari all'esperto del ramo. Così, ad esempio, si può trasformare il gruppo ammino in posizione 6 nel gruppo -NR3COR7 per reazione dei composti di formula V con un adatto alogenuro acilico R7-CO-Alo, dove Alo è un atomo di alogeno, o un'anidride (R7C0)2O. La trasformazione di un gruppo amminico in 6 sul composto di formula V nel gruppo -NR3-CO-NR4R5, dove R4 e Rg sono come sopra definiti, può avvenire usando un adatto alogenuro carbamoilico di formula R4R5N-CO-Alo, dove Alo è un atomo di alogeno, mentre la preparazione di composti di formula V in cui R e Y sono come sopra definiti, R1 è idrogeno e R2 è -N=CH-NR4R5, avviene per reazione tra il gruppo amminico in posizione 6 ed una formammide di formula CHO-NR4R5.., dove R4. e R5 sono definiti come sopra, in presenza di cloruro di tienile. Tali modifiche sono seguite dalla consueta procedura di nitrazione già descritta nello schema illustrato.

Un modo per inserire in 6 i gruppi OH, N02, CN e SR3, dove R3 è come sopra definito, consiste nel sottoporre il composto di formula V ad una reazione di diazotazione con un nitrato alcalino in presenza di un acido minerale quale acido cloridrico, nitrico, e solforico, secondo modalità ben note all'esperto del ramo. Il sale di diazonio cosi formato viene sottoposto ad una reazione di sostituzione in presenza di un sale rameoso, per cui il catione diazonio viene sostituito da un gruppo scelto tra OH, N02, CN, SR3, dove R3 è come sopra definito, fornendo così un composto di formula V

dove R e Y sono come sopra definiti, R1 è idrogeno e R2 è uno dei gruppi sopra citati provenienti dalla reazione di sostituzione e sta in posizione 6. Tale intermedio viene poi trasformato nel relativo composto di formula I attraverso la già descritta reazione di nitrazione.

La conversione di un gruppo R1 o R2 in un altro gruppo R1 o R2 avente i significati compresi dalla formula I, può comunque avvenire secondo procedure convenzionali familiari al tecnico del ramo; queste procedure ricadono negli scopi dell'invenzione, così come le ovvie modifiche ai metodi di preparazione dei composti dell'invenzione appena illustrati.

Le ammidi di partenza di formula II sono sostanze note o possono venire preparate dai corrispondenti salicilati di formula Vili

dove e R2 sono come sopra definiti, e R10 è un gruppo (C1-4)alchile, preferibilmente metile. A loro volta i composti di formula VIII sono noti in letteratura o vengono sintetizzati con metodi ben noti all'esperto del ramo, a partire dai corrispondenti acidi. Le aldeidi di formula III, i loro derivati e precursori, sono prodotti commerciali, oppure vengono preparate secondo metodi noti in letteratura. Gli spettri 1H-NMR sono stati registrati in dimetilsolfossido (DMSO) con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200. Gli spettri 13C-NMR sono stati registrati con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200 prendendo il picco del dimetilsolfossido (DMSO) a 39,5 ppm come picco di riferimento.

L'invenzione può venire meglio illustrata tramite i seguenti esempi.

ESEMPIO 1

A] Ad una soluzione di 18,5 g (0,102 moli) di N-(2'-idrossietil)-salicilammide [preparata secondo Aust. J. Chem., 25 , 1798 (1972)] in 500 mi di cloroformio e 11 mi di acido acetico glaciale si sono aggiunti 5,5 g di paraformaldeide. La miscela è stata portata a 0°C e si sono aggiunti 10 g di HC1 gassoso in 30 minuti. La soluzione è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Si è eliminata la fase oleosa formatasi, e quella cloroformica è stata lavata con acqua e seccata su solfato di sodio. Evaporato il solvente, il grezzo è stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente: cloruro di metilene/acetone=85/15 v/v), a dare 13 g di 3-(2'-acetossietil)-2,3-diidro--4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 49-51°C (acetone).

B] Ad una soluzione di 13 g (0,055 moli) del composto in A], in 230 mi di metanolo, si sono aggiunti 2,75 g (0,026 moli) di carbonato di sodio. La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 12 ore. Il grezzo ottenuto per evaporazione del solvente è stato ripreso in cloruro di metilene, e la fase organica è stata lavata con acqua e seccata su solfato di sodio. Evaporando il cloruro di metilene si sono ottenuti 9,5 g di 2,3-diidro-3- (21-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 59-61°C (cloruro di metilene/acetone=l/9 v/v).

C] Si è sciolto il prodotto in B] (9 g, 46 mmoli) in cloroformio, ed alla soluzione si sono aggiunti goccia a goccia 3,54 mi (0,048 moli) di cloruro di tionile. Si è scaldato a 70°C per 3 ore, lavato con bicarbonato di sodio al 5% ed acqua, seccato su solfato di sodio. Per evaporazione del solvente, si sono avuti 9,3 g di 3--(21-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one .

P.f. 45—47°C (n-esano).

D] Si è sciolto il prodotto in C) (5 g, 0,023 moli) in 50 mi di acetonitrile, e alla soluzione sono stati aggiunti 6 g (0,035 moli) di nitrato d'argento in 35 mi di acetonitrile. La miscela è stata scaldata ad 85°C per 2 ore, poi riportata a temperatura ambiente. I sali formatisi sono stati filtrati via, e il solvente evaporato. Il grezzo è stato ripreso in cloruro di metilene, la fase organica è stata lavata con acqua e seccata su solfato di sodio. L'evaporazione del solvente ha dato 4,8 g del composto del titolo. P.f. 49-51°C (n-esano).

ESEMPIO 2

A] Si sono posti 8,5 g di 5-metil-salicilato di metile (J.Chem.Soc., 661, 1961) in 3,7 mi di 2-amminoetanolo a 170°C per 3 ore. A temperatura ambiente, si è ripresa la miscela in acetato di etile, lavata con HCl al 5% e seccata su solfato di sodio a dare 9 g di N-(2'-idrossietil) -5-metil-salicilammide. P.f. 73-75°C (n-esano). B] Da 4 g di paraformaldeide e 8 g (0,041 moli) del composto di A], seguendo la procedura dell'Esempio 1,A] si sono avuti 6 g di 3-(2'-acetossietil)-2,3-diidro-6-metil-4H-l ,3-benzossazin-4-one. P.f. 53-55°C (n-esano).

