JP2004525944A - 4,6−ジアミノピリミド[5,4−d]ピリミジンを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般式(I):
【化1】
(式中、R1、R2、R3及びR4は、具体的に定義される)
の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを、
一般式(II):
【化2】
(式中、R1、R2、R3及びR4は、具体的に定義され;かつ、PG1は、適切な保護基を示す)
の化合物から製造する方法に関する。
【0002】
発明の背景
4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンは、例えば、WO 97/32880に記載されており、また、特に、チロシンキナーゼが介在する情報伝達における抑制効果を有する、有益な医薬化合物である。
しかしながら、そこに記載されている製造方法は、工業規模での製造に不適切であり、なぜなら、反応時に、生成物を汚染し得る毒性チオールや悪臭を発する4-アニリノ-6-メチルスルフィニルピリミド[5,4-d]ピリミジン又は4-アニリノ-6-メチルスルホニルピリミド[5,4-d]ピリミジン等の容易に利用できない出発材料から所望の生成物を得るとされているからである。
本発明の目的は、従って、上記不利点を克服しつつ工業規模で一般式(I)の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを合成、製造(work up)、精製及び単離することを可能にする方法と提供することである。
【0003】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、一般式(I)(式中、R1は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し;R2は、場合により置換されていてもよいC6-10アリール基を示し;R3は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し;かつR4は、水素原子又は場合により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は4〜7員の窒素含有ヘテロ環基を示し;又は、R3及びR4が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環基を示す)の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを高収率で比較的少ない工程数で製造することが、一般式(II)(R1、R2、R3及びR4は、先に定義したとおりであり;かつ、PG1は、適切な保護基である)の化合物を、(a)保護基を開裂(cleave)させた後に、(b)還元剤で処理し、かつ、(c)酸化剤で処理した場合に可能であることを見い出した。
本発明は、従って、一般式(I)の化合物を製造する方法に関する。
【0004】
本発明は、更に、一般式(II)の化合物の製造方法であって、一般式(III):
【化3】
(式中、R1、R2及びPG1は、先に定義したとおりである)
の化合物を、一般式(IV):
R3R4NH (IV)
(式中、R3及びR4は、先に定義したとおりである)
のアミンと、場合により塩基の存在下で反応させることによる方法に関する。
【0005】
本発明は、更に、一般式(III)の化合物の製造方法であって、一般式(V):
【化4】
(式中、R1及びR2は、先に定義したとおりである)
の化合物に適切な保護基(PG1)を施す方法に関する。
【0006】
本発明は、また、一般式(V)の製造方法であって、一般式(VI):
【化5】
(式中、R1及びR2は、先に定義したとおりである)
の化合物を還元することによる方法;及び
一般式(VI)の化合物の製造方法であって、2,4,6,8-テトラクロロピリミド[5,4-d]ピリミジンを一般式(VIII):
R1R2NH (VIII)(式中、R1及びR2は、先に定義したとおりである)
のアミンと反応させることによる方法に関する。
【0007】
本発明は、更に、一般式(II)、(III)、(V)及び(VI)の新規中間生成物に関する。
R1、R3及び/又はR4に関し先に記載した及び後に記載する用語“アルキル”は、炭素原子数6まで、好ましくは1〜4の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル及びt-ブチルが特に好ましい。
基R4に関し先に記載した及び後に記載する用語“アルケニル”は、炭素原子数6まで、好ましくは3〜5の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示す。アリル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル及びペンタ-4-エニルが特に好ましい。
基R2に関し先に記載した及び後に記載する用語“アリール”は、炭素原子数6〜10の芳香族炭化水素基を示し、また、アリールは、好ましくは、フェニル又はナフチルを示す。
