ES2205246T3 - Preparacion de quinazolinonas fungicidas e intermedios utiles. - Google Patents
Preparacion de quinazolinonas fungicidas e intermedios utiles.Info
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA PROCEDIMIENTOS VENTAJOSOS PARA PREPARAR QUINAZOLINONAS DE FORMULA (I), EN LA QUE: R 1 ES ALQUILO C 1 - C 10 ; ALQUENILO C 3 - C 10 ; CICLOALQUILO C 3 - C 10 ; HALOCICLOALQUILO C 3 C10 ; CICLOALQUILALQUILO C 4 - C 10 ; HALOCICLOAL QUILALQUILO C 4 - C 10 ; O ALQUINILO C 3 - C SUB,10 ; R 2 ES ALQUILO C 1 - C 10 ; ALQUENILO C SU B,3 - C 10 ; CICLOALQUILO C 3 C 10 ; HALOCICLOALQUILO C 3 - C 10 ; CICLOALQUILALQUILO C 4 - C SU B,10 ; HALOCICLOALQUILALQUILO C 4 - C 10 ; CICLOALQUILO C 4 - C 10 ; HALOCICLOALQUILO C 4 - C 10 ; O ALQUINILO C 3 C 10 ; Y R 3 Y R 4 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O HALOGENO. DICHAS QUINAZOLINONAS SE PREPARAN A PARTIR DE COMPUESTOS QUE CONTIENEN LA FRACCION (IIG). LA INVENCION PROPORCIONA ADEMAS CIERTOS COMPUESTOS DE FORMULAS (II), (IIIA) O (IVA), DONDE R 7 ES ALQUILO C SUB,2 - C 6 .
Description
Preparación de quinazolinonas fungicidas e
intermedios útiles.
Esta invención se refiere a procedimientos para
la preparación de quinazolinonas fungicidas.
La patente WO 94/26722 describe de forma genérica
la conversión de ácidos antranílicos a
2-tioquinazolindionas con isotiocianatos (ver
también: U.S. 3.755.582). La patente WO 94/26722 describe que la
reacción se lleva a cabo de forma preferible en presencia de una
base tal como trietilamina.
La patente WO 94/26722 también describe la
conversión de 2-tioquinazolindionas a
2-cloro-4(3H)quinzolinonas
utilizando cloruro de sulforilo (ver también: la patente U.S.
3.867.384). No se hace ninguna mención al uso de fosgeno para esta
transformación.
Las patentes WO 94/26722 y U.S. 3.755.582
describen de forma genérica 2-
alquiltio-quinazolinonas.
La patente WO 94/26722 describe de forma genérica
la condensación de ésteres de ácido antranílico con tiofosgeno
para forman ésteres de isotiocianato. Procedimientos similares se
han descrito en J. Heterocycl. Chem., (1990), 27, 407.
La preparación de
2,4-(1H,3H)-quinazolindionas a partir de ácido
antranílico y ésteres más isocianatos está citada en J.
Heterocycl. Chem., (1982), 19, 269.
La patente
EP-A-712849 describe un
procedimiento para la preparación de
quinazolin-2,4-dionas.