C] Da 6 g (0,024 moli) del composto precedente e seguendo la procedura dell'Esempio 1,B] si sono ottenuti 4,2 g di 2,3-diidro-3-(21-idrossietil)-6-metil-4H-l,3-benzossazin-4-one. P.f. 59-61°C (etere dietilico).

D] Partendo da 3,6 g (0,017 moli) del precedente composto e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 3,5 g di 3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-6-metil-4H--1,3-benzossazin-4-one. P.f. 86-88°C (n-esano). E] Si sono avuti 2,7 g del composto del titolo da 3,3 g (0,014 moli) del composto in E], secondo il metodo dell'Esempio 1,D]. P.f. 76-78°C (etere dietilico/n-esano)

ESEMPIO 3

A] Si è ottenuta 4-cloro-N-(2'-idrossietil)-salicilammide secondo l'Esempio 2,A] da 20 g di 4-cloro-salicilato di metile (Chem. Abs. 81, 3624q) e 8 mi di 2-amminoetanolo. Resa: 11 g. P.f. 95-97°C (cloroformio).

B] 11 g (0,051 moli) del composto in A] e 4,5 g di paraformaldeide, secondo la procedura dell'Esempio 1,A] hanno dato 9 g di 3-(2'-acetossietil)-7-cloro-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one, P.f. 92-94°C (n-esano). C] Partendo da 8 g (0,03 moli) del composto precedente e seguendo la procedura dell'Esempio 1,B] si sono avuti 6.1 g di 7-cloro-2,3-diidro-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3--benzossazin-4-one. P.f. 104-105°C (n-esano).

D] Partendo da 8 g (0,035 moli) del precedente composto e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono avuti 6.2 g di 7-cloro-3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3--benzossazin-4-one. P.f. 103-105°C (etere dietilico). E] 5,8 g del composto del titolo sono stati ottenuti partendo da 6 g (0,024 moli) del composto in D], seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f. 86-88°C (n-esano).

ESEMPIO 4

A] Si è ottenuta N-(2·-idrossietil)-4-metil-salicilammide secondo il metodo dell'Esempio 2,A], da 20 g di 4-metil-salicilato di metile (Chem. Abs. 64., 6568d) e 9 mi di 2-amminoetanolo. Resa: 16,7 g. P.f. 78-80°C (esano). B] Da 16 g (0,081 moli) del composto in A] e 4,5 g di paraformaldeide, e seguendo la procedura dell'Esempio 1,A] si sono ottenuti 13 g di 3--(2'-acetossietil)-7-metil-2,3-diidro-4H-l, 3-benzossazin-4-one in forma di un olio avente le seguenti caratteristiche

C] Partendo da 12 g del composto in B] e seguendo il metodo dell'Esempio 1,B] si sono ottenuti 9 g di 2,3-diidro-3- (21-idrossietil)-7-metil-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di olio usato come tale nella fase successiva. D] Da 4 g del composto in C], secondo l'Esempio 1,C] si sono avuti 3,7 g di 3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-7-metil—4H—1,3—benzossazin—4-one. P.f. 82-84°C (n-esano). E] Si sono avuti 2,5 g del composto del titolo da 3 g (0,013 moli) del composto in D], secondo l'Esempio 1,D]. P.f. 89—91°C (acetato di etile/n-esano=l/9 v/v).

ESEMPIO 5

A] Da 18,4 g (0,101 moli) di N-(2'-idrossietil)-salicilammide [cfr. Aust. J. Chem., 25, 1798 (1972)] e 8,13 mi (0,061 moli) di paraldeide, e seguendo il metodo dell'Esempio 1,A] si sono avuti 6,7 g di 3-(2'-acetossietil)-2-metil-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in

forma di un olio avente le seguenti caratteristiche

B] Da 6 g (0,029 moli) del composto in A], secondo la procedura dell'Esempio 1,B] si sono ottenuti 3,8 g di 2,3--diidro-3- (2'-idrossietil)-2-metil-4H-l,3-benzossazin--4-one come olio usato tal quale nella fase successiva. C] Da 3,5 g del composto in B] e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 3,1 g di 3-(2'-cloroetil)-2 ,3-diidro-2-metil-4H-l,3-benzossazin-4-one come olio usato tal quale nella fase successiva.

D] Si sono avuti 2,1 g del composto del titolo da 2,5 g del composto in C], operando come descritto nell'Esempio 1,D]. Il prodotto è un olio cosi caratterizzato

ESEMPIO 6

A] Da 6 g (0,03 moli) del composto dell'Esempio 4,A] e 2,4 mi (0,018 moli) di paraldeide, secondo il metodo dell’Esempio 1,A] si sono ottenuti 2,5 g di 3-(2'-acetossietil)-2,7-dimetil~2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di un olio avente le seguenti caratteristiche:

B] Da 2,3 g (0,009 moli) del composto in A], seguendo il metodo dell'Esempio 1,B] si sono avuti 2,1 g di 2,3-diidro-3-(21-idrossietil)-2,7-dimetil-4H-l,3-benzossazin--4-one come olio usato tal quale nella fase successiva. C] Partendo da 3,4 g del composto in C] e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono avuti 3,2 g di 3-(2'— -cloroetil)-2,3-diidro-2,7-dimetil-4H-l,3-benzossazin-4-one come olio usato tal quale nella fase successiva. D] 1,1 g del composto del titolo sono stati ottenuti da 3,1 g del composto in C], seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. Esso è un olio così caratterizzato

,

ESEMPIO 7

A] Si è ottenuta 5-cloro-N-(2'-idrossietil)-salicilammide secondo l'Esempio 2,A], da 19 g di 5-cloro-salicilato di metile (Arch. Pharm., 296(19), 714, 1963) e 7,5 mi di 2-amminoetanolo. Resa: 13,8 g. P.f. 100-102°C (n--esano) .