【0008】
基PG1に関し先に記載した及び後に記載する用語“適切な保護基”は、当該技術分野における当業者によく知られた基、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. F. W. McOmie (Plenum Press)に記載されたようなアミノ基の保護基を示し、それは、容易に導入可能であり、その後の反応に対して不活性であり、かつ、再度の開裂が容易である。好ましい保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、メシル、トシル又は2,4-ジメトキシベンジル基である。
【0009】
使用する保護基の加水分解的開裂は、例えば、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下で又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、0〜100℃、好ましくは10〜50℃の温度でのエーテルスプリッティング(ether splitting)により行う。
【0010】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニルは、好ましくは、加水分解による開裂を、例えば、水素を、触媒、例えばパラジウム/木炭の存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば、塩酸の0〜50℃、好ましくは周囲温度での、及び1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧での添加を伴って用いることにより行うのがよい。
【0011】
メトキシベンジル基の開裂は、また、酸化剤、例えば、セリウム(IV)アンモニウムニトレートの存在下で、溶剤、例えばメチレンクロライド、アセトニトリル又はアセトニトリル/水中において、0〜50℃、好ましくは周囲温度で行うことができる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中においてアニソールの存在下で開裂させるのがよい。t-ブチルオキシカルボニル基の開裂は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸での処理により、場合により溶剤、例えばメチレンクロライド、ジオキサン又はエーテルを用いて行うのがよい。
【0012】
R3に関し又はR3及びR4と窒素原子とにより形成される基に関し先に記載した及び後に記載する用語“ヘテロ環基”は、飽和又は不飽和の4〜7員の窒素含有ヘテロ環基を示し、それは、場合により、炭素原子及び少なくとも1つの窒素原子に加えて、酸素及び硫黄より選ばれる他のヘテロ原子を含んでいてもよい。以下のヘテロ環基が好ましい:
−1又は2つの窒素原子を含む飽和の5又は6員のヘテロ環基、特にはピロリジン、ピペリジル及びピペラジル、又は
−1つの窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む5又は6員のヘテロ環基、特にはモルホリノ及びチオモルホリノ。
【0013】
基R1〜R4の1つが、“場合により置換されていてもよい”基として言及される場合には、この基は、1又は2つ以上の置換基、好ましくは1、2又は3つ、特には1又は2つの置換基を有していてもよい。これらの置換基は、本発明の方法の反応条件下で不活性であり、かつ、顕著な副反応を生じさせない基である。好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシ-C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、チオール、C1-3-アルキルチオ、フェニル-C1-3-アルコキシ、アミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルより選ばれる。
【0014】
好ましい実施態様においては、基R1〜R4は、以下のとおりである:
R1は、水素又はメチル、特には水素を示し;
R2は、1又は2つのハロゲン原子、特にはフッ素及び/又は塩素により置換されていてもよいフェニル、特には3-クロロ-4-フルオロフェニルを示し;
R3は、水素又はメチル、特には水素を示し;かつ、
R4は、1又は2つのC1-3-アルキル基により置換されていてもよい5又は6員の窒素含有ヘテロ環、特には1-メチルピペリド-4-イルを示し;又は
R3及びR4は、窒素原子と一緒になって、アミノ、C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、特にアミノ、メチル及びジエチルアミノメチルより選ばれる1又は2つの基により置換されていてもよい5又は6員の窒素含有ヘテロ環、最も好ましくは4-アミノ-4-メチルピペリド-1-イルを形成する。
【0015】
一般式(I)の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では:
・工程(b)において、保護基を開裂させた後に得られる化合物を、遷移金属触媒の存在下で又はヨウ化水素を用いて、場合によりリンの存在下で水素化し;
・工程(c)において、工程(b)で得られる化合物を、ペルオキソジサルフェート又は過酸化水素で処理する。
【0016】
(II)から(I)へのステージ
工程(a)
一般式(II)(式中、PG1は、C1-6アルキルカルボニル基である)の化合物と、水性塩基、好ましくはアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムとの反応は、一般には、0〜150℃、好ましくは10〜100℃、特には約40〜80℃の温度で、場合により、不活性溶剤、例えば、トルエン又はテトラヒドロフラン及びプロトン性溶剤、例えばアルコール又は水又はそれらの混合物の存在下で行う。好ましくは、0.8〜2当量、特には0.9〜1.2当量の塩基を、一般式(II)の化合物1当量に対して使用する。
【0017】
特に好ましい実施態様においては、約2N水溶液の形態の水酸化ナトリウム約0.9〜1.1当量を、周囲温度で、一般式(II)の化合物1当量と、一般式(II)の化合物1部をベースとして5〜20部のメタノール及び0.5〜2部のテトラヒドロフラン(THF)との混合物に添加し、その混合物を加熱して約30分から2時間沸騰させる。得られる混合物を冷却し、次いで、更に、他の精製処理なしに次工程(b)において処理する。
【0018】
工程(b)
脱塩素化、改良型A:
保護基を開裂した後に得られる化合物は、一般に、遷移金属触媒の存在下で水素化する。水素化は、一般には、20〜150℃、好ましくは40〜120℃、特には希釈剤の沸点で、約1〜120バールの水素圧で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、炭化水素、例えば、シクロヘキサン又はn-ヘキサン又はそれらの混合物の存在下で、特には、工程(a)で得られる希釈剤の存在下で行う。水素に代えて、ギ酸が、また、水素供与体として使用可能である。このケースにおいては、反応は、一般には、標準圧で行い、また、5〜20部のギ酸を触媒1部に対して使用する。好ましくは、パラジウム及び活性炭からなる触媒であって、パラジウム1〜25%、好ましくは5〜15%を含むもの0.01〜0.90部、特には0.01〜0.10部を、保護基を開裂させた後に得られる化合物1部に対して使用する。水素化は、一般には、記載の条件下で1〜100時間後、好ましくは、10〜80時間後に完了する。得られる粗生成物は、更に、次工程において、溶剤の蒸留後、他の精製を行うことなく処理する。
【0019】
特に好ましい実施態様においては、工程(a)で得られる混合物を蒸発させて、乾燥物とし、その残留物を、THF及びメタノール中に取り入れる。Pd/C(5〜15%)を添加し、かつ、混合物を還流させる。2〜20mlのギ酸の添加後、混合物を、20〜75時間撹拌する。それを放置して、周囲温度まで冷却し、ろ過し、かつ、蒸発させて、乾燥物とする。残留物を、水及びエチルアセテート中に懸濁させ、濃アンモニア液で弱塩基性とし、かつ、撹拌する。結晶生成物を単離し、場合により再結晶化し、乾燥する。
【0020】
塩素化、改良型B:
あるいはまた、保護基を開裂させた後に得られる化合物を、ヨウ化水素を用いて、場合によりリンの存在下で処理してもよい。反応は、一般には、20〜150℃、好ましくは40〜120℃、特には希釈剤の沸点で、極性溶剤、特には、カルボン酸、例えば、酢酸又はプロピオン酸、水性無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又はそれらの混合物又は水の存在下で行う。反応は、一般には、標準圧で、好ましくは、保護基を開裂させた後に得られる化合物1当量をベースとして、6〜6.5当量の、30〜60%水溶液形態のヨウ化水素を用いて行う。好ましくは、反応は、赤リンの存在下で、保護基を開裂させた後に得られる化合物1当量をベースとして、1.0〜3.0、好ましくは1.8〜2.5当量のリンを用いて行う。反応は、規定の条件下で、0.5〜10時間後、好ましくは1〜8時間後に完了する。得られる粗生成物は、更に、次工程において、溶剤の蒸留後に、他の精製を行うことなく処理する。
【0021】
特に好ましい実施態様においては、工程(a)で得られる混合物を、蒸発(evaporate down)させ、氷酢酸中に取り入れ、かつ、ヨウ化水素酸中の赤リンの懸濁液(57%)に滴下する。混合物を、3〜5時間還流させ、脱色し、かつ、中和する。生成物を単離し、乾燥する。
【0022】
工程(c)
工程(b)で得られる化合物は、好ましくは、水性酸の存在下で、ペルオキソジサルフェート又は過酸化水素を用いて酸化する。酸化は、一般には、0〜150℃、好ましくは40〜120℃、特には希釈剤の沸点で、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸又はそれらの混合物の存在下で、特には水の存在下で行う。好ましくは、工程(b)で得られる化合物1当量をベースとして、0.8〜2.0当量、特には0.9〜1.5当量の酸化剤を、特には20〜40%過酸化水素水溶液又は20〜50%ペルオキソジサルフェートナトリウム水溶液の形態で使用するのがよい。酸化は、一般には、規定の条件下で、10分〜30時間後、好ましくは15分〜24時間後に完了する。得られる粗生成物を、更に、次工程において、溶剤の蒸留後に、他の精製を行うことなく処理する。