Esta invención proporciona un procedimiento
ventajoso para la preparación de quinazolinonas de Fórmula I
en
donde:
R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}; alquenilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; halocicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; halocicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; o alquinilo de
C_{3}-C_{10};
R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{10}; alquenilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; halocicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; halocicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; cicloalquilo de
C_{4}-C_{10}; halocicloalquilo de
C_{4}-C_{10}; o alquinilo de
C_{3}-C_{10}; y R^{3} y R^{4} son cada uno
de ellos independientemente hidrógeno o halógeno; a partir de
compuestos conteniendo la mitad IIg
Las quinazolinonas de Fórmula I son útiles como
fungicidas y/o intermedios para la preparación de fungicidas. El
procedimiento para la preparación de las quinazolinonas de Fórmula
I que se proporcionan en el presente documento está caracterizado
por el uso de una secuencia de procedimiento (A) que se describe a
continuación
Procedimiento
A
Se proporciona un procedimiento para la
preparación de compuestos de Fórmula I que comprende
(a) el tratamiento de una
2-tioquinazolindiona de Fórmula IIa
con fosgeno en un disolvente inerte, a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 50 y 120ºC, y una
presión de comprendida entre aproximadamente 1 y 5 atmósferas
(1,013 x 10^{5} a 5,065 x 10^{5} Pa), para formar una
2-cloro-4(3H)quinazolinona
de Fórmula
IIb
y
(b) el tratamiento de la
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
con un alcóxido metálico de Fórmula M^{+}(^{-}OR^{2})
en donde M es litio, sodio o potasio, en un disolvente inerte, a
una temperatura comprendida entre aproximadamente -20 y 50ºC, y a
una presión comprendida entre aproximadamente 1 y 5 atmósferas
(1,013 x 10^{5} a 5,065 x 10^{5} Pa).
Los compuestos preparados de acuerdo con el
procedimiento de esta invención pueden existir como uno o más
estereoisómeros. Los diferentes estereoisómeros incluyen
enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Un experto en
la materia apreciará que un estereoisómero puede ser más deseable y
cómo separar dichos estereoisómeros.
En las anteriores definiciones, el término
"alquilo", utilizado sólo o en palabras del compuesto tales
como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena
lineal o ramificada, tal como, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, o los
diferentes isómeros del butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, o decilo. El término "1-2 alquilo"
indica que una o dos de las posiciones posibles para dicho
sustituyente pueden ser alquilo que está seleccionado de forma
independiente. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o
ramificada tales como vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, y los diferentes isómeros del butenilo,
pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" incluye también polienos
tal como el 1,2-propadienilo y el
2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos
de cadena lineal o ramificada tales como etinilo,
l-propinilo, 2-propinilo y los
diferentes isómeros del butinilo, pentinilo y hexinilo.
"Alquinilo" también puede incluir mitades comprendidas por
múltiples triples enlaces tales como
2,5-hexadiinilo. "Cicloalquilo" incluye, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
Ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen los grupos
ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, y otras mitades de
cicloalquilo unidas a los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo o yodo.
El número total de átomos de carbono en un grupo
sustituyente está indicado por el prefijo
"C_{i}-C_{j}" en el que i y j son números
comprendidos entre 1 y 10. Por ejemplo, alquilo de
C_{1}-C_{3} designa de metilo a propilo; y
alquilo de C_{4} designa los diferentes isómeros de un grupo
alquilo conteniendo un total de cuatro átomos de carbono.
Cuando un grupo contiene un sustituyente que
puede ser hidrógeno, por ejemplo R^{3} o R^{4}, entonces,
cuando este sustituyente es tomado como hidrógeno, se reconoce que
esto es equivalente a que dicho grupo no esté sustituido.
Los compuestos también pueden existir como una
mezcla de tautómeros. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula IIa
puede existir en una o dos de las formas tautoméricas que se
ilustran a continuación.
Un experto en la materia apreciará que un
tautómero puede predominar respecto al otro. La presente invención
comprende ambas formas tautoméricas así como mezclas de las mismas
de los compuestos de Fórmula IIa.
El procedimiento de la presente invención y los
métodos para la preparación de compuestos de Fórmula I y Fórmula
II (ver Esquemas 1 y 2), se describen a continuación. Un experto en
la materia reconocerá cuando el orden de adición de los reactivos
es importante en los procedimientos de esta invención.
Es de destacar los procedimientos en donde
R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo
de C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}, halocicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}, o alquinilo de
C_{3}-C_{10}; y R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10} o alquinilo de
C_{3}-C_{10}. Los procedimientos preferidos
incluyen procedimientos para preparar compuestos de Fórmula I en
donde R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{3}, R^{2}
es alquilo de C_{1}-C_{3}, R^{3} es Br o I,
y R^{4} es H, Br o I.
