ES2224073T3

ES2224073T3 - Procedimiento para preparar 4,6-diaminopirimido(5,4-d)pirimidinas.

Info

Publication number: ES2224073T3
Application number: ES02757725T
Authority: ES
Inventors: Werner Rall; Ralf Lock; Werner Belzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2022-03-26
Also published as: HUP0303590A2; SK11982003A3; SI1383770T1; US20040059114A1; WO2002079202A1; CN1252072C; EP1383770B1; DE50201120D1; CZ20032654A3; JP4451066B2; CA2442061C; BR0208534A; HUP0303590A3; MXPA03008811A; HK1064091A1; ATE277052T1; JP2004525944A; CZ296237B6; CN1500091A; TR200402474T4

Abstract

Procedimiento para preparar 4, 6-diaminopirimido[5, 4-d]pirimidinas de fórmula I **(Fórmula)** en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, R2 representa un radical arilo C6-C10 eventualmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8, o un radical heterociclilo de 4 a 7 eslabones que contiene nitrógeno, eventualmente sustituidos, o bien R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, representa un radical heterociclilo eventualmente sustituido, caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula II **(Fórmula)** en la cual R1, R2, R3, y R4 poseen el significado indicado y PG1 representa un grupo protector adecuado, (a) tras eliminar el grupo protector, (b) a tratamiento con un agente reductor, y (c) a tratamiento con un agente oxidante.

Description

Procedimiento para preparar 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidinas.

La invención se refiere a un procedimiento para preparar 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidinas de fórmula I,

1

en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} poseen el significado indicado, a partir de un compuesto de fórmula II

2

en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} poseen el significado indicado y

PG^{1} representa un grupo protector adecuado.

Antecedentes de la invención

Las 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidinas son conocidas, por ejemplo, a partir del documento WO 97/32880, y constituyen valiosos medicamentos, que presentan en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales mediada por tirosincinasas.

Sin embargo, la preparación allí descrita no es adecuada para una producción a escala técnica, ya que, por ejemplo, se describen los productos deseados a partir de materiales de partida difícilmente accesibles tales como 4-anilino-6-metilsulfinil-pirimido[5,4-d]pirimidinas o 4-anilino-6-metilsulfonil-pirimido[5,4-d]pirimidinas, y en cuya transformación se desprenden tioles, de mal olor y venenosos, que conducen a una contaminación de los productos.

Es misión de la presente invención, por tanto, poner a disposición un procedimiento que permita la síntesis, elaboración, purificación y aislamiento, realizables a gran escala, de 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidinas de fórmula I, en el cual se solventen los inconvenientes antes mencionados.

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente, se ha hallado que se pueden preparar 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidinas de fórmula I, en la cual

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6},

R^{2} representa un radical arilo C_{6}-C_{10} eventualmente sustituido,

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}, y

R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o un radical heterociclilo de 4 a 7 eslabones que contiene nitrógeno, eventualmente sustituidos, o bien

R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, representa un radical heterociclilo eventualmente sustituido,

con altos rendimientos y en un número de pasos comparativamente menor, sometiendo el compuesto de fórmula II en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} poseen el significado indicado y PG^{1} representa un grupo protector adecuado,

(a): tras eliminar el grupo protector,

(b): a tratamiento con un agente reductor, y

(c): a tratamiento con un agente oxidante.

Es objeto de la invención, por tanto, un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I.

Es otro objeto de la invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III,

3

en la cual R^{1}, R^{2} y PG^{1} poseen el significado indicado,

con una amina de fórmula IV,

(IV)R^{3}R^{4}NH

en la cual R^{3} y R^{4} poseen el significado indicado,

eventualmente en presencia de una base.

Es un objeto adicional de la invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula III, proveyendo a un compuesto de fórmula V,

4

en la cual R^{1} y R^{2} poseen el significado indicado, de un grupo protector (PG^{1}) adecuado.

Es un objeto adicional de la invención un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula V, reduciendo un compuesto de fórmula VI,

5

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado; así como un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VI, haciendo reaccionar 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina con una amina de fórmula VIII,

(VIII)R^{1}R^{2}NH

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado.

Son un objeto adicional de la invención los nuevos productos intermedios de fórmulas II, III, V y VI.

El término "alquilo", tal como se ha empleado en lo que antecede y se empleará en lo que sigue en relación con los grupos R^{1}, R^{3} y/o R^{4}, representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de C, preferentemente con 1 a 4 átomos de C. Son especialmente preferidos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y t-butilo.

El término "alquenilo", tal como se ha empleado en lo que antecede y se empleará en lo que sigue en relación con el grupo R^{4}, representa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de C, preferentemente con 3 a 5 átomos de C. Son especialmente preferidos alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo y pent-4-enilo.