【0023】
特に好ましい実施態様においては、工程(b)で得られる化合物1当量を、5〜15%硫酸中に取り入れ、かつ、沸点で、0.01〜0.10当量のヨウ化カリウム及び1.0〜2.0当量、好ましくは1,2〜1.5当量の過酸化水素(35%溶液)と組み合わせる。混合物を10〜30分撹拌し、また、亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びエタノールを添加する。その後、混合物をゆっくりと冷却して周囲温度にし、かつ、撹拌する。結晶化した生成物をろ過し、かつ、乾燥する。
【0024】
他の特に好ましい実施態様においては、工程(b)で得られる化合物1当量を、氷酢酸及び水(20〜40%)の混合物中に取り入れ、かつ、1.0〜2.0当量、好ましくは1.1〜1.6当量の、約30〜35%水溶液形態のペルオキソジサルフェートナトリウムと組み合わせる。混合物を30〜300分、20〜75℃の温度で撹拌する。形成される固体を、ろ過除去し、水中に懸濁させ、濃アンモニア溶液で中和し、かつ、エチルアセテートで抽出する。有機相を分離除去し、乾燥し、かつ、蒸発させる。残留物を、エタノール中に取り入れ、エタノール系(ethanolic)HClの添加により一般式(I)の化合物の塩酸塩に転化する。結晶化した生成物をろ過除去し、かつ、乾燥する。
【0025】
(III)から(II)へのステージ
一般式(II)の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では:
・反応を第3級アミンの存在下で行い;
・反応を0〜150℃の温度で行う。
【0026】
一般式(IV)のアミンとの反応は、便宜的には、希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン(sulpholane)又はこれらの希釈剤の混合物中において、場合により、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、又は、第3級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はピリジン(後者は同時に溶剤としても作用する)の存在下で、及び、場合により、反応促進剤、例えば、銅塩、対応するアミノ-ヒドロハライド又はアルカリ金属ハライドの存在下で、0〜150℃、好ましくは、20〜120℃の温度で行う。しかしながら、反応は、また、溶剤無しに、又は、過剰の一般式(IV)の化合物を使用して行ってもよい。反応は、一般には、標準圧で、一般式(III)の化合物1当量をベースとして、0.8〜2.0当量、好ましくは0.9〜1.5当量、特には1.0〜1.5当量の一般式(IV)の化合物を用いて行う。反応は、一般には、規定の条件下で、15〜600分後、好ましくは30〜180分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製し、又は、更に、次工程において、他の精製を行うことなく処理することができる。
【0027】
特に好ましい実施態様においては、0.8〜1.8当量、好ましくは1.0〜1.6当量の一般式(IV)のアミン、特には、1-メチル-4-アミノピペリジン又は4-メチルピペリジン-4-イルアミンを、1当量の一般式(III)の化合物、THF及び/又はメタノール及び場合により1〜2当量のトリエチルアミンの混合物に対して周囲温度で滴下する。混合物は、10〜90分間、20〜80℃で撹拌する。冷却後、水を添加し、かつ、混合物を撹拌する。結晶化する生成物を、ろ過除去し、水で洗浄し、かつ、乾燥する。エチルアセテートでの再結晶化後、それを、ろ過し、かつ、乾燥する。
【0028】
(V)から(III)へのステージ
一般式(III)の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では:
・一般式(V)の化合物とC1-6カルボン酸又はその反応性誘導体との反応を、塩基、好
ましくは、C1-6カルボン酸塩化物の存在下で、第3級アミン、特には塩化アセチルの存在下で、N-エチルジイソプロピルアミンの存在下で行う。
【0029】
アシル化は、便宜的には、対応のハライド又は無水物を用いて、溶剤、例えば、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中において、場合により、無機又は有機塩基、好ましくは第3級アミンの存在下で、−20〜150℃、好ましくは−10〜120℃、特には周囲温度で行う。しかしながら、それは、また、