Procedimiento
A
Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados
por el Procedimiento A ilustrado en los Esquemas
1-3. La 2-tioquinazolindiona de
Fórmula IIa puede ser preparada por condensación de un ácido
antranílico (el ácido 2-aminobenzoico) de Fórmula la
con un isotiocianato de Fórmula 5 en presencia de una base tal
como se ilustra en el Esquema 1.
Esquema
1
Sólo se requiere un equivalente del
isotiocianato; sin embargo, puede utilizarse un exceso de
reactivo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como
dimetilacetamida, ciclohexano, hexano, metanol, etanol,
n-propanol, i-propanol, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de
n-propilo, acetato de i- propilo, dietoximetano,
tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, agua o xileno. Los preferidos
son los alcoholes, los ésteres y los disolventes aromáticos tales
como etanol, propanol, acetato de n-propilo y
xileno. La temperatura de reacción está comprendida entre
aproximadamente 60 y 150ºC. El intervalo preferido de temperatura
está comprendido entre aproximadamente 75 y 145ºC.
\newpage
La base acelera la reacción y mejora la
solubilidad del ácido antranílico en el disolvente. Generalmente se
utiliza un equivalente de base. El uso de menos de un equivalente
conduce a mayores tiempos de reacción. Más de un equivalente no
ofrece ninguna ventaja. Bases adecuadas incluyen bases de
trialquilamina tales como trimetilamina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina y
N,N-diisopropiletilamina, así como bases
inorgánicas tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico.
La reacción se lleva a cabo por combinación de la
base, isotiocianato, y ácido antranílico en un disolvente y
calentando a presión atmosférica. Si se desea, el isotiocianato
puede ser preparado directamente en el vaso de reacción antes de la
adición del ácido antranílico. El isotiocianato puede ser aislado
y purificado antes del uso pero no es necesario. Por ejemplo, el
isotiocianato puede ser preparado por combinación de disulfuro de
carbono, un hidróxido metálico tal como hidróxido potásico, y una
amina primaria, y calentamiento a 30-100ºC durante
entre 30 min y 2 h. El agua es uno de los muchos disolventes
adecuados para esta reacción. A continuación se añade un
cloroformiato de alquilo. El isotiocianato resultante puede ser
aislado por separación de fases o destilación, o combinado
directamente con una base y un ácido antranílico tal como se ha
descrito anteriormente para dar la
2-tioquinazolindiona. De forma alternativa, puede
ser añadido el isotiocianato a la mezcla de reacción caliente, o la
reacción puede ser llevada a cabo en un vaso cerrado a una presión
de aproximadamente entre 1 y 5 atmósferas (1,013 x 10^{5} y
5,065 x 10^{5} Pa). Si se desea puede utilizarse un disolvente
inmiscible en agua, y el agua generada en la reacción puede ser
eliminada utilizando una trampa Dean-Stark. La
2-tioquinazolindiona precipita de la mezcla de
reacción a medida que se va formando. Después de calentamiento
durante aproximadamente entre 1 y 48 h, se enfría la mezcla de
reacción y se filtra. El producto se seca, o el residuo húmedo puede
ser utilizado directamente en el paso siguiente si el disolvente
es compatible con las condiciones de la reacción en la etapa
siguiente.
De forma alternativa, las
2-tioquinazolindionas de Fórmula IIa pueden ser
preparadas por reacción de las aminobenzamidas de Fórmula 3 con
disulfuro de carbono tal como se representa en el Esquema la.