El término "arilo", tal como se ha empleado en lo que antecede y se empleará en lo que sigue en relación con el grupo R^{2}, representa un radical hidrocarbonado aromático con 6 a 10 átomos de C, y preferentemente arilo significa fenilo o naftilo.

La expresión "grupo protector adecuado", tal como se ha empleado en lo que antecede y se empleará en lo que sigue en relación con el grupo PG^{1}, representa un grupo habitual para un especialista, por ejemplo un grupo protector para grupos amino descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", compilado por J.F.W. McOmie (Plenum Press), que pueda ser introducido fácilmente, sea inerte frente a las reacciones subsiguientes, y sea fácilmente eliminable. Son grupos protectores preferidos los grupos acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo, mesilo, tosilo o 2,4-dimetoxibencilo.

La eliminación de un grupo protector empleado se efectúa, por ejemplo, mediante hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante la escisión de un éter, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferentemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.

La eliminación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, por ejemplo, mediante hidrogenólisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona, o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferentemente 3 a 5 bares.

La eliminación de un grupo metoxibencilo puede efectuarse también en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio(IV) y amonio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, o acetonitrilo/agua, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a temperatura ambiente. Sin embargo, la eliminación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa preferentemente en ácido trifluoroacético, en presencia de anisol. La eliminación de un radical t-butoxicarbonilo se efectúa preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o éter.

La expresión "radical heterociclilo", tal como se ha empleado en lo que antecede y se empleará en lo que sigue en relación con el grupo R^{3} o con el grupo formado por R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, representa un radical heterociclilo saturado o insaturado, de 4 a 7 eslabones, que contiene nitrógeno, el cual, además de átomos de carbono y al menos un átomo de nitrógeno, puede tener eventualmente otros heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y azufre. Así, se prefieren los siguientes grupos heterociclilo:

Grupos heterociclilo saturados, de 5 ó 6 eslabones, que

-: tienen uno o dos átomos de nitrógeno, en especial pirrolidino, piperidilo y piperazilo, o bien

-: tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, en especial morfolino, y tiomorfolino.

En caso de que uno de los grupos R^{1} a R^{4} esté designado como "grupo eventualmente sustituido", este grupo puede tener uno o varios sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, en especial 1 ó 2 sustituyentes. Estos sustituyentes son grupos que son inertes en las condiciones de reacción del procedimiento de acuerdo con la invención, y no provocan reacciones secundarias dignas de mención. Los sustituyentes preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, carboxi, carboxi-(alquilo C_{1-3}), carboxi-(alcoxi C_{1-3}), alcoxicarbonilo-(alcoxi C_{1-3}), ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, tiol, (alquil C_{1-3})-tio, fenil-(alcoxi C_{1-3}), amino, amino-(alquilo C_{1-3}), (alquil C_{1-3})-amino, (alquil C_{1-3})-amino-(alquilo C_{1-3}), di-(alquil C_{1-3})-amino, y di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquilo C_{1-3}).

En una forma de realización preferida, los radicales R^{1} a R^{4} tienen los siguientes significados:

R^{1} representa hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno,

R^{2} representa fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de halógeno, en especial flúor y/o cloro, en especial 3-cloro-4-fluorofenilo,

R^{3} representa hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno, y

R^{4} representa un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o dos radicales alquilo C_{1-3}, en especial 1-metilpiperid-4-ilo, o bien

R^{3} y R^{4} forman, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo de amino, alquilo C_{1-3}, y di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquilo C_{1-3}), en especial amino, metilo y dietilaminometilo, muy preferentemente 4-amino-4--metilpiperidil-1-ilo.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención para preparar el compuesto de fórmula I:

\bullet: en el paso (b), el compuesto obtenido tras eliminar el grupo protector es hidrogenado en presencia de un catalizador de metal de transición, o bien se trata con yoduro de hidrógeno, eventualmente en presencia de fósforo;

\bullet: en el paso (c), se trata el compuesto obtenido en el paso (b) con un peroxodisulfato o con peróxido de hidrógeno.

Etapa II I

Paso (a)

La reacción del compuesto de fórmula II, en donde PG^{1} representa un grupo (alquil C_{1-6})-carbonilo, con una base acuosa, preferentemente una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, se efectúa por regla general a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 10ºC a 100ºC, especialmente a unos 40 a 80ºC, eventualmente en presencia de un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano, y un disolvente prótico tal como, por ejemplo, un alcohol o agua, o mezclas de los mismos. Se emplean preferentemente 0,8 a 2 equivalentes de base, en especial 0,9 a 1,2 equivalentes de base, para 1 equivalente de compuesto de fórmula II.