B] Da 13 g (0,06 moli) del composto in A] e 4,5 g di paraformaldeide, seguendo la procedura dell'Esempio 1,A] si sono avuti 11 g di 3-(21-acetossietil)-5-cloro-2,3-diidro-4H-l, 3-benzossazin-4-one. P.f. 93-95°C (n-esano). C] Partendo da 10 g (0,037 moli) del composto precedente e seguendo la procedura dell'Esempio 1,B] si sono ottenuti 7 g di 5-cloro-2,3-diidro-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3--benzossazin-4-one. P.f. 88-90°C (etere dietilico).

D] Partendo da 8,5 g (0,037 moli) del precedente composto e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 6,5 g di 5-cloro-3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-4H--1,3-benzossazin-4-one. P.f. 75-77°C (etere dietilico). E] 3,7 g del composto del titolo sono stati ottenuti da 4 g (0,016 moli) del precedente composto e seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f. 96-l00°c (n-esano).

ESEMPIO 8

A] La N-(5'—Idrossipentil)-salicilammide è stata preparata secondo la procedura dell'Esempio 2,A] da 17,6 g di salicilato di metile e 8,5 mi di 5-amminopentanolo. Resa: 11 g di un olio usato come tale nella fase successiva. B] Partendo da 11,4 g (0,051 moli) del composto in A] e

4,5 g di paraformaldeide, e seguendo la procedura dell'Esempio 1,A] si sono ottenuti 9 g di N-(21-acetossipentil)-2, 3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di un olio che avente le seguenti caratteristiche:

C] Da 8,5 g (0,013 moli) del composto in B], seguendo la procedura dell'Esempio 1,B] si sono avuti 5,3 g di 2,3--diidro-3- (51-idrossipentil)-4H-1,3-benzossazin-4-one come olio usato tal quale nella fase successiva.

D] Da 7,3 g del composto in C], secondo l'Esempio 1,A] si sono avuti 4,6 g di 3-(21-cloropentil)-2,3-diidro-4H--l,3-benzossazin-4-one. P.f. 41-43°C (n-esano).

E] 2,5 g del composto del titolo sono stati ottenuti partendo da 3 g (0,031 moli) del composto in D] e seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f. 39-41°C (n-esano).

ESEMPIO 9

A] Si è ottenuta N-(21-idrossietil)-4-metossi-salicilammide secondo l'Esempio 2,A], da 16,9 g di 4-metossi-salicilato di metile (J.Org.Chem., li, 756, 1958) e 7 mi di 5-amminoetanolo. Resa: 9,5 g. P.f. 92-94°C (n-esano). B] Si sono sciolti 9 g (0,042 moli) del composto in A] e 0,81 g (0,004 moli) di acido p-toluensolfonico in 130 mi di benzene, ed alla soluzione si sono aggiunti un setaccio molecolare (4À) e 1,55 g di paraformaldeide. La miscela è stata posta a riflusso per 2 ore, riportata a temperatura ambiente, ed addizionata con 300 mi di acetato di etile. Il setaccio molecolare è stato rimosso per filtrazione, la soluzione è stata lavata, e la fase organica seccata su solfato di sodio. L'evaporazione del solvente ha dato 10,3 g di un grezzo che è stato purificato su gel di silice eluendo con acetato di etile/n-esano=8/2 (v/v) a dare 2,1 g di 3-(2'-idrossietil)-7-metossi-2 ,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di un olio avente le seguenti caratteristiche:

C] Da 2 g (0,009 moli) del composto B], seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 1,9 g di 3-(2·--cloroetil)-2,3-diidro-7-metossi-4H-l,3-benzossazin-4--one come olio usato tal quale nella fase successiva. D] 1,7 g del composto del titolo sono stati ottenuti da 2 g (0,008 moli) del precedente composto, seguendo la procedura dell'Esempio 1,D], P.f. 97-99°C (n-esano).

ESEMPIO 10

A] Si è preparata trans-N-(21-idrossicicloesil)salicilamide come nell'Esempio 2,A] a partire da 16 g di salicilato di metile e 12 g di trans-2-amino-cicloesanolo. Resa: 9,1 g. P.f.: 91-96°C (n-esano).

B] Seguendo la procedura dell'Esempio 9,B], partendo da 8,1 g (0,0319 moli) del composto in A], si sono ottenuti 1,5 g di 2,3-diidro-trans-3-(2'-idrossicicloesil)--4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f.: 87-89°C (n-esano).

C] Da 1,8 g (73 mmoli) del composto in B], secondo l'Esempio 1,C], si sono avuti 1,5 g di 2,3-diidro-cis-3-(2'--clorocicloesil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f.: 117-119°C (n-esano).

D] 0,48 g del composto del titolo sono stati ottenuti da 1,4 g (0,0054 moli) del composto in C], seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f.: 125-127°C (n-esano)

ESEMPIO 11

A] La N-(1'-metil-21-idrossietil)salicilamide è stata preparata secondo il metodo dell'Esempio 2,A], da 18 g (0,118 moli) di salicilato di metile e 18,8 mi di 2--amino-l-propanolo. Resa: 19 g. Il composto era un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

B] Si sono sciolti 19 g (0,973 moli) del composto in A] e 1,85 g (0,097 moli) di acido p-toluensolfonico in 200 mi di benzene, e addizionati con 8,8 g di paraformaldeide. Si è posta la miscela a 90°C per 3 ore distillando via l'acqua, si è riportato a temperatura ambiente e lavata con acqua. La fase organica tirata a secco ha dato un residuo poi sciolto in 350 mi di THF e 24 mi di HCl IN. La miscela è stata posta a riflusso per 8 ore, riportata a temperatura ambiente, estratta con acetato di etile. L'anidrificazione ed evaporazione sotto vuoto della fase organica ha dato 7,76 g di 3-(l'-metil-2'-idrossietil) -2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one come un

olio usato tal quale nella fase successiva.