Esquema
1a
Transformaciones similares son conocidas en el
estado de la técnica (Mizuno, y col., Chemistry Express,
(1991), 6, 439). La reacción puede ser llevada a cabo utilizando una
variedad de disolventes y de bases. Disolventes adecuados para
esta transformación incluyen (pero no están limitados a) metanol,
etanol, i-propanol, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetato de etilo, acetato de
n-propilo, acetato de i-propilo,
dietoximetano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, hexanos,
y ciclohexanos. Bases adecuadas para esta transformación incluyen
(pero no están limitadas a)
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(DABCO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno(DBN),
trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina,
N,N-diisopropilamina,
4-dimetilaminopiridine, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, carbonato sódico, y carbonato potásico. Las cantidades
efectivas de base pueden oscilar entre 0,5-5,0
equivalentes molares con respecto a la aminobenzamida 3. Aunque
pueden utilizarse concentraciones de reacción comprendidas entre
aproximadamente 0,2M-2,0M (con respecto a la
aminobenzamida 3) conjuntamente con 1,0-20
equivalentes molares de disulfuro de carbono (con respecto a la
aminobenzamida 3), se prefieren las condiciones que favorecen la
mayor concentración de la reacción y menores equivalentes molares
de disulfuro de carbono. La reacción puede ser puede ser llevada a
cabo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente
40ºC-200ºC durante aproximadamente entre
0,5h-24h, y el aislamiento se consigue por
acidificación y filtración de la mezcla de reacción para obtener el
precipitado IIa.
Las aminobenzamidas de Fórmula 3 son accesibles a
partir de anhídridos isatoicos de Fórmula 2 mediante contacto con
aminas de Fórmula 6 (Esquema 2).
\newpage
Esquema
2
Los métodos para la preparación de anhídridos
isatoicos son bien conocidos en la literatura. G. M. Coppola en
Synthesis, (1980), 505 revisa su preparación y discute su
conversión a aminobenzamidas (ver también Staiger y Wagner en J.
Org. Chem., (1953), 18, 1427).
El procedimiento A supone además el tratamiento
de la 2-tioquinazolindiona de Fórmula IIa con
fosgeno en un disolvente inerte para dar la
2-cloro4(3H)-quinazolinona de
Fórmula IIb (Esquema 3).
Esquema
3
Sólo se requiere un equivalente de fosgeno,
aunque puede utilizarse un exceso de reactivo. Además, puede
utilizarse un catalizador tal como dimetilformamida o dimetil
acetamida. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal
como 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de
n-propilo, acetato de i-propilo,
acetonitrilo, tolueno, xileno o dioxano. Los preferidos son los
disolventes tipo éster tales como el acetato de
n-propilo y los disolventes aromáticos tales como
xileno. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente entre
50 y 120ºC durante entre 15 minutos y 6 h o hasta que la
2-tioquinazolindiona sea consumida. La temperatura
preferida está comprendida entre aproximadamente 75 y 115ºC.
La reacción se lleva a cabo por combinación de la
2-tioquinazolindiona y el disolvente y
calefacción. A continuación se introduce el fosgeno. De forma
alternativa, el fosgeno puede ser adicionado a temperatura
ambiente y a continuación se calienta la mezcla de reacción. La
reacción también puede ser llevada a cabo a presión con una válvula
de escape para liberar el sulfuro de carbono y el cloruro de
hidrógeno generado como sub-producto. La
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
es aislada por evaporación del disolvente y generalmente es de
suficiente pureza para ser utilizada directamente en la etapa
siguiente.
De forma alternativa, la solución o pasta del
producto puede ser utilizada directamente en la siguiente etapa
con o sin eliminar el primer lugar el exceso de fosgeno por
destilación o purgando con un gas inerte tal como nitrógeno.
La etapa final en el Procedimiento A es el
tratamiento de la
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
de Fórmula IIb con un alcóxido metálico de Fórmula
M^{+}(^{-}OR^{2}), en donde M es litio, sodio o
potasio, en un disolvente inerte para dar la quinazolinona de
Fórmula I (Esquema 4).