En una forma de realización especialmente preferida se añaden aproximadamente 0,9 a 1,1 equivalentes de hidróxido sódico en forma de una solución acuosa aproximadamente 2 normal, a temperatura ambiente, a una mezcla de un equivalente de compuesto de fórmula II y 5 a 20 partes de metanol y 0,5 a 2 partes de tetrahidrofurano (THF) referidas a 1 parte de compuesto de fórmula II, y se calienta a ebullición durante un tiempo de aproximadamente 30 minutos hasta 2 horas. Tras enfriar, la mezcla obtenida se continúa elaborando en el paso siguiente (b), sin más
purificación.

Paso (b)

Descloración, variante A

Se hidrogena el compuesto obtenido tras la eliminación del grupo protector, por regla general en presencia de un catalizador de metal de transición. La hidrogenación se efectúa, por regla general, a una temperatura de 20ºC a 150ºC, preferentemente 40ºC a 120ºC, y en especial a la temperatura de ebullición del diluyente, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1-120 bares, en presencia de un éter tal como, por ejemplo, dietiléter, t-butil-metiléter, dioxano o tetrahidrofurano, un alcohol tal como, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, un hidrocarburo tal como, por ejemplo, ciclohexano o n-hexano, o mezclas de los mismos, en especial en presencia del diluyente presente desde el paso (a). En lugar de hidrógeno puede emplearse también ácido fórmico como donador de hidrógeno. En este caso se lleva a cabo la reacción por regla general a presión normal, y se emplean 5 a 20 partes de ácido fórmico para 1 parte de catalizador. Preferentemente se emplean 0,01 a 0,90 partes, en especial 0,01 a 0,10 partes de un catalizador compuesto por paladio y carbón activo, que contiene 1 a 25% de paladio, preferentemente 5 a 15% de paladio, para 1 parte de compuesto obtenido tras la eliminación del grupo protector. En las condiciones indicadas, la hidrogenación ha terminado por regla general al cabo de 1 a 100 horas, preferentemente 10 a 80 horas. Después de eliminar por destilación el disolvente, se continúa elaborando en el paso siguiente el producto bruto obtenido, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida, se concentra hasta sequedad la mezcla obtenida en el paso (a), y se toma en THF y metanol el residuo. Se añade Pd/C (al 5-15%), y se calienta a reflujo. Tras añadir 2 a 20 ml de ácido fórmico se agita durante 20 a 75 horas. Se deja enfriar hasta la temperatura ambiente, se separa por filtración, y se concentra a sequedad. Se suspende el residuo con agua y acetato de etilo, se ajusta a un pH débilmente básico con solución concentrada de amoníaco, y se continúa agitando. Se aísla el producto cristalino, eventualmente se recristaliza, y se seca.

Descloración, variante B

De manera alternativa se puede tratar con yoduro de hidrógeno, eventualmente en presencia de fósforo, el compuesto obtenido tras la eliminación del grupo protector. La reacción se efectúa por regla general a una temperatura de 20ºC a 150ºC, preferentemente 40ºC a 120ºC, en especial a la temperatura de ebullición del diluyente, en presencia de un disolvente polar, en especial un ácido carboxílico tal como, por ejemplo, ácido acético o ácido propiónico, o de un ácido mineral acuoso tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico o mezclas de los mismos, o agua. La reacción se lleva a cabo por regla general a presión normal, empleándose preferentemente 6 a 6,5 equivalentes de yoduro de hidrógeno, en forma de una solución acuosa al 30-60%, referidos a 1 equivalente de compuesto obtenido tras la eliminación del grupo protector. Preferentemente se lleva a cabo la reacción en presencia de fósforo rojo, empleándose 1,0 a 3,0 equivalentes de fósforo, preferentemente 1,8 a 2,5 equivalentes, referidos a 1 equivalente de compuesto obtenido tras la eliminación del grupo protector. En las condiciones indicadas, la reacción ha terminado por regla general al cabo de 0,5 a 10 horas, preferentemente 1 a 8 horas. Después de eliminar por destilación el disolvente, se continúa elaborando en el paso siguiente el producto bruto obtenido, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida, se concentra hasta sequedad la mezcla obtenida en el paso (a), se toma en ácido acético glacial, y se añade gota a gota una suspensión de fósforo rojo en ácido yodhídrico (al 57%). Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 a 5 horas, se decolora, y se neutraliza. Se aísla el producto, y se seca.