遊離酸を用いて、場合により、酸-活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、チオニルクロライド、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、−20〜200℃、好ましくは−10〜160℃の温度で行うことができる。反応は、一般には、標準圧で、一般式(V)の化合物1当量をベースとして、0.8〜2.0当量、好ましくは0.9〜1.5当量、特には1.0〜1.5当量のカルボン酸誘導体を用いて行う。反応は、一般的には、規定の条件下で、15〜300分後、好ましくは30〜120分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製し、又は、更に、次工程において、他の精製を行うことなく処理することができる。
【0030】
特に好ましい実施態様においては、1.1〜1.5当量、特には約1.3当量のアセチルクロライドを、1当量の一般式(V)の化合物、N-エチルジイソプロピルアミン及びエチルアセテートの混合物に対して、0〜20℃で滴下する。混合物は、60〜120分間、周囲温度で撹拌し、かつ、40〜90℃で水で洗浄する。生成物を、エタノールで再結晶化し、ろ過除去し、かつ、乾燥する。
【0031】
(VI)から(V)へのステージ
一般式(V)の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では:
・一般式(VI)の化合物を、ボラネートを用いて、特にはボラネートナトリウムを用いて、塩基及び極性溶剤の存在下で還元する。
【0032】
還元は、水素を用いる接触水素化により、触媒、例えば、パラジウム/木炭又は白金の存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸の存在下で、場合により、酸、例えば、塩酸を、0〜50℃、好ましくは周囲温度で、及び、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で添加して行うことができる。
【0033】
好ましくは、還元は、ボラネートリチウム、ボラネートナトリウム及びボラネートカリウムより選ばれるボラネートを用いて、便宜的には、希釈剤、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン又はこれらの希釈剤の混合物中において、場合により、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又は第3級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はピリジンの存在下で、−20〜+60℃、好ましくは−10〜+20℃の温度で行うのがよい。反応は、一般には、標準圧で、一般式(VI)の化合物1モルをベースとして、0.9〜4.0モル、好ましくは1.1〜1.9モル、より特には1.6〜1.8モルのボラネートを用いて行う。反応は、一般には、規定の条件下で、15〜600分後、好ましくは60〜240分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製し、又は、次工程において、他の精製を行うことなく処理することができる。
【0034】
特に好ましい実施態様においては、約1.75モルのホウ化水素ナトリウム、水及び水酸化ナトリウム(約2N水酸化ナトリウム溶液形態)の混合物を、1モルの一般式(VI)の化合物及びエチルアセテートの混合物に対して、0〜5℃で滴下する。混合物を、更に1〜3時間、0〜20℃で撹拌し、その後、60〜80℃に加熱する。懸濁液を、ろ過し、かつ、約0℃に冷却する。結晶化する生成物を、単離し、かつ、乾燥する。
【0035】
(VI)へのテトラクロロホモプリンステージ
一般式(VII)のアミンとの反応は、便宜的には、希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、スルホラン又は水又はこれらの希釈剤の混合物、特にはTHF中において、場合により、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、又は第3級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はピリジンの存在下で、0〜80℃、好ましくは5〜50℃、特には10〜30℃の温度で行う。反応は、一般には、標準圧で、湿潤(water-dampened)テトラクロロホモプリン1当量をベースとして、0.7〜1.2当量、好ましくは0.8〜1.0当量、特には約0.95当量の一般式(VII)の化合物を用いて行う。反応は、一般には、規定の条件下で、15〜600分後、好ましくは30〜180分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製され、又は、更に、次工程において、他の精製を行うことなしに処理することができる。
【0036】