Esquema
4
El alcóxido metálico es generado por tratamiento
del alcohol de Fórmula R^{2}OH con una base tal como sodio o
potasio metal, o hidruro de sodio o potasio. El alcóxido también
puede ser generado in situ a partir del alcohol e hidróxido
de litio, sodio, o potásico con o sin eliminación de agua por
destilación. En general, el alcóxido metálico es generado en el
disolvente alcohol y utilizado como una solución. Tanto si el
alcóxido metálico es preformado o generado in situ, M es
preferiblemente sodio o potasio y R^{2} es propilo. Reactivos
preferidos incluyen propóxido de sodio y propóxido potásico. Sólo
se requiere un equivalente del alcóxido metálico para la reacción,
aunque puede utilizarse un exceso de reactivo.
Pueden utilizarse varios disolventes para la
reacción de desplazamiento incluyendo metanol, etanol,
n-propanol, i-propanol, cloruro de
metileno, 1,2-dicloroetano,
N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de
n-propilo, acetato de i-propilo,
dietoximetano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, acetona,
metil etil cetona, tolueno, o xileno. Si se utiliza un disolvente
de tipo éster o alcohol, es deseable emparejar el alcóxido con el
grupo éster o el alcohol para evitar la formación de una mezcla de
productos. Los preferidos son los disolventes de tipo éster tales
como acetato de n-propilo y disolventes aromáticos
tales como xileno.
La reacción se lleva a cabo por adición del
alcóxido metálico a la
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
en un disolvente a una temperatura comprendida entre -30 y 50ºC. De
forma alternativa, la
2-cloro-4(3H)quinazolinona
puede ser añadida a una solución del alcóxido metálico. La
temperatura preferida de reacción está comprendida entre
aproximadamente -10 y 25ºC. La mezcla de reacción se agita durante
entre 5 minutos y 6 horas o hasta que la
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
sea consumida. Si se desea, la reacción puede ser llevada a cabo
bajo una presión de entre 1,013 x 10^{5} y 5,065 x 10^{5} Pa (1
a 5 atmósferas). Después de que la reacción sea completa, se
elimina la sal del cloruro de metal por lavado con agua, y se
evapora el disolvente para proporcionar el compuesto de Fórmula
I.
Procedimiento
A
Etapa
1A
Sobre una pasta de ácido
2-amino-5-iodobenzoico
(100 g, 0,38 mol) en acetato de n-propilo (315 mL)
se añadió trietilamina (58 mL, 0,42 mol) a temperatura ambiente. La
solución resultante se calentó a reflujo y se añadió
n-propil isotiocianato (43 mL, 0,42 mol) durante un
periodo de una hora. Se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo
durante 18 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró. El residuo húmedo se lavó con acetato de propilo recién
destilado y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvieron 113 g
del compuesto del título como un sólido marrón. Punto de fusión
>200ºC; RMN ^{1}H (Me_{2}SO-d_{6}):
\delta 13,02 (s ancho1H), 8,22 (d,1H), 8,06 (dd,1H), 7,21 (d,1H),
4,34 (m,2H), 1,69 (m,2H), 0,93 (t,3H).
Etapa
1B
Sobre una pasta de ácido
2-amino-5-iodobenzoico
(20 g, 0,076 mol) en acetato de n-propilo (63 mL)
se añadió trietilamina (11,6 mL, 0,084 mol) seguido por
isotiocianato de n- propilo (8,7 mL, 0,084 mol) a temperatura
ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo y se eliminó
el agua generada en una trampa Dean Stark. Después de 4 h, se enfrió
la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó
el residuo húmedo con acetato de n-propilo recién
destilado y se secó a 60ºC a vacío. De este modo se obtuvieron 21,4
g del compuesto del título como un sólido de color marrón claro.
Ver la Etapa 1A para los datos del RMN ^{1}H, el espectro de UV
correspondió al del material previamente preparado.