Paso (c)

Se oxida con un peroxodisulfato o con peróxido de hidrógeno el compuesto obtenido en el paso (b), preferentemente en presencia de un ácido acuoso. La oxidación se efectúa por regla general a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferentemente 40ºC a 120ºC, en especial a la temperatura de ebullición del diluyente, y en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o mezclas de los mismos, en especial en presencia de agua. Preferentemente se emplean 0,8 a 2,0 equivalentes de agente oxidante, en especial 0,9 a 1,5 equivalentes, en especial en forma de una solución acuosa al 20-40% de peróxido de hidrógeno o de una solución acuosa al 20-50% de peroxodisulfato sódico, referidos a 1 equivalente de compuesto obtenido en el paso (b). En las condiciones indicadas, la oxidación ha terminado por regla general al cabo de un tiempo de 10 minutos a 30 horas, preferentemente de 15 minutos a 24 horas. Después de eliminar por destilación el disolvente, se continúa elaborando en el paso siguiente el producto bruto obtenido, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida se toma 1 equivalente de compuesto obtenido en el paso (b), en ácido sulfúrico al 5-15%, y calentando a ebullición se añaden 0,01 a 0,10 equivalentes de yoduro potásico y 1,0 a 2,0 equivalentes de peróxido de hidrógeno, preferentemente 1,2 a 1,5 equivalentes, en forma de una solución al 35%. Se agita durante 10 a 30 minutos, y se añade una solución acuosa de bisulfito sódico y etanol. A continuación se deja enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando. Se separa por filtración el producto cristalizado, y se seca.

En otra forma de realización especialmente preferida se toma 1 equivalente de compuesto obtenido en el paso (b), en una mezcla de ácido acético glacial y agua (al 20-40%), y se añaden 1,0 a 2,0 equivalentes de peroxodisulfato sódico, preferentemente 1,1 a 1,6 equivalentes, en forma de una solución acuosa al 30-35%. Se agita durante 30 a 300 minutos a una temperatura de 20 a 75ºC. Se separa por filtración el sólido resultante, se suspende en agua, se neutraliza con solución concentrada de amoníaco, y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca, y se concentra. Se toma el residuo en etanol y se transforma en el hidrocloruro del compuesto de fórmula I mediante la adición de HCl etanólico. Se separa por filtración el producto cristalizado, y se seca.

Etapa III II

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención para preparar el compuesto de fórmula II:

\bullet se lleva a cabo la reacción en presencia de una amina terciaria;

\bullet se lleva a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC.

La reacción con la amina de fórmula IV se lleva a cabo convenientemente en un diluyente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter, o sulfolano, o mezclas de estos diluyentes, eventualmente en presencia de una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico o hidróxido potásico, o de una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etil-diisopropilamina o piridina, pudiendo servir estas últimas también como disolvente, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como una sal de cobre, un hidrohalogenuro de amina correspondiente o un halogenuro alcalino, a temperaturas entre 0 y 150ºC, pero preferentemente a temperaturas entre 20 y 120ºC. No obstante, la reacción se puede llevar a cabo también sin disolvente, o bien en un exceso del compuesto de fórmula general IV empleado. Por regla general, la reacción se lleva a cabo a presión normal, empleándose 0,8 a 2,0 equivalentes de compuesto de fórmula IV, preferentemente 0,9 a 1,5 equivalentes, en especial 1,0 a 1,5 equivalentes, referidos a 1 equivalente de compuesto de fórmula III. En las condiciones indicadas, la reacción ha terminado, por regla general, al cabo de 15 a 600 minutos, preferentemente 30 a 180 minutos. Por regla general se purifica mediante recristalización el producto bruto obtenido, o bien puede continuarse elaborando en el paso siguiente, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida, a una mezcla de 1 equivalente de compuesto de fórmula III, THF y/o metanol, y eventualmente 1 a 2 equivalentes de trietilamina, se añaden gota a gota, a temperatura ambiente, 0,8 a 1,8 equivalentes de amina de fórmula IV, en particular 1-metil-4-aminopiperidina o 4-metilpiperin-4-ilamina, preferentemente 1,0 a 1,6 equivalentes. Se agita la mezcla durante 10 a 90 minutos a una temperatura de 20 a 80ºC. Después de enfriar, se añade agua y se continúa agitando. Se separa por filtración el producto cristalizado, se lava con agua, y se seca. Tras recristalizar en acetato de etilo, se filtra y se seca.

Etapa V III

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención para preparar el compuesto de fórmula III:

\bullet: se hace reaccionar el compuesto de fórmula V con un ácido carboxílico C_{1-6} o un derivado reactivo del mismo en presencia de una base, preferentemente un cloruro de ácido carboxílico C_{1-6} en presencia de una amina terciaria, en especial cloruro de acetilo en presencia de N-etildiisopropilamina.