C] Da 7 g (0,033 moli) del composto in B] seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono avuti 5,2 g di 3-(l'--metil-2 '-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4--one come olio usato tal quale nella fase successiva. D] Si sono ottenuti 4 g del prodotto del titolo da 4 g (0,017 moli) del composto in C], secondo il metodo dell'Esempio l,D]. Esso è un olio così caratterizzato:

ESEMPIO 12

A] La N-(2'-idrossietil)-5-metossisalicilamide è stata preparata secondo la procedura dell'Esempio 2,A] a partire da 25 g (0,137 mole) di acido 5-metossisalicilico metìl estere e 9.94 mi di 2-aminoetanolo. Resa: 25 g usati come tale nella fase successiva.

B] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,A] a partire da 20 g (0,094 moli) del composto in A], si sono ottenuti 17,2 g di 6-metossi-N-(2'-idrossietil)-2,3-diidro-4H--1,3-benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

C] Da 17 g (0,076 moli) del composto in B], secondo il metodo dell'Esempio 1,C] si sono avuti 18,9 g di N-(2'--cloroetil)-6-metossi-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4--one, usati come tali nella fase successiva.

D] 7.2 g del prodotto del titolo sono stati ottenuti a partire da 10 g (0,041 moli) del composto precedente, seguendo la procedura dell'Esempio l,D.J. P.f.: 62-63°C

ESEMPIO 13

A] La N-(2'-idrossietil)-4-trifluorometil-salicilamide è stata preparata seguendo la procedura dell'Esempio 2,A] a partire da 26 g (0,118 moli) di acido 4-trifluorometil-salicilico metil estere [J. Am. Chem. Soc., 76, 1051-4 (1954)] e 100 mi di 2-aminoetanolo. Resa: 24 g usati come tali nella fase successiva.

B] Seguendo la procedura dell'Esempio 11,B] partendo da 20 g (0,08 moli) del composto in A], si sono ottenuti 13 g di N-(2'-idrossietil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-4H--1,3-benzossazin-4-one. P.f.: 63-65 °C (n-esano).

C] Da 7 g (0,026 moli) del precedente composto e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 5,3 g di 3-(2'-cloroetil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-4H-l,3--benzossazin-4-one. P.f.: 58-60°C (n-esano).

D] 3 g del prodotto del titolo sono stati ottenuti a partire da 4 g (0,014 moli) del composto in C] seguendo la procedura dell'Esempio l,D]. P.f.: 50-51°C (n-esano)

ESEMPIO 14

A] La N-(2'-idrossietil)-3-metil-salicilamide è stata preparata secondo la procedura dell'Esempio 2,AJ a partire da 24,2 g (0,145 moli) di acido 3-metil-salicilico metil estere e 100 mi di 2-aminoetanolo. Resa: 28,9 g. Il composto è stato usato come tale nella fase successiva. B] Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 11,B] a partire da 28,3 g (0,145 moli) del composto in A], si sono ottenuti 15 g di 3-(2'-idrossietil)-8-metil-2,3--diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

C] Da 6,52 g (0,031 moli) del composto in B] seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono avuti 6,75 di 3-- (2'-cloroetil)-8-metil-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin--4-one come olio usato tal quale nella fase successiva.

D] Si sono ottenuti 4,1 g del prodotto del titolo a partire da 6,75 g (0,029 moli) del composto in C], seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f.: 75-76°C (n-esano)

ESEMPIO 15

A] La N-(2'-idrossietil)-6-metil-salicilamide è stata preparata seguendo la procedura dell'Esempio 2,A] partendo da 18,8 g (0,113 mole) di acido 6-metil-salicilico metil estere e 78 mi di 2-aminoetanolo. Resa: 19.3 g. P.f.: 134-135°C (n-esano).

B] Secondo il metodo dell'Esempio 11,B] a partire da 13,6 g (0,069 moli) del composto in A], si sono avuti 6,6 g di 3-(21-idrossietil)-5-metil-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

C] Da 6,58 g (0,031 moli) del composto in B] seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 7,15 g di 3-(21-cloroetil)-5-metil-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one come olio usato tal quale nella fase successiva. D] Si sono ottenuti 5.2 g del prodotto del titolo da 7,1 g (0,031 moli) del precedente composto, seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f.: 71-73°C (n-esano)

ESEMPIO 16

A] La N-{3'-idrossipropil)salicilamide è stata preparata secondo la procedura dell'Esempio 2,A], da 20 g (0,131 moli) di estere metilico dell'acido salicilico e 13,2 mi di 3-aminopropanolo. Resa: 24 g in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

B] Seguendo la procedura dell'Esempio 11,B], partendo da 17 g (0,087 moli) del composto in A], si sono ottenuti 7,75 g di N-(3'-idrossipropil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

C] Da 7 g (0,033 moli) del composto in B] seguendo la procedura dell'Esempio l,C] si sono ottenuti 6,5 g di N--(3'-cloropropil)-2,3-diidro-4H-i,3-benzossazin-4-one come olio usato tal quale nella fase successiva. D] Si sono ottenuti 4,3 g del prodotto del titolo a partire da 5,4 g (0,024 moli) del composto in C] seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f.: 41-42eC (n-esano)

ESEMPIO 17

A] 31,24 g (0,146 moli) di salicilato di metile e 13 g (0,146 moli) di 3-amino-2-butanolo sono stati posti a 80°C per 4 ore, poi riportati a temperatura ambiente. Il grezzo è stato lavato con n-esano e purificato per cromatografia su di gel di silice (eluente: cloroformio/acetone 10/1 (v/v), a dare 12 g di N-(11-metil-2'--idrossi-1 ·-propil)salicilamide come olio usato tal quale nella fase successiva.

B] Seguendo la procedura dell'Esempio 11,B], partendo da 11 g (0,052 moli) del prodotto di A], si sono ottenuti 8,13 g di N-(2'-idrossi-1'-metil-1'-propil)-2,3-diidro--4H-1 ,3—benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

C] Da 8 g (0,036 moli) del precedente composto e seguendo la procedura dell'Esempio 1,C] si sono ottenuti 8,2 g di N- (2'-cloro-1'-metil-1'-propil)-2,3-diidro-4H-l,3--benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

D] Si sono ottenuti 0.7 g del composto del titolo a partire da 7,5 g (0,031 moli) del composto in C] seguendo la procedura dell'Esempi 1,D]. P.f.: 79-81°C (n-esano)

ESEMPIO 18

A] Si è ottenuta N-(2'-idrossi-11-propil)salicilamide in accordo con l'Esempio 2,A] da 18 g (0,118 mole) di salicilato di metile e 18,3 mi di l-amino-2-propanolo. Resa: 24 g di un olio usato come tale nella fase successiva.