Etapa
2A
Se trituró la
2,3-dihidro-6-iodo-3-propil-2-tioxo4(1H)-quinazolinona
(5 g, 0,014 mol) en acetato de n-propilo y se
trató con fosgeno (2,1 mL, 0,029 mol). La pasta se calentó a
reflujo durante 1 h. Se eliminó el exceso de fosgeno por
co-destilación con acetato de
n-propilo a presión atmosférica. A continuación se
evaporó a sequedad con vacío el residuo del recipiente. De este
modo se obtuvieron 4,95 g del compuesto del título como un sólido de
color rosa claro. Punto de fusión 98-100ºC; RMN
^{1}H (Me_{2}SO-d_{6}): \delta 8,04 (d,1H),
8,16 (dd,1H), 7,31 (d,1H), 4,20 (m,2H), 1,78 (m,2H), 0,97
(t,3H).
\newpage
Etapa
2B
Se trituró la
2,3-dihidro-6-iodo-3-propil-2-tioxo4(1H)-quinazolinona
(50 g, 0,144 mol) en xileno (283 g) y se calentó a
85-90ºC. Se añadió fosgeno (12,0 mL, 0,159 mol). Se
continuó el calentamiento hasta que se consumió la
tioquinazolindiona por análisis de cromatografía de capa fina (340
minutos). Se eliminó el exceso de fosgeno por
co-destilación con xileno a presión atmosférica.
La destilación se detuvo cuando el peso del destilado alcanzó los
37,9 g. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se utilizó
directamente en la Etapa 3.
Etapa
3
Se preparó propóxido de sodio por combinación de
hidróxido sódico (10 g, 0,25 mol) y n-propanol (90
g, 1,5 mol) y calentamiento de la pasta a reflujo durante 2 h. La
solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se almacenó
bajo N_{2}.
Se enfrió una parte de la solución de propóxido
sódico preparada anteriormente (87 g) a 1ºC y se trató gota a gota
con la solución de
2-cloro-6-iodo-3-n-propil-4(3H)-quinazolinona
preparada en la anterior Etapa 2B. Se mantuvo la temperatura a o
por debajo de 0ºC y la adición se llevó a cabo durante 2,5 h.
Después de agitación a 0ºC durante un periodo adicional de 1,5 h,
se introdujo la mezcla de reacción en 250 mL de agua. Se separaron
las fases y se lavó la fase orgánica dos veces, cada una de ellas
con 250 mL de agua. A continuación se evaporó la fase orgánica a
presión reducida para dar 53,4 g de un aceite de ligero color
amarillo que solidificó con reposo a un sólido blanco. Punto de
fusión 60-62ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,49 (d,1H), 7,87 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,43 (t,2H), 4,05 (m,2H),
1,85 (m,2H), 1,70 (m,2H), 1,05 (t,3H), 0,96 (t,3H).
Procedimiento
A
Se diluyó la
2-cloro-6-iodo-3-propil-4(3H)-quinazolinona
(aproximadamente 1 g, 0,0029 moles) en acetato de
n-propilo (aproximadamente 10 mL) con acetato de
metilo y se enfrió a 0ºC. Se añadió metóxido sódico en metanol
(25% en peso, 1,25 g, 0,0058 mol). Se agitó la pasta durante 5
minutos, a continuación se diluyó con acetato de metilo y se lavó
dos veces con agua. Se evaporó la fase orgánica a presión reducida
y el residuo se recristalizó de hexanos. De este modo se
obtuvieron 0,48 g del compuesto del título en forma de un sólido
rosa. Punto de fusión 88-90ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,50 (s,1H), 7,85 (dd,1H), 7,22 (d,1H), 4,06
(s,3H), 4,02 (m,2H),1,55 (m,2H), 0,94 (t,3H); EM: 344 (M^+), 302,
272.
Intermedio del Procedimiento
A
Se añadió disulfuro de carbono (16,4 mL, 0,28
moles) sobre una solución de hidróxido potásico (18,4 g, 0,28 mol)
en agua (100 mL). A continuación se enfrió la mezcla de reacción a
11ºC y se añadió n-propilamina (16,6 g, 0,28 mol).
Se observó una exoterma a 14ºC y la mezcla de reacción se volvió
una pasta naranja. Se calentó la mezcla a 60ºC durante 1 h y a
continuación se enfrió a 17ºC. A continuación se añadió
cloroformiato de etilo (32 g, 0,30 mole) durante un periodo de 30
min dejando que la temperatura aumentase hasta 25ºC. A
continuación se añadió hidróxido potásico adicional (9,2 g, 0,14
mol). Después de agitación durante 20 min, se añadió ácido
5-iodoantranílico (26,4 g, 0,10 mol) y se calentó
la pasta resultante a 75ºC. Después de 4,5 h, se enfrió la mezcla
de reacción a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso
concentrado para reducir el pH desde 10 a 2. Se decantó la fase
acuosa de los sólidos aceitosos, y los sólidos se lavaron dos veces
con agua (100 mL cada vez). Se añadió metanol (100 mL) para
cristalizar el producto. Se recuperaron los sólidos por filtración,
se lavaron con metanol (2 veces con 15 mL), y se secaron. La
2,3-dihidro-6-iodo-
3-propil-2-tioxo-4(1H)-quinazolinona
pesó 27,8 g y tuvo un punto de fusión de
267-269ºC.
\newpage
Intermedio del Procedimiento
A
Etapa
A
Se calentó una mezcla de ácido
2-amino-5-iodobenzoico
(25 g, 95,05 mmol) y trifosgeno (77,1 g, 260,4 mmol) en dioxano
(316 mL) a reflujo durante 8 h. Se filtró el sólido resultante y se
lavó con éter dietílico para dar 28,l g del compuesto del título,
RMN ^1H (300 MHz, Me_{2}SO-d_{6}): \delta
6,96 (d,1H); 8,02 (dd,1H); 8,13 (d,1H); 11,82 (s ancho,1H);
masa/carga 288 ión molecular de referencia desprotonado
(masa/carga) medido por espectrometría de masas utilizando
ionización química de presión atmosférica en el modo de ión negativo
(APCI^{-}).
Etapa
B
Se combinó la propilamina (l,2g, 20,3 mmol) y la
6-iodo-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-diona
(5,0 g, 17,3 mmol) en piridina (85 mL) y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h. Se concentró la reacción a presión reducida
y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (200
mL) y ácido clorhídrico al 5% (200 mL). Se separaron las fases y se
lavó la fase orgánica con hidróxido sódico 1N, agua, y solución
saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato sódico anhidro
y la evaporación a presión reducida proporcionó 3,9 g del compuesto
del título, RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t,3H); 1,63 (m,2H); 3,35 (m,2H); 5,52 (s ancho,2H); 5,95 (s
ancho,1H); 6,47 (d,1H); 7,42 (dd,1H); 7,55(d,1H).
Etapa
C
Sobre una solución de la
2-amino-5-iodo-N-propilbenzamida
(1,0g, 3,1 mmol) y disulfuro de carbono (0,59g, 9,38 mmol) en
dimetilformamida (3,1 mL) se añadió carbonato potásico (0,43g, 3,1
mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se
enfrió a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota sobre ácido
clorhídrico 1N (25 mL). Se filtró el precipitado resultante, se
lavó con agua (2 x 10 mL), metanol (2 x 10 mL) y éter dietílico (10
mL), y se secó para proporcionar 1,04g del compuesto del título,
Punto de fusión 267-269 C; RMN ^{1}H (300 MHz,
Me_{2}SO-d_{6}): \delta 0,90 (t,3H); 1,68
(m,2H); 4,33 (t,2H); 7,18 (d,1H); 8,04 (dd,1H); 8,19 (d,1H); 12,98
(s,1H).