La acilación se lleva a cabo, convenientemente, con un halogenuro o anhídrido correspondiente, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, preferentemente una amina terciaria, a temperaturas de -20 a 150ºC, preferentemente a temperaturas de -10 a 120ºC, en especial a temperatura ambiente. Sin embargo, también puede llevarse a cabo con el ácido libre, eventualmente en presencia de un agente activante del ácido o de un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbo-diimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxibenzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o N,N'-tionildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y 200ºC, pero preferentemente a temperaturas entre -10 y 160ºC. Por regla general, la reacción se lleva a cabo a presión normal, empleándose 0,8 a 2,0 equivalentes de derivado de ácido carboxílico, preferentemente 0,9 a 1,5 equivalentes, en especial 1,0 a 1,5 equivalentes, referidos a 1 equivalente de compuesto de fórmula V. En las condiciones indicadas, la reacción ha terminado por regla general al cabo de 15 a 300 minutos, preferentemente 30 a 120 minutos. Por regla general se purifica mediante recristalización el producto bruto obtenido, o bien puede continuarse elaborando en el paso siguiente, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida, a una mezcla de 1 equivalente de compuesto de fórmula V, N-etildiisopropilamina y acetato de etilo, a 0 hasta 20ºC, se añaden gota a gota 1,1 a 1,5 equivalentes de cloruro de acetilo, en especial aproximadamente 1,3 equivalentes. Se agita durante 60 a 120 minutos a temperatura ambiente, y se lava con agua a una temperatura de 40 a 90ºC. Se recristaliza en etanol el producto, se separa por filtración, y se seca.

Etapa VI V

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención para preparar el compuesto de fórmula V:

\bullet: se reduce el compuesto de fórmula VI con un borohidruro, en especial con borohidruro sódico en presencia de una base y de un disolvente polar.

La reducción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono o platino, en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona, o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a temperatura ambiente, y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferentemente de 3 a 5 bares.

La reducción se efectúa preferentemente con un borohidruro seleccionado del grupo de borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, convenientemente en un diluyente tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano, o mezclas de estos diluyentes, eventualmente en presencia de una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina, a temperaturas de -20 a +60ºC, preferentemente -10 a +20ºC. Por regla general, la reacción se lleva a cabo a presión normal, empleándose 0,9 a 4,0 moles de borohidruro, preferentemente 1,1 a 1,9 moles, en especial 1,6 a 1,8 moles, referidos a 1 mol de compuesto de fórmula VI. En las condiciones indicadas, la reacción ha acabado por regla general al cabo de de 15 a 600 minutos, preferentemente 60 a 240 minutos. Por regla general se purifica mediante recristalización el producto bruto obtenido, o bien puede continuarse elaborando en el paso siguiente, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida, a una mezcla de 1 mol de compuesto de fórmula VI y acetato de etilo, a 0 hasta 5ºC, se añade gota a gota una mezcla de aproximadamente 1,75 moles de borohidruro sódico, agua e hidróxido sódico en forma de una solución de sosa aproximadamente 2N. Se continúa agitando a 0 hasta 20ºC durante 1 a 3 horas, y después se calienta hasta 60-80ºC. Se filtra la suspensión y se enfría hasta aproximadamente 0ºC. Se aísla el producto cristalizado, y se seca.

Etapa de tetraclorohomopurina VI

La reacción puede llevarse a cabo con la amina de fórmula VII, convenientemente en un diluyente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter, sulfolano, o agua, o mezclas de estos diluyentes, en especial THF, eventualmente en presencia de una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico o hidróxido potásico, o de una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina, a temperaturas de 0 a 80ºC, preferentemente 5 a 50ºC, en especial 10 a 30ºC. Por regla general, la reacción se lleva a cabo a presión normal, empleándose 0,7 a 1,2 equivalentes de compuesto de fórmula VII, preferentemente 0,8 a 1,0 equivalentes, en especial aproximadamente 0,95 equivalentes, referidos a 1 equivalente de tetraclorohomopurina húmeda de agua. En las condiciones indicadas, la reacción ha terminado, por regla general, al cabo de 15 a 600 minutos, preferentemente 30 a 180 minutos. Por regla general se purifica mediante recristalización el producto bruto obtenido, o bien puede continuarse elaborando en el paso siguiente, sin más purificación.