B] Secondo il metodo dell'Esempio 11,B], da 20 g (0,102 moli) del composto di A] si sono avuti 18 g di 3-(2'--idrossi-1 '-propil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one come olio usato tal quale nella fase successiva.

C] Da 15,5 g (0,08 moli) del composto in C], seguendo la procedura dell'Esempio 1,C], si sono ottenuti 14 g di 3- (2'-cloro-l'-propil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one usati come tali nella fase successiva.

D] Si sono ottenuti 7 g del composto del titolo a partire da 13 g (0,061 moli) del composto in C] seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f.: 74-76°C (n-esano).

ESEMPIO 19

A] La N—(2'—idrossietil)—4—(1"—metiletossi)salicilamide è stata preparata secondo la procedura dell'Esempio 2,A], partendo da 25,3 g (0,166 moli) dell'estere metilico dell'acido 4-(l'-metiletossi)-salicilico [ottenuto per esterificazione, con metanolo ed acido solforico, dell'acido 4-(1'-metiletossi)-salicilico preparato usando la procedura descritta in Synthesis 758-760 (1984)J e

100 mi di 2-aminoetanolo. Resa 22 g. Il composto è stato usato come tale nella fase successiva.

B] Seguendo la procedura dell'Esempio 11,B], partendo da 5 g (0,028 moli) del composto in A], si sono ottenuti 3,1 g di 7-(l"-metiletossi)-3-(2'-idrossietil)-2,3-diidro--4H-1,3-benzossazin-4-one in forma di un olio che è stato usato come tale nella fase successiva.

C] Da 2,8 g (0,011 moli) del composto in C] secondo il metodo dell'Esempio 1,C], si sono avuti 2,3 g di N-(2’--cloroetil)-4-(l"-metiletossi)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one usato come tale nella fase successiva. D] 2,1 g del composto del titolo sono stati preparati da 2,3 g (0,008 moli) del precedente composto, seguendo la procedura dell'Esempio 1,D]. P.f.: 71-73°C (n-esano)

ESEMPIO 20

A] Ad una soluzione di 18,5 g (0,102 moli) di N-(2'-idrossietil) -salicilammide [cfr. Aust. J. Chem., 25, 1797 (1972)], in 500 mi di cloroformio ed 11 mi di acido acetico glaciale, si sono aggiunti 5,5 g di paraformaldeide. La miscela è stata posta a 0°C e, in 30 minuti, si sono aggiunti 10 g di HCl gassoso, poi la soluzione è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Si è eliminata la fase oleosa formatasi e quella cloroformica è stata lavata con acqua ed essiccata su solfato di sodio. Il grezzo ottenuto dopo evaporazione del solvente è stato cromatografato su gel silice [eluente: cloruro di metilene/acetone (85/15 v/v)] ottenendo così 13 g di 3-(2'-acetossietil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-one. P.f. 49-51°C (acetone). B] Ad una soluzione di 13 g (0,055 moli) del composto in A], in 230 mi di metanolo, si sono aggiunti 2,75 g (0,026 moli) di carbonato di sodio, e la miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 12 ore. Il grezzo ottenuto per evaporazione del solvente è stato ripreso con cloruro di metilene, e la fase organica è stata lavata con acqua ed essiccata su solfato di sodio. L’evaporazione del solvente ha dato 9,5 g di 2,3--diidro-3- (2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-one. P.f.

59-61°C (cloruro di metilene/acetone 1/9 v/v).

C] Il prodotto in B] (9 g, 0,046 moli) è stato sciolto in 70 mi di cloroformio, ed alla soluzione sono stati aggiunti goccia a goccia 3,54 mi (0,048 moli) di cloruro di tionile. Il tutto è stato scaldato a 70°C per 3 ore. Dopo lavaggio con bicarbonato di sodio al 5% ed acqua, ed essiccamento su solfato di sodio, la evaporazione del solvente ha dato 9,3 g di 3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one. P.f. 45-47°C (n-esano).

D] Il prodotto in C] (5,0 g, 0,023 moli) è stato sciolto in 50 mi di acetonitrile, ed alla risultante soluzione si sono aggiunti 6 g (0,035 moli) di nitrato d'argento in 35 mi di acetonitrile. La miscela di reazione è stata scaldata a 85°C per 2 ore e quindi raffreddata a temperatura ambiente. I sali formatisi è sono stati rimossi per filtrazione. Il prodotto grezzo ottenuto è stato ripreso con cloruro di metilene, e la fase organica è stata lavata con acqua ed essiccata su solfato di sodio. Dopo evaporazione del cloruro di metilene si sono ottenuti 4,8 g di 2,3-diidro-3-(2'-nitroossietil)--4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 49-51°C (n-esano).

E] 50 mi (1,2 moli) di acido nitrico fumante al 100% sono stati gocciolati a -10°C in 50 g (0,21 moli) del composto dell'Esempio 1. Al termine dell'aggiunta, la miscela è stata posta sotto agitazione per 15 minuti, e quindi è stata versata in ghiaccio e successivamente estratta con cloroformio. La fase organica è stata lavata con acqua, idrossido di sodio 0,1 N e nuovamente con acqua, quindi è stata anidrificata su solfato di sodio e concentrata a secco. Si è così ottenuto un olio che è stato ripreso a caldo con etere etilico portando alla formazione di 42,5 g del composto in titolo in forma di solido bianco, p.f. 97-99°C (etere etilico).