特に好ましい実施態様においては、THF中の0.8〜0.95当量の一般式(VII)のアミン、特には3-クロロ-4-フルオロアニリンの溶液を、1当量のテトラクロロホモプリン及びテトラヒドロフランの混合物に対して、10〜20℃で滴下する。混合物を、10〜50分間、周囲温度で撹拌し、活性炭を添加し、また、撹拌を更に10〜20分間周囲温度で続ける。その後、反応混合物を、水中においてろ過し、ろ過残留物を、THFで洗浄する。水性懸濁液を、周囲温度で撹拌し、また、生成物を、その後、単離し、かつ、乾燥する。
【0037】
本発明の方法の主な利点は、その方法により、容易に得られる出発材料、即ち、2,4,6,8-テトラクロロピリミド[5,4-d]ピリミジン(テトラクロロホモプリン)を出発材料として、一般式(I)の化合物が工業規模で生産可能になることにある。
本発明の方法の他の利点は、その方法のスペース/時間収率が高いこと、及び、関連中間生成物の収率及び純度が高く、それは、更に、クロマトグラフィーでの精製を行うことなしに処理することができる。
以下の実施例は、一般式(I)の化合物を製造するための例として行われた方法を説明するものである。それらは、本発明をそれらの内容に制限することなしに単なる例示として提供される可能性のある方法として理解されるべきである。
【0038】
実施例1
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2,6,8-トリクロロピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミン(1)
15℃で、THF200ml中の72.78g(0.5モル)の3-クロロ-4-フルオロアニリンの溶液を、1820mlのテトラヒドロフラン(THF)中の269.3gの湿潤テトラクロロホモプリン(約50%、約0.5モルに相当)の懸濁液に対して滴下した。混合物を、30分間、周囲温度で撹拌し、13.5gの活性炭を添加し、また、撹拌を、更に15分間、周囲温度で続けた。その後、反応混合物を、4.1リットルの水中においてろ過し、また、ろ過残留物を、200mlのTHFで洗浄した。水性懸濁液を、30分間、周囲温度で撹拌し、また、生成物を、その後、ろ過除去し、かつ、減圧で乾燥した。収率:189g(99.7%、アニリンベース)、融点:229.6℃。
250MHz-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=8,83 br s, 1H, NH; 7.95 dd, 1H, aniline-H; 7,69 ddd, 1H, aniline-H; 7,19 dd, 1H, aniline-H.
【0039】
実施例2
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2,6-ジクロロ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミン(2)
2℃で、520mlの水及び22mlの2N水酸化ナトリウム溶液中の191.99g(5.079モル)のホウ化水素ナトリウムの溶液を、22リットルのエチルアセテート中の1100g(2.902モル)の(1)の懸濁液に対して滴下した。混合物を、2時間、10℃で撹拌し、その後、71℃に加熱した。懸濁液をセライトによりろ過し、かつ、0℃に冷却した。結晶化した生成物をろ過し、かつ、一定質量が達成されるまで40℃で乾燥した。
収率:957.1g(95.2%),融点:227.4℃。
250-MHz-1H-NMR(DMSO)δ(ppm)=9.15 br s, 1H, NH; 8,79 br s, 1H, NH; 8.,00, dd, 1H, aniline-H; 7.73 ddd, 1H, aniline-H; 7.39 t, 1H, aniline-H; 4.55 s, 2H, CH2.
【0040】
実施例3
1-[2,6-ジクロロ-8-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-4H-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-3-イル]エタノン(3)
10℃で、56.4ml(0.789モル)のアセチルクロライドを、2.1リットルのエチルアセテート中の210.6g(0.608モル)の(2)及び176mlのN-エチルジイソプロピルアミン(0.95モル)の懸濁液に対して滴下した。混合物を、90分間、周囲温度で撹拌し、その後、60℃で700mlの水を用いて3回洗浄した。有機相を蒸発させ、かつ、590mlのエタノールと組み合わせた。混合物の温度が、手短に沸点まで上昇し、それを0〜5℃に冷却し、かつ、この温度で30分間撹拌した。結晶化した生成物をろ過除去し、かつ減圧下で60℃で乾燥した。収率:180.3g(76.3%)、融点:177.6℃。
250MHz-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=7,80 dd, 1H, aniline-H; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, aniline-H; 7,15 t, 1H, aniline-H; 4,89 s, 2H, CH2; 2,51 s, 3H, CH3.