En una forma de realización especialmente preferida, a una mezcla de 1 equivalente de tetraclorohomopurina y tetrahidrofurano, a 10 hasta 20ºC, se añade gota a gota una solución de 0,8 a 0,95 equivalentes de la amina de fórmula VII, en especial 3-cloro-4-fluoroanilina, en tetrahidrofurano. Se agita a temperatura ambiente durante 10 a 50 minutos, se añade carbón activo, y se agita otros 10 a 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación se filtra la mezcla de reacción hacia agua, y se lava con THF la torta del filtro. Se agita a temperatura ambiente la suspensión acuosa, y después se aísla el producto, y se seca.

Una ventaja esencial del procedimiento de acuerdo con la invención reside en que hace posible la preparación técnica de los compuestos de fórmula I partiendo de un material de partida fácilmente accesible, en concreto 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina (tetraclorohomopurina).

Otros aspectos ventajosos del modo de proceder de acuerdo con la invención son el elevado rendimiento espacio-temporal del presente proceso, así como el elevado rendimiento y pureza de los productos intermedios respectivos, que pueden continuar siendo elaborados sin purificación cromatográfica.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, realizados a modo de ejemplo. Han de considerarse sólo posibles modos de proceder, indicados a modo de ejemplo, sin limitar la invención a su contenido.

Ejemplo 1 (3-Cloro-4-fluorofenil)-(2,6,8-tricloropirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amina (1)

A una suspensión de 269,3 g de tetraclorohomopurina húmeda de agua (aproximadamente al 50%, correspondientes a aproximadamente 0,5 moles) en 1820 ml de tetrahidrofurano (THF) se añade gota a gota, a 15ºC, una solución de 72,78 g (0,5 moles) de 3-cloro-4-fluoroanilina en 200 ml de THF. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añaden 13,5 g de carbón activo, y se agita otros 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación se filtra la mezcla de reacción hacia 4,1 litros de agua, y se lava la torta del filtro con 200 ml de THF. Se agita la suspensión acuosa durante 30 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se separa por filtración el producto y se seca en vacío. Rendimiento: 189 g (99,7% referido a la anilina), punto de fusión 229,6ºC. 250 MHz-^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) = 8,83 s ancho, 1H, NH; 7,95 dd, 1H, H de anilina; 7,69 ddd, 1H, H de anilina; 7,19 dd, 1H, H de anilina.

Ejemplo 2 (3-Cloro-4-fluorofenil)-(2,6-dicloro-7,8-dihidropirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amina (2)

A una suspensión de 1100 g (2,902 moles) de (1) en 22 litros de acetato de etilo se añade gota a gota, a 2ºC, una solución de 191,99 g (5,079 moles) de borohidruro sódico en 520 ml de agua y 22 ml de solución de sosa 2N. Se continúa agitando durante 2 horas a 10ºC, y después se calienta a 71ºC. Se filtra la suspensión a través de Celite, y se enfría a 0ºC. Se separa por filtración el producto precipitado, y se seca a 40ºC hasta peso constante. Rendimiento: 957,1 (95,2%). Punto de fusión: 227,4ºC. 250 MHz-^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) = 9,15 s ancho, 1H, NH; 8,79 s ancho, 1H, NH; 8,00 dd, 1H, H de anilina; 7,73 ddd, 1H, H de anilina; 7,39 t, 1H, H de anilina; 4,55 s, 2H, CH_{2}.

Ejemplo 3 1-[2,6-Dicloro-8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-4H-pirimido[5,4-d]pirimidin-3-il]-etanona (3)

A una suspensión de 210,6 g (0,608 moles) de (2) y 176 ml de N-etildiisopropil-amina (0,95 moles) en 2,1 litros de acetato de etilo, a 10ºC, se añaden gota a gota 56,4 ml (0,789 moles) de cloruro de acetilo. Se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente, y después se lava tres veces con 700 ml de agua a 60ºC cada vez. Se concentra la fase orgánica y se añaden 590 ml de etanol. Se hace hervir durante un corto tiempo, se enfría hasta 0-5ºC, y se continúa agitando a esta temperatura durante 30 minutos. Se separa por filtración el producto cristalizado, y se seca en vacío a 60ºC. Rendimiento: 180,3 g (76,3%). Punto de fusión: 177,6ºC. 250 MHz-^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) = 7,80 dd, 1H, H de anilina; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, H de anilina; 7,15 t, 1H, H de anilina; 4,89 s, 2H, CH_{2}; 2,51 s, 3H, CH_{3}.