ESEMPIO 21

A] Ad una soluzione di 42 g (0,148 moli) del composto del l'Esempio 20 in 6,31 di metanolo è stato aggiunto Pd/C 10%, e il tutto è stato posto in atmosfera di idrogeno con battente d'acqua, a temperatura ambiente. Al termine della reazione la sospensione è stata filtrata su strato di celite e la soluzione ottenuta è stata evaporata sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato ripreso con etere etilico e filtrato sotto vuoto, così ottenendo 30 g di 6-ammino-2,3-diidro-3-(21-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 94-96°C (etere etilico). B] A 200 mi di cloroformio a 0°C si sono aggiunti 13 g (0,057 moli) del composto in A] e 6,3 g (0,063 moli) di trietilammina. Nella sospensione sono stati gocciolati 10 g ( 0,014 moli) di cloruro di acetile. La soluzione è stata posta sotto agitazione per 1 ora a 0°C, e poi per 18 ore a temperatura ambiente. Al termine la soluzione è stata lavata prima con acqua, poi con bicarbonato di sodio al 5%, e nuovamente con acqua, poi concentrata a secco. Il solido ottenuto è stato trattato con idrossido di sodio IN, concentrato a piccolo volume e ripreso con cloroformio. La fase organica è stata separata, lavata con acqua, anidrificata e concentrata a secco, ottenendo, dopo cristallizzazione, 7,2 g di 6--acetamido-2 ,3-diidro-3-(21-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 155-156°C (acetone)

C] Ad una soluzione di 7,0 g (0,028 moli) del composto in B] in 49 mi di cloroformio è stata gocciolata una soluzione di 2,75 mi (0,037 moli) di cloruro di tionile in 7 mi di cloroformio. Al termine dell'aggiunta la miscela è stata posta a riflusso per 1 ora. Dopo raffreddamento, è stata lavata due volte con bicarbonato di sodio al 5% e una volta con acqua, ed anidrificata su solfato sodico. Per evaporazione del cloroformio, si è ottenuto un olio che è stato ripreso con 10 mi di etere etilico, la soluzione risultante è stata gocciolata in 60 mi di n-esano a 0°C. Il precipitato formatosi è stato filtrato sotto vuoto ed essiccato ottenendo 6,3 g di 6-acetamido-3-(2 1-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one. P.f. 133-135°C (etere etilico/n-esano).

D] Ad urna soluzione di 6,0 g (0,023 moli) del composto in C] in 45 mi di acetonitrile, è stata gocciolata una soluzione di 7,26 g (0,042 moli) di nitrato d'argento in 30 mi di acetonitrile. Al termine dell'aggiunta la miscela è stata posta a riflusso per 3 ore e quindi raffreddata a 0°C. Si sono allontanati per filtrazione i sali formatisi e il solvente è stato evaporato. Il prodotto grezzo ottenuto è stato ripreso con cloroformio, filtrato e concentrato a secco sotto vuoto ottenendo 2,3 g di prodotto del titolo. P.f. 141-142°C (acetone).

ESEMPIO 22

A] Ad una soluzione di 200 mi di cloruro di tionile e 5 mi di dimetilformammide, alla temperatura di 0°C, sono stati aggiunti a porzioni 10 g (0,048 moli) del composto dell'Esempio 21,A]. Al termine dell'aggiunta la soluzione è stata versata in ghiaccio e neutralizzata per continue aggiunte di idrossido di sodio in gocce, mantenendo la temperatura attorno agli 0°C. Si è estratta la soluzione acquosa con cloroformio ed anidrificata su solfato di sodio. Il solvente è stato evaporato e il solido così ottenuto è stato ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato a dare 9,2 g di 2,3-diidro-6-(N',N'-dimetil-N-formimmido)-3-(21-cloroetil)-4H-1,3--benzossazin-4-one. P.f. 94-95°C (etere etilico) B] Su 9 g (0,032 moli) del composto in A] è stata condotta la reazione dell'Esempio 21,D]. L'olio ottenuto è stato ripreso con etere cloridrico, e il precipitato formatosi è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto a dare 4,5 g del prodotto in titolo. P.f. 140°C (etere etilico)

ESEMPIO 23

A] Ad una soluzione di 9,7 g (0,547 moli) di 5-cianosalicilato di metile (preparato come descritto in Chem. Pharm. Bull., 1984, 38, 4466-4477) in 15 mi di acetonitrile, si sono aggiunti 4,01 g (0,65 moli) di etanolammina, scaldando successivamente a riflusso per 24 ore. Allo scadere della quarta e della settima ora si sono aggiunte due ulteriori porzioni da 1 g (0,016 moli) ciascuna di etanolammina. Al termine del riscaldamento, la soluzione è stata evaporata a secco sotto vuoto, ripresa con acetato di etile e lavata con HC1 IN e quindi con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio e concentrata a piccolo volume. Il solido formatosi è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto ottenendo 9,2 g di 5-ciano-(2-idrossietil)-salicilammide. P.f. 144-146°C (acetonitrile).

B] Una miscela di 8 g (0,0388 moli) del composto in A], 2,79 g (0,0931 moli) di paraformaldeide e 2,95 g (0,0155 moli) di acido p-toluensolfonico in 200 mi di acetonitrile è stata scaldata a ricadere per 1 ora. Evaporato il solvente, il residuo è stato sgranato in acqua, filtrato e sciolto in 20 mi di acido trifluoroacetico. Dopo avere agitato a temperatura ambiente per 18 ore, si sono aggiunti 100 mi di acqua, e il solido precipitato è stato filtrato e lavato bene con acqua. Il prodotto così ottenuto è stato sospeso in 100 mi di metanolo e 10 mi di idrossido di sodio IN, e sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente fino a completa dissoluzione. Dopo aver ripreso con 300 mi di cloroformio, la fase organica è stata separata, lavata con acqua e anidrificata ed evaporata. Il residuo è stato sciolto in acetone e precipitato con n-esano fornendo 2,45 g di 6-ciano-2,3-diidro-3-(21-idrossietil)-4H-1,3--benzossazin-4-one. P.f. 102-103°C (acetone/n-esano) C] Si sono sciolti 2,08 g (0,00953 moli) del composto in B] in 40 mi di cloroformio stabilizzato con amilene, ed alla soluzione risultante sono stati aggiunti goccia a goccia 0,78 mi (0,0107 moli) di cloruro di tionile. Il tutto è stato scaldato a 70°C per 2 ore. Dopo raffreddamento, la soluzione è stata lavata con bicarbonato di sodio al 5% e con acqua, e anidrificata su solfato sodico. Dopo evaporazione del solvente, si sono ottenuti 1,85 g di 6-ciano-3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one. P.f. 118-120°C (etere etilico).

D] Ad una soluzione di 1,76 g (0,00745 moli) del composto in C] in 50 mi di acetonitrile, si è aggiunta una soluzione di 5,68 g (0,033 moli) di nitrato d'argento in 10 mi di acetonitrile. Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a 85°C per 4 ore e quindi raffreddata a temperatura ambiente. Si sono allontanati per filtrazione i sali formatisi e il solvente è stato evaporato. Il prodotto grezzo ottenuto è stato ripreso con acetato di etile, la fase organica è stata lavata con acqua e seccata su solfato di sodio. Dopo evaporazione del solvente si sono ottenuti 1,0 g di prodotto del titolo. P.f. 132-134°C (acetato di etile).

ESEMPIO 24

A] Ad una soluzione metanolica (260 mi) di 50 g (0,32 moli) di acido 2,5—diidrossibenzoico, a 0°C, si sono aggiunti 33 mi di acido solforico. La soluzione risultante è stata scaldata a 70°C sotto agitazione. Dopo 6 ore, la miscela di reazione è stata portata a temperatura ambiente e concentrata a piccolo volume sotto vuoto. La fase oleosa risultante è stata ripresa con idrossido di sodio 5N ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. I 52 g di 2,5-diidrossi-benzoato di metile così ottenuti sono stati usati come tali nella fase successiva.

B] Una miscela di 52 g (0,31 moli) del composto in A] e 22,4 mi (0,37 moli) di etanolammina è stata scaldata a 170eC distillando via il metanolo formatosi. Dopo 3 ore la soluzione è stata riportata a temperatura ambiente e ripresa con una soluzione satura di cloruro di sodio, acidificata con HC1 IN a pH=2 ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Il grezzo, per cristallizzazione da acetato di etile/n-esano ha dato 51 g di N- (21-idrossimetil)-2,5-diidrossi-benzamide. P.f. 142-144°C (acetato di etile/n-esano 9:1).

Ad una sospensione di 49 g (0,25 mole) del composto in B], in 500 mi di acetato di etile, si sono aggiunti 15 g (0,5 moli) di paraformaldeide e 4,7 g (0,02 mole) di acido p-toluensolfonico. La miscela risultante è stata posta a riflusso per 1 ora, poi riportata a temperatura ambiente e lavata con acqua. La fase organica è stata separata, anidrificata ed evaporata sotto vuoto, così da dare un grezzo che è stato ripreso con 1,31 di una soluzione di HCl 1N/THF 1:1, e posto a 40°C per 3 ore. La miscela è stata riportata a temperatura ambiente, saturata con cloruro di sodio ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto, si è ottenuto un grezzo che, per purificazione tramide cromatografia su gel di silice (eluente: acetato di etile) ha fornito 29 g di 2,3-diidro-6-idrossi-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 148-150°C (acetato di etile) D] Da 20 g (0,096 moli) del composto in C] e seguendo la procedura dell'Esempio 20,C], si sono ottenuti 21 g di 3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-6-idrossi-4H-l,3-benzossazin-4-one usati come tali nella fase successiva. E] Il composto in D] (10 g, 0,05 moli), secondo il metodo dell'Esempio 20,D] ha dato 3,4 g del composto del titolo. P.f. 80-82°C (acetato di etile/n-esano 1:1).

ESEMPIO 25

A] Da 20 g (0,1 moli) di N-(2'-idrossietil)-2,4-diidrossibenzamide, e seguendo la procedura dell'Esempio 24,D, si sono ottenuti 3 g di 2,3-diidro-7-idrossi-3-(2'-idrossietil)-4H-1,3-benzossazin-4-one. P.f. 182-184°C (acetato di etile/n-esano 9:1).

B] Da 2,5 g (0,01 moli) del composto in A], e seguendo la procedura dell'Esempio 20,C], si sono ottenuti 1,7 g di 3-(21-cloroetil)-2,3-diidro-7-idrossi-4H-l,3-benzossazin-4-one, usati come tali nella fase successiva. C] Da 1,7 g (0,007 moli) del composto in B], e seguendo la procedura dell'Esempio 20,D], si sono ottenuti 850 mg del composto del titolo. P.f. 131-133°C (acetato di etile/n-esano 1:1).

ESEMPIO 26

A] Ad una soluzione di 1 g (44 mutoli) del composto dell'E-sempio 25,B] in 10 mi di THF, raffreddata a 0°C in bagno di ghiaccio, si sono aggiunti, 0,67 mi (0,0048 moli) di trietilamminae poi 0,5 mi (0,0048 moli) di cloruro di isobutirroile sciolti in 5 mi di THF. La sospensione è stata posta sotto agitazione per 11⁄2 ora, portata a temperatura ambiente ed evaporata a secchezza sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato ripreso con cloroformio e lavato con acqua. La fase organica separata è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza. Si sono ottenuti 1,4 g di 3-(2'-cloroetil )-2,3-diidro-7-isobutirroilossi-4H-l,3-benzossazin-4-one usati come tali nella fase successiva.

B] Da 1,4 g (0,004 moli) del composto in A], secondo il metodo dell'Esempio 20,D], si sono avuti 0,9 g del composto del titolo. P.f. 70—71°C (cloruro di metilene).

ESEMPIO 27

A] Ad una soluzione di 1 g (44 mmoli) del composto dell'E-sempio 25,B] in 10 mi di THF, a 0°C in bagno di ghiaccio, si sono aggiunti 0,67 mi (0,0048 moli) di trietilammina e poi 0,63 mi (0,0048 moli) di isobutilcloroformiato sciolti in 5 mi di THF. La sospensione è stata posta sotto agitazione per 1 ora a 0°C, poi riportata a temperatura ambiente ed evaporata a secchezza sotto vuoto. Il grezzo ottenuto è stato ripreso con cloroformio e lavato con acqua. La fase organica separata è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza, si sono ottenuti 1,4 g di 3-(2'-cloroetil)-2 ,3-diidro-7-isobutilossicarbonilossi-4H-l,3-benzossazin-4-one usati come tali nella fase successiva.

B] Da 1,2 g (0,003 moli) del composto in A], seguendo il metodo dell'Esempio 20,D], si sono avuti 1,2 g del composto del titolo, p.f. 82—84°C (cloruro di metilene).

ESEMPIO 28

A] Ad una soluzione di 1 g (44 mmoli) del composto dell'E-sempio 27,B] in 10 mi di THF, a 0°C, si sono aggiunti 0,06 mi (4 mmoli) di trietilammina e poi 0,42 mi (52 mmoli) di isocianato di etile in 5 mi di THF. La soluzione è stata posta sotto agitazione per 1 ora a temperatura ambiente. Poi si sono aggiunti 0,1 mi (10 ramoli) di cloroformiato di etile e, dopo 7 ore, la miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto. Il grezzo è stato ripreso con cloroformio e lavato con acqua. Si sono ottenuti 1,2 g di 3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-7- (N-etilcarbamoilossi)-4H-1,3-benzossazin-4-one che sono stati usati come tali nella fase successiva. B] Da 1 g (0,003 moli) del composto in A), e seguendo la procedura dell'Esempio 20,D], si sono ottenuti 0,9 g del composto del titolo. P.f. 113-115°C (acetato di etile/n-esano 1:1).

ESEMPIO 29

A] Ad una soluzione di 5,35 g (0,025 moli) del composto dell'Esempio 21,A] in 100 mi di cloroformio, raffreddata a 0°C, si sono aggiunti 3,9 mi (0,053 moli) di cloruro di tionile in 50 mi di cloroformio. Al termine dell'aggiunta, la soluzione è stata posta a riflusso per 8 ore. La miscela è stata riportata a temperatura ambiente ed evaporata sotto vuoto. Si sono ottenuti 5,5 g di 6-amino-3-(2'-cloroetil)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one usati come tali nella fase successiva.

B] A 2 g (70 mmoli) del composto in A] in 20 mi di cloruro di metilene, a 0°C, si è aggiunta una soluzione di 0,64 g di bicarbonato di sodio in 10 mi di acqua. La miscela è stata posta a 0°C e addizionata goccia a goccia con 8,32 mi (66,88 moli) di cloroformiato di isobutile in 80 mi di cloruro di metilene e 5,6 g (66,88 moli) di bicarbonato di sodio in 80 mi di acqua, simultaneamente in 6 ore. Si è lavata la miscela con acqua, la fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Si sono ottenuti 2,2 g di un grezzo che sono stati purificati tramite cromatografia su gel di silice, eluendo con cloruro di metilene/acetone 9:0,5, a dare 1,6 g di 3-(2'-cloroetil)-6-isobutilossicarbonilammina-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin-4-one usati come tali nella fase successiva.

C] Da 1,4 g (0,004 moli) del composto in B], e seguendo il metodo dell'Esempio 20,D], si sono ottenuti 1,1 g del composto del titolo. P.f. 130°c (cloruro di metilene).

ESEMPIO 30

A] Ad una soluzione di 0,601 g (0,007 moli) di isocianato di etile in 10 mi di cloruro di metilene, 0°C, si sono aggiunti 2 g (0,007 moli) del composto dell'Esempio 29,A] in 20 mi di cloruro di metilene e 1,05 mi (0,007 moli) di trietilammina. La soluzione è stata posta sotto agitazione a 0°C, e si sono aggiunti 12 mi (152 moli) di isocianato di etile in 18 ore. La soluzione è stata riportata a temperatura ambiente, lavata con 100 mi di HCl IN, acqua ed una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio fino a pH=7. La fase organica è stata separata, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Si sono ottenuti 1,8 g di 3-(2'-cloroetil)-6- (N’-etil-ureido)-2,3-diidro-4H-l,3-benzossazin--4-one usati come tale nella fase successiva.

C] Da l g (0,003 moli) del composto in A], e seguendo il metodo dell'Esempio 20,D], si sono avuti 0,6 g del composto del titolo. P.f. 142-144°C (cloruro di metilene).

Come detto sopra, i composti dell'invenzione sono utili come agenti antrombotici ed anticoagulanti. L'attività dei presenti composti è stata valutata misurando la velocità di crescita di un trombo indotto da adenosindifosfato nella microcircolazionedella tasca della guancia del criceto. I composto della presente invenzione sono stati somministrati tramite infusione endovenosa in dosi di 10, 30 e 100 μg/kg /min, e il loro effetto massimo, espresso come percentuale di inibizione della velocità di crescita rispetto al controllo (animali trattati col solo veicolo), è del 25-50% dai 10 ai 30 minuti dopo l'infusione. In particolare, il composto dell'Esempio 1 ha mostrato un effetto massimo del 30% dopo 10 minuti dall'infusione di una dose di 100 μg/kg/min, mentre il composto dell'Esempio 2 ha mostrato un effetto massimo del 45% dopo 20 minuti dall'infusione di una dose di 30 μg/kg/min, e del 50% dopo 20 minuti dall'infusione di una dose di lOOμg/kg/min.

Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) come agenti antitrombotici ed anticoagulanti, con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono compresse, confetti e fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

I dosaggi di principio attivo possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato che può venire somministrato una o più volte al giorno a seconda delle esigenze terapeutiche.

Claims (3)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di composti di formula generale I dove R è idrogeno, (C1-6)alchile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, fenile, fenile sostituito con da 1 a 2 gruppi indipendentemente scelti fra idrossi, alogeno, nitro, (C1-6)alchile o (C1-6)alcossi, metilendiossi; R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, alogeno, idrossi, (C1-4)alchile, (C1-4)alcossi o trifluorometi- dentemente idrogeno o (C, -)alchile, R, è (C, falchile, e R7 è idrogeno, (C1-6)alchile o (C1-6)alcossi; Y è una catena (C2-6)alchilenica oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; i loro sali con acidi e basi farmaceuticamente accettabili, i diastereoisomeri e le loro miscele, come agenti antitrombotici.
2. 2. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamente utile nella terapia antitrombotica .
3. 3. Composizioni farmaceutiche utili nella terapia antitrombotica caratterizzata dal fatto che contengono, come principio attivo, almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1, unitamente ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.