【0041】
実施例4
1-[6-クロロ-8-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4H-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-3-イル]エタノン(4)
47.2g(0.413モル)の1-メチル-4-アミノピペリジンを、123.3g(0.317モル)の(3)、740mlのTHF及び61.7ml(0.445モル)のトリエチルアミンの混合物に対して周囲温度で滴下した。混合物を30分間、50℃で撹拌した。混合物を放置して、40℃に冷却し、1480mlの水を添加し、また、混合物を、その後、90分間、10℃で撹拌した。結晶化した生成物を、ろ過除去し、150mlの水で洗浄し、かつ、減圧下で60℃で乾燥した。生成物を、1150mlのエチルアセテート中において沸点で溶解した。それを10℃に冷却し、ろ過し、かつ、結晶化した生成物を60℃で減圧下で乾燥した。収率:128.9g(87.2%)。
250-MHz-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=8,70 br s, 1H, NH; 7.80 dd, 1H, aniline-H; 7,72 s, 1H, NH; 7,50 ddd, 1H, aniline-H; 7.13 t, 1H, aniline-H; 4,75 s, 2H, CH2; 4,03-3,87 m, 1H; CH2CHNCH2; 2,82-2,65 m, 2H, CH2CH 2N; 2,38 s, 3H, CH3; 2,33 s, 3H, CH3; 2,33-2,19 m, 2H, CH2CH 2N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCH 2CH2; 1,75-1,60 m, 2H, CHCH 2CH2.
【0042】
実施例5
8-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン(5)
9mlの2N水酸化ナトリウム溶液を、9g(0.019モル)の(4)、81mlのメタノール及び9mlのTHFの混合物に添加し、また、混合物を1時間還流させた。その後、0.45gのPd/C(10%)を添加し、また、4.5mlのギ酸を沸点で滴下した。混合物を、24時間還流させ、ろ過除去し、減圧下に蒸発させて、残留物を除いた。これを、90mlの水及び7.2mlの濃臭化水素酸中に取り入れ、かつ、周囲温度で、3.9mlの過酸化水素(30%)と組み合わせた。混合物を、5時間、周囲温度で撹拌し、その後、結晶化した生成物をろ過除去し、かつ、水洗した。ろ過残留物をメタノール中に溶解し、遊離塩基を、30mlの水及び2N水酸化ナトリウム溶液の添加により沈澱させた。収率:4.95g(66%)。
【0043】
実施例6
[6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-クロロ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル]-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミン(6)
60℃で、30.8g(0.270モル)の4-メチルピペリジン-4-イルアミン及び100mlのメタノールの混合物を、690mlのメタノール中の100g(0.257モル)の(3)の懸濁液に対して添加した。混合物を、1時間、60℃で撹拌し、40℃まで冷却し、280mlの2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、また、得られた混合物を、3時間、60℃で撹拌した。その後、300mlのメタノールを蒸発除去し、また、600mlの水を添加した。混合物を、5分間、周囲温度で撹拌し、ろ過除去し、また、残留物を、250mlの水、3回×50mlのアセトン及び100mlのメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、かつ、40℃で減圧下で乾燥した。収率:100.5g(92.2%)、融点:211.5℃。
400MHz-1H-NMR(DMSO)δ(ppm)=8,55 br s, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, aniline-H; 7,78 ddd, 1H, aniline-H; 7,47 t, 1H, aniline-H; 6.90 br s, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH2; 3,68 m, 2H, CH2; 3,45 m, 2H, CH2, 3,32 br s, 2H, NH2; 1,37 m, 4H, 2CH2; 1,05 s, 3H, CH3.
【0044】
実施例7
[6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(7)
脱塩素化:
90℃での氷酢酸160ml中の80g(0.182モル)の(6)の混合物を、150mlのヨウ化水素酸(57%、1.134モル)中の11.7g(0.378モル)の赤リンの懸濁液に滴下した。混合物を4時間還流させ、5gの活性炭を添加し、混合物を、その後、ろ過し、かつ、残留物を、氷酢酸及び水で洗浄した。ろ液を、強力な撹拌を伴って、270mlの水、270mlのメタノール及び270mlの水酸化ナトリウム溶液(50%)の溶液に対して滴下した。混合物を、更に30分間、15°で撹拌し、かつ、沈澱した固体をろ過除去した。これを、500mlの水で2回洗浄し、その後、500mlの水中に懸濁し、ろ過除去し、減圧下で45℃で乾燥した。収率:65.2g(91.9%)。
【0045】
酸化、改良型A:
0.35g(0.002モル)のヨウ化カリウム及び10.9ml(0.112モル)の35%過酸化水素を、水500mlと濃硫酸38.7ml中の34g(0.084モル)の脱塩素化化合物の溶液に対して沸点で添加した。混合物を20分間撹拌し、水10mlとエタノール150ml中の7gの亜硫酸水素ナトリウムの溶液をそれらに添加した。混合物を、その後、放置して、ゆっくりと周囲温度まで冷却し、かつ、更に3時間撹拌した。結晶化した生成物を、ろ過除去し、減圧下で40℃で乾燥した。サルフェート形態での収率34.3g(84.1%)。水600mlと濃アンモニア溶液40ml中の42gのサルフェートの懸濁液を、1.5リットルのエチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、サルフェートナトリウムで乾燥し、かつ、結晶化が開始するまで減圧下で蒸発させた。混合物を、2時間、0℃で撹拌し、結晶化した生成物をろ過除去し、かつ、減圧下で乾燥した。収率:25.5g(76.6%)。
【0046】
酸化、改良型B:
25mlの水中の8.9g(0.037モル)のペルオキソジサルフェートナトリウムの溶液を、周囲温度で、水100mlと氷酢酸5.7ml中の10g(0.025モル)の脱塩素化化合物の溶液に滴下した。混合物を、30分間、60℃で、及び一晩、周囲温度で撹拌した。その後、200mlのエチルアセテート及び30mlの濃アンモニア溶液を添加した。相を分離し、水性相を、100mlのエチルアセテートで抽出し、組み合わせた有機相を蒸発させて、乾燥物とした。残留物を、140mlのエチルアセテート中に沸点で取り入れ、その後、80mlのエチルアセテートを蒸留除去し、かつ、残留物を0℃まで冷却した。結晶化した生成物を、ろ過除去し、かつ、減圧下で乾燥した。収率:6.2g(63.9%)。
Claims (18)
- 一般式(I):
R2は、場合により置換されていてもよいC6-10アリール基を示し;
R3は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、水素原子又は場合により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は4〜7員の窒素含有ヘテロ環基を示し;又は、
R3及びR4が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環基を示す)
の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを製造する方法であって、
一般式(II):
の化合物を、(d)保護基を開裂させた後に、(e)還元剤で処理し、かつ、(f)酸化剤で処理することを特徴とする方法。 - 保護基が、C1-6アルキルカルボニル基であり、かつ、水性塩基での処理により開裂される請求項1に記載の方法。
- 工程(b)において、保護基を開裂させた後に得られる化合物を、遷移金属触媒の存在下で水素化するか、又は、ヨウ化水素を用いて、場合によりリンの存在下で処理する請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(c)において、工程(b)で得られる化合物を、ペルオキソジサルフェート又は過酸化水素で処理する請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 反応を、第3級アミンの存在下で行う請求項5に記載の方法。
- 反応を、0〜150℃の温度で行う請求項5又は6に記載の方法。
- 一般式(V)の化合物を、C1-6カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と、塩基の存在下で反応させる請求項8に記載の方法。
- 一般式(V)の化合物を、C1-6カルボン酸塩化物と、第3級アミンの存在下で反応させる請求項8又は9に記載の方法。
- 還元をボラネートを用いて行う請求項11に記載の方法。
- 還元を、ボラネートナトリウムを用いて、塩基及び極性溶剤の存在下で行う請求項12に記載の方法。
- 請求項11に記載の一般式(VI)の化合物を製造する方法であって、
2,4,6,8-テトラクロロピリミド[5,4-d]ピリミジンを、一般式(VIII):
R1R2NH (VIII)(式中、R1及びR2は、先に定義したとおりである)
のアミンと反応させることを特徴とする方法。
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