Ejemplo 4 1-[6-Cloro-8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-4H-pirimido[5,4-d]pirimidin-3-il]etanona (4)

A una mezcla de123,3 g (0,317 moles) de (3), 740 ml de THF y 61,7 ml (0,445 moles) de trietilamina se añaden gota a gota, a temperatura ambiente, 47,2 g (0,413 moles) de 1-metil-4-aminopiperidina. Se agita la mezcla durante 30 minutos a 50ºC. Se deja enfriar hasta 40ºC, se añaden 1480 ml de agua, y se agita durante 90 minutos a 10ºC. Se separa por filtración el producto cristalizado, se lava con 150 ml de agua, y se seca en vacío a 60ºC. Se disuelve el producto en 1150 ml de acetato de etilo a la temperatura de ebullición. Se enfría a 10ºC, se filtra, y se seca a 60ºC en vacío el producto recristalizado. Rendimiento: 128,9 g (87,2%).

250 MHz-^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) = 8,70 s ancho, 1H, NH; 7,80 dd, 1H, H de anilina; 7,72 s, 1H, NH; 7,50 ddd, 1H, H de anilina; 7,13 t, 1H, H de anilina; 4,75 s, 2H, CH_{2}; 4,03-3,87, m, 1H, CH_{2}CHNCH_{2}; 2,82-2,65 m, 2H, CH_{2}CH_{2}N; 2,38 s, 3H, CH_{3}; 2,33 s, 3H, CH_{3}; 2,33-2,19 m, 2H, CH_{2}CH_{2}N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}; 1,75-1,60 m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 5 8-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)pirimido[5,4-d]pirimidina (5)

A una mezcla de 9 g (0,019 moles) de (4), 81 ml de metanol y 9 ml de THF se añaden 9 ml de lejía de sosa 2N, y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después se añaden 0,45 g de Pd/C (al 10%), y se añaden gota a gota, a la temperatura de ebullición, 4,5 ml de ácido fórmico. Se mantiene a ebullición durante 24 horas, se filtra, y se concentra en vacío hasta residuo. Se toma este residuo en 90 ml de agua y 7,2 ml de ácido bromhídrico concentrado, y se añaden a temperatura ambiente 3,9 ml de peróxido de hidrógeno (al 30%). Se continúa agitando durante 5 horas a temperatura ambiente, y después se filtra el producto cristalizado y se lava con agua. Se disuelve en metanol la torta del filtro, y se precipita la base libre mediante la adición de 30 ml de agua y lejía de sosa 2N. Rendimiento: 4,95 g (66%).

Ejemplo 6 [6-(4-Amino-4-metilpiperidin-1-il)-2-cloro-7,8-dihidropirimido[5,4-d]pirimidin-4-il]—(3-cloro-4-fluorofenil)amina (6)

A una suspensión de 100 g (0,257 moles) de (3) en 690 ml de metanol se añade, a 60ºC, una mezcla de 30,8 g (0,270 moles) de 4-metilpiperidin-4-ilamina y 100 ml de metanol. Se agita durante 1 hora a 60ºC, se deja enfriar a 40ºC, se añaden 280 ml de lejía de sosa 2N, y se agita durante 3 horas a 60ºC. A continuación se eliminan por destilación 300 ml de metanol, y se añaden 600 ml de agua. Se continúa agitando durante 5 minutos a temperatura ambiente, se separa por filtración, y se lava la torta con 250 ml de agua, 3 veces con 50 ml de acetona, y después con 100 ml de metil-t--butiléter, y se seca a 40ºC en vacío. Rendimiento 100,5 g (92,2%). Punto de fusión 211,5ºC.

400 MHz-^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) = 8,55 s ancho, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, H de anilina; 7,78 ddd, 1H, H de anilina; 7,47 t, 1H, H de anilina; 6,90 s ancho, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH_{2}; 3,68 m, 2H, CH_{2}; 3,45 m, 2H, CH_{2}; 3,32 s ancho, 2H, NH_{2}; 1,37 m, 4H, 2CH_{2}; 1,05 s, 3H, CH_{3}.

Ejemplo 7 [6-(4-Amino-4-metilpiperidin-1-il)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidina (7) Descloración

A una suspensión de 11,7 g (0,378 moles) de fósforo rojo en 150 ml de ácido yodhídrico (al 57%, 1,134 moles) se añade gota a gota una mezcla, calentada a 90ºC, de 80 g (0,182 moles) de (6) en 160 ml de ácido acético glacial. Se calienta a ebullición durante 4 horas, se añaden 5 g de carbón activo, se filtra, y se lava la torta con ácido acético glacial y con agua. Se añade el filtrado, con intensa agitación, a una solución de 270 ml de agua, 270 ml de metanol, y 270 ml de lejía de sosa (al 50%). Se continúa agitando a 15ºC durante 30 minutos, y se separa por filtración el sólido precipitado. Se lava este sólido dos veces con 500 ml de agua, y a continuación se suspende en 500 ml de agua, se separa por filtración, y se seca en vacío a 45ºC. Rendimiento: 65,2 g (91,9%).