Utilizando los procedimientos señalados en los
Esquemas 1-4 y en los Ejemplos 1- 4, pueden
prepararse los compuestos de las Tablas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III,
IV y V.
3-propil-2-(propiloxi)-4(3H)-quinazolinona
2-etoxi-6-iodo-3-propil-4(3H)-quinazolinona
6-iodo-2-metoxi-3-propil-4(3H)-quinazolinona
3-etil-6-iodo-2-(propiloxi)-4(3H)-quinazolinona
6-iodo-3-metil-2-(propiloxi)-4(3H)-quinazolinona
6-iodo-2-(2-propeniloxi)-3-(propil)-4(3H)-quinazolinona
6-iodo-3-(2-propenil)-2-(propiloxi)-4(3H)-quinazolinona
3-etil-1,2-dihidro-6-iodo-2-tioxo-4(3H)-quinazolinona
2-cloro-3-etil-6-iodo-4(3H)-quinazolinona
2-cloro-6-iodo-3-metil-4(3H)-quinazolinona
3-etil-6-iodo-2,4-(1H,3H)-quinazolinedona
6-iodo-3-metil-2,4-(1H,3H)-quinazolindiona
2-(etiltio)-6-iodo-3-propil-4(3H)-quinazolinona
3-etil-6-iodo-2-(metiltio)-4(3H)-quinazolinona
6,8-diiodo-3-propil-2-propiloxi-4(3H)-quinazolinona
3-(ciclopropilmetil)-6-iodo-2-propiloxi-4(3H)-quinazolinona
Claims (4)
1. Un procedimiento para la preparación de una
quinazolinona de Fórmula I
en
donde:
R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}; alquenilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; halocicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; halocicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; o alquinilo de
C_{3}-C_{10};
R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{10}; alquenilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; halocicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; cicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; halocicloalquilalquilo de
C_{4}-C_{10}; cicloalquilo de
C_{4}-C_{10}; halocicloalquilo de
C_{4}-C_{10}; o alquinilo de
C_{3}-C_{10}; y R^{3} y R^{4} son cada uno
de ellos independientemente hidrógeno o halógeno; a partir de
compuestos conteniendo la mitad IIg
de modo que dicho procedimiento comprenda (a) el
tratamiento de una 2-tioquinazolindiona de Fórmula
IIa
con fosgeno en un disolvente inerte, a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 50 y 120ºC, y una
presión de entre 1,013 x 10^{5} y 5,065 x 10^{5} Pa (1 a 5
atmósferas), para formar una
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
de Fórmula
IIb
y (b) el tratamiento de la
2-cloro-4(3H)-quinazolinona
con un alcóxido metálico de Fórmula M^{+}(^{-}OR^{2})
en donde M es litio, sodio o potasio, en un disolvente inerte, a
una temperatura de comprendida entre aproximadamente -20 y 50ºC, y
a una presión de entre 1,013 x 10^5 a 5,065 x 10^5 Pa (1 a 5
atmósferas).
2. Un procedimiento de acuerdo con al
Reivindicación 1 en donde la 2-tioquinazolindiona
es tratada en (a) con fosgeno en un disolvente seleccionado entre
disolventes de tipo éster y disolventes aromáticos inertes.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1 en donde R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{3}, R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{3}, R^{3} es Br o I, y R^{4} es H,
Br o I.
4. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 3 en donde
- (a)
- la 2,3-dihidro-6-iodo-3-propil-2-tioxo-4(1H)-quinazolinona reacciona con fosgeno para dar la 2-cloro-6-iodo-3-propil-4(3H)-quinazolinona ; y
- (b)
- la 2-cloro-6-iodo-3-propil-4(3H)-quinazolinona es tratada con propóxido de sodio o propóxido de potasio para preparar la 6-iodo-2-propoxi-3-propil-4(3H)-quinazolinona.
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