Oxidación, variante A

A una solución de 34 g (0,084 moles) del compuesto desclorado en 500 ml de agua y 38,7 ml de ácido sulfúrico concentrado se añaden, a la temperatura de ebullición, 0,35 g (0,002 moles) de yoduro potásico y 10,9 ml (0,112 moles) de peróxido de hidrógeno al 35%. Se agita durante 20 minutos, y se añade una solución de 7 g de bisulfito sódico en 10 ml de agua, así como 150 ml de etanol. A continuación se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente, y se continúa agitando durante 3 horas. Se separa por filtración el producto cristalizado, y se seca en vacío a 40ºC. Rendimiento 34,3 g (84,1%) en forma del sulfato.

Se extrae con 1,5 litros de acetato de etilo una suspensión de 42 g del sulfato en 600 ml de agua y 40 ml de solución concentrada de amoníaco. Se lavan con agua las fases orgánicas reunidas, se secan con sulfato sódico, y se concentran en vacío hasta que se inicia la cristalización. Se agita a 0ºC durante 2 horas, se separa por filtración el producto cristalizado, y se seca en vacío. Rendimiento: 25,5 g (76,6%).

Oxidación, variante B

A una solución de 10 g (0,025 moles) del compuesto desclorado en 100 ml de agua y 5,7 ml de ácido acético glacial se añade gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 8,9 g (0,037 moles) de peroxodisulfato sódico en 25 ml de agua. Se agita a 60ºC durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante una noche. Después de esto se añaden 200 ml de acetato de etilo y 30 ml de solución concentrada de amoníaco. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con 100 ml de acetato de etilo, y se concentran a sequedad las fases orgánicas reunidas. Se toma el residuo en 140 ml de acetato de etilo a la temperatura de ebullición, después se eliminan por destilación 80 ml de acetato de etilo, y se enfría a 0ºC el residuo. Se separa por filtración el producto cristalizado, y se seca en vacío. Rendimiento: 6,2 g (63,9%).

Claims

1. Procedimiento para preparar 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidinas de fórmula I,

6

en la cual

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6},

R^{2} representa un radical arilo C_{6}-C_{10} eventualmente sustituido,

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}, y

caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula II,

7

en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} poseen el significado indicado y

PG^{1} representa un grupo protector adecuado,

(a): tras eliminar el grupo protector,

(b): a tratamiento con un agente reductor, y

(c): a tratamiento con un agente oxidante.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector es un grupo (alquil C_{1}-C_{6})-carbonilo, y se elimina éste mediante tratamiento con una base acuosa.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se hidrogena en presencia de un catalizador de metal de transición el compuesto obtenido tras la eliminación del grupo protector, o bien se trata con yoduro de hidrógeno, eventualmente en presencia de fósforo.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el paso (c) se trata con un peroxodisulfato o con peróxido de hidrógeno el compuesto obtenido en el paso (b).

5. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula III,

8

en la cual R^{1}, R^{2} y PG^{1} poseen el significado indicado,

con una amina de fórmula IV,

(IV)R^{3}R^{4}NH

en la cual R^{3} y R^{4} poseen el significado indicado,

eventualmente en presencia de una base.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC.

8. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula III según la reivindicación 5, caracterizado porque se provee a un compuesto de fórmula V,

9

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado, de un grupo protector (PG^{1}) adecuado.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula V con un ácido carboxílico C_{1-6} o un derivado reactivo del mismo en presencia de una base.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula V con un cloruro de ácido carboxílico C_{1-6} en presencia de una amina terciaria.

11. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula V según la reivindicación 8, caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula VI,

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10

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo con un borohidruro.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo con borohidruro sódico en presencia de una base y de un disolvente polar.

14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 11, caracterizado porque se hace reaccionar 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina con una amina de fórmula VIII,

(VIII)R^{1}R^{2}NH

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado.

15. 2-Cloro-4,6-diamino-7,8-dihidropirimido[5,4-d]pirimidina de fórmula II,

11

en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} poseen el significado indicado y

PG^{1} representa un grupo alcanoílo C_{1-6}.

16. 4-Amino-2,6-dicloro-7,8-dihidropirimido[5,4-d]pirimidina de fórmula III,

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12

en la cual R^{1} y R^{2} poseen el significado indicado y

PG^{1} representa un grupo alcanoílo C_{1-6}.

17. 4-Amino-2,6-dicloro-7,8-dihidropirimido[5,4-d]pirimidina de fórmula V,

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13

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado.

18. 4-Amino-2,6,8-tricloropirimido[5,4-d]pirimidina de fórmula VI,

14

en la cual R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado.