DE69725326T2 - Herstellung von fugizides chinazolinonen und nützliche zwischenprodukte - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Gegenstand dieser Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von fungiziden Chinazolinonen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • WO 94/26722 offenbart generisch die Umwandlung von Anthranilsäuren in 2-Thiochinazolindione mit Isothiocyanaten (siehe auch: US 3755582 ). WO 94/26722 offenbart, dass die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, durchgeführt wird.
  • WO 94/26722 offenbart auch die Umwandlung von 2-Thiochinazolindionen in 2-Chloro-4(3H)-chinazolinone unter Verwendung von Sulfurylchlorid (siehe auch: US 3,867,384 ). Die Verwendung von Phosgen für diese Transformation wird nicht erwähnt.
  • WO 94/26722 und US 3755582 offenbart generisch 2-Alkylthiochinazolinone.
  • WO 94/26722 offenbart generisch die Kondensation von Anthranilsäureestern mit Thiophosgen zur Bildung von Isothiocyanatestern. Ähnliche Verfahren werden in J. Heterocycl. Chem., (1990), 27, 407, offenbart.
  • Die Herstellung von 2,4-(1H,3H)-Chinazolindionen aus Anthranilsäure und Estern, einschließlich Isocyanaten wird in J. Heterocycl. Chem., (1982), 19, 269, angeführt.
  • EP-A-712849 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es werden erfindungsgemäß vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der Formel I
    Figure 00010001
    bereitgestellt, worin:
    R1 C1-C10-Alkyl; C3-C10-Alkenyl; C3-C10-Cycloalkyl; C3-C10-Halocycloalkyl; C4-C10-Cycloalkylalkyl; C4-C10-Halocycloalkylalkyl oder C3-C10-Alkynyl ist;
    R2 C1-C10-Alkyl; C3-C10-Alkenyl; C3-C10-Ccycloalkyl; C3-C10-Halocycloalkyl; C4-C10-Cycloalkylalkyl; C4-C10-Halocycloalkylalkyl; C4-C10-Cycloalkyl; C4-C10-Halocycloalkyl oder C3-C10-Alkynyl ist; und R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halogen sind; aus Verbindungen, enthaltend Anteil IIg
  • Figure 00020001
  • Die Chinazolinone der Formel I sind als Fungizide und/oder Intermediärprodukte zur Herstellung von Fungiziden nützlich. Das hierin bereitgestellte Verfahren zur Herstellung der Chinazolinone der Formel I ist durch den Einsatz einer wie nachstehend beschriebenen Verfahrenssequenz (A) gekennzeichnet.
  • Verfahren A
  • Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formula I bereitgestellt, das
    • (a) die Behandlung eines 2-Thiochinazolindions der Formel IIa
      Figure 00020002
      mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von ca. 50 bis 120°C und einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären (1,013 × 105 bis 5,065 × 105 Pa), zur Bildung eines 2-Chloro-4(3H)-chinazolinons der Formula IIb
      Figure 00020003
      und
    • (b) die Behandlung des 2-Chloro-4(3H)-chinazolinons mit einem Metallalkoxid der Formel M+(–OR2), worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist, in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von ca. –20 bis 50°C und einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären (1,013 × 105 bis 5,065 × 105 Pa), umfasst.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen können als ein oder mehrere Stereoisomer(e) existieren. Die verschiedenen Stereoisomere schließen Enantiomere, Diastereomere und geometrische Isomere ein. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein Stereoisomer erwünschter sein kann und wie diese Stereoisomere getrennt werden können.
  • In den vorstehenden Ausführungen schließt der Begriff „Alkyl", der entweder allein oder in zusammengesetzten Wörtern, wie zum Beispiel „Alkylthio" oder „Haloalkyl" verwendet wird, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder die verschiedenen Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decyl-Isomere ein. Der Begriff „1-2-Alkyl" zeigt an, dass eine oder zwei der verfügbaren Positionen für diesen Substituenten Alkyl darstellen können, die unabhängig ausgewählt werden. „Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Alkene, wie zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl und die verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- und Hexenyl-Isomere ein. „Alkenyl" schließt auch Polyene, wie zum Beispiel 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl ein. „Alkynyl" schließt geradkettige oder verzweigte Alkyne, wie zum Beispiel Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl und die verschiedenen Butynyl-, Pentynyl- und Hexynyl-Isomere ein. „Alkynyl" kann auch Teile einschließen, die aus mehrfachen Dreifachbindungen, wie zum Beispiel 2,5-Hexadiynyl, bestehen. „Cycloalkyl" schließt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Beispiele von „Cycloalkylalkyl" schließen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylethyl und andere Cycloalkylteile gebunden an geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen ein.
  • Der Begriff „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein.
  • Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in einer Substituentengruppe ist durch den „Ci-Cj"-Präfix angezeigt, worin i und j Zahlen von 1 bis 10 darstellen. So kennzeichnet zum Beispiel C1-C3-Alkyl Methyl bis zu Propyl; und C4-Alkyl kennzeichnet die verschiedenen Isomere einer Alkylgruppe, enthaltend insgesamt vier Kohlenstoffatome.
  • Wenn eine Gruppe einen Substituenten enthält, der Wasserstoff, zum Beispiel R3 oder R4 sein kann, dann wird erkannt, dass – wenn dieser Substituent als Wasserstoff genommen wird – dieser der Gruppe entspricht, die nicht substituiert ist.
  • Verbindungen können auch als ein Gemisch von Tautomeren vorliegen. So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel IIa in einer oder beiden der nachstehend erläuterten tautomeren Formen vorliegen.
  • Figure 00030001
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass ein Tautomer gegenüber dem anderen vorhenschen kann. Erfindungsgemäß umfassen beide tautomeren Formen ebenso wie Gemische davon Verbindungen der Formel IIa.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren und die Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Formel II (siehe Schemata 1 und 2) werden nachstehend beschrieben. Ein Fachmann wird erkennen, wenn die Reihenfolge des Zufügens von Reagenzien in diesen erfindungsgemäßen Verfahren wichtig ist.
  • Zu beachten sind Verfahren, worin R1 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C4-C10-Cycloalkylalkyl, C4-C10-Halocycloalkylalkyl oder C3-C10-Alkynyl ist; und R2 C1-C10-A1kyl, C3-C10-Alkenyl, C4-C10- Cycloalkylalkyl oder C3-C10-Alkynyl ist. Bevorzugte Verfahren schließen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ein, worin R1 C1-C3-Alkyl ist, R2 C1-C3-Alkyl ist, R3 Br oder I ist und R4 H, Br oder I ist.
  • Verfahren A – beginnend mit Anthranilaten der Formel 1a oder Aminobenzamiden der Formel 3
  • Verbindungen der Formel I können mittels Verfahren A, erläutert in den Schemata 1–3, hergestellt werden. Das 2-Thiochinazolindion der Formel IIa kann durch Kondensation einer Anthranilsäure (2-Aminobenzoesäure) der Formel 1a mit einem Isothiocyanat der Formel 5 in Gegenwart einer Base wie in Schema 1 erläutert hergestellt werden.
  • SCHEMA 1
    Figure 00040001
  • Es ist nur ein Äquivalent des Isothiocyanats erforderlich; es kann jedoch ein Reagenzüberschuss verwendet werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylacetamid, Cyclohexan, Hexan, Methanol, Etnanol, n-Propanol, i-Propanol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, Ethylacetat, n-Propylacetat, i-Propylacetat, Diethoxymethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluen, Wasser oder Xylen ablaufen lassen. Alkohol, Ester und aromatische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Propanol, n-Propylacetat und Xylen sind bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt von ca. 60 bis 150°C. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt von ca. 75 bis 145°C.
  • Die Base beschleunigt die Reaktion und verbessert die Löslichkeit der Anthranilsäure im Lösungsmittel. Es wird im Allgemeinen ein Basenäquivalent verwendet. Die Verwendung von weniger als einem Äquivalent führt zu längeren Reaktionszeiten. Größer als ein Äquivalent bietet keinen Vorteil. Zu geeigneten Basen zählen sowohl Trialkylaminbasen, wie zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin und N,N-Diisopropylethylamin, als auch anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird mittels Kombination der Base, Isothiocyanat und Anthranilsäure in einem Lösungsmittel und Erhitzen bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Das Isothiocyanat kann gegebenenfalls direkt im Reaktionskolben vor dem Zufügen der Anthranilsäure hergestellt werden. Das Isothiocyanat kann vor Verwendung isoliert und gereinigt werden, dies ist jedoch nicht notwendig. Das Isothiocyanat kann zum Beispiel mittels Kombination von Kohlenstoffdisulfid, einem Metallhydroxid, wie zum Beispiel Kaliumhydroxid und einem primären Amin und Erhitzen für die Dauer von 30 min bis 2 h bei 30–100°C hergestellt werden. Wasser stellt eines von vielen geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion dar. Dann wird ein Alkylchlorformiat zugefügt. Das sich ergebende Isothiocyanat kann mittels Phasentrennung oder Destillation isoliert oder direkt mit einer Base und einer Anthranilsäure, wie vorstehend beschrieben, kombiniert werden, um das 2-Thiochinazolindion zu erhalten. Als Alternative kann das Isothiocyanat dem heißen Reaktionsgemisch zugefügt werden, oder die Reaktion kann in einem dicht verschlossenen Kolben bei einem Druck von ca. 1 bis 5 Atmosphären (1,013 × 105 bis 5,065 × 105 Pa) ablaufen. Gegebenenfalls wird ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet, das bei der Reaktion gebildete Wasser kann unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt werden. Das 2-Thiochinazolindion fällt, so wie es sich bildet, aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Erhitzen für ca. 1 bis 48 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird getrocknet, oder der feuchte Kuchen kann im nächsten Schrit direkt verwendet werden, wenn das Lösungsmittel mit den Reaktionsbedingungen im folgenden Schritt kompatibel ist.
  • 2-Thiochinazolindione der Formel IIa können als Alternative durch zur Reaktion bringen der Aminobenzamide der Formel 3 mit Kohlenstoffdisulfid, wie in Schema Ia veranschlaulicht, hergestellt werden.
  • SCHEMA 1A
    Figure 00050001
  • Ähnliche Transformationen sind im Fach bekannt (Mizuno, et. al., Chemistry Express, (1991), 6, 439). Die Reaktion kann unter Verwendung einer Reihe verschiedener Lösungsmittel und Basen durchgeführt werden. Für diese Transformation geeignete Lösungsmittel schließen (sind aber nicht beschränkt darauf) Methanol, Ethanol, i-Propanol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Ethylacetat, n-Propylacetat, i-Propylacetat, Diethoxymethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluen, Xylen, Hexane und Cyclohexane ein. Geeignete Basen für diese Transformation schließen (sind aber nicht beschränkt darauf) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Wirksame Basenmengen können im Bereich von 0,5–5,0 Moläquivalenten in Bezug auf Aminobenzamid 3 liegen. Obwohl Reaktionskonzentrationen von ca. 0,2 M–2,0 M (in Bezug auf Aminobenzamid 3) zusammen mit 1,0–20 Moläquivalenten Kohlenstoffdisulfid (in Bezug auf Aminobenzamid 3) eingesetzt werden können, sind Bedingungen, die eine größere Reaktionskonzentration und weniger Moläquivalente des Kohlenstoffdisulfids bevorzugen, bevorzugt. Die Reaktion kann ca. 0,5 h–24 h bei Temperaturen von ca. 40°C–200°C durchgeführt werden, und die Aufarbeitung ist durch Ansäuerung und Filtration des Reaktionsgemischs zum Erhalt von präzipitiertem IIa erreichbar.
  • Aminobenzamide der Formel 3 sind über Isatosäureanhydride der Formel 2 durch Kontakt mit Aminen der Formel 6 (Schema 2) zugänglich.
  • SCHEMA 2
    Figure 00060001
  • Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden sind in der Literatur weithin bekannt. G. M. Coppola in Synthesis, (1980), 505, gibt einen Überblick über ihre Herstellung und bespricht ihre Umwandlung in Aminobenzamide (siehe auch Staiger und Wagner in J. Org. Chem., (1953), 18, 1427).
  • Verfahren A beinhaltet weiter die Behandlung von 2-Thiochinazolindion der Formel IIa mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, um das 2-Chloro-4(3H)-chinazolinon der Formel IIb (Schema 3) zu ergeben.
  • SCHEMA 3
    Figure 00060002
  • Es ist nur ein Phosgen-Äquivalent erforderlich, Reagenzüberschuss kann jedoch verwendet werden. Außerdem kann ein Katalysator, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan, Ethylacetat, n-Propylacetat, i-Propylacetat, Acetonitril, Toluen, Xylen oder Dioxan ablaufen lassen. Ester-Lösungsmittel, wie zum Beispiel n-Propylacetat und aromatische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Xylen sind bevorzugt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bis 6 h bei ca. 50 to 120°C oder bis das 2-Thiochinazolindion verbraucht ist, erhitzt. Die bevorzugte Temperatur beträgt von ca. 75 bis 115°C.
  • Die Reaktion wird durch Kombination des 2-Thiochinazolindions und des Lösungsmittels und Erhitzen durchgeführt. Das Phosgen wird dann eingeführt. Das Phosgen kann als Alternative bei Raumtemperatur zugefügt werden, und das Reaktionsgemisch wird dann erhitzt. Die Reaktion kann auch unter Druck mit einem Entlastungsventil, um das als Nebenprodukte gebildete Carbonylsulfid und Hydrogenchlorid zu belüften, ablaufen. Das 2-Chloro-4(3H)-chinazolinon wird mittels Verdampfung des Lösungsmittels isoliert und ist im Allgemeinen von ausreichender Reinheit, um im nächsten Schritt direkt verwendet werden zu können.
  • Als Alternative kann die Lösung oder Aufschlämmung des Produkts direkt im nächsten Schritt, mit oder ohne zuerst den Phosgen-Überschuss durch Destillation oder Durchspülen mit einem inerten Gas, wie zum Beispiel Stickstoff zu entfernen, verwendet werden.
  • Der endgültige Schritt in Verfahren A ist die Behandlung des 2-Chloro-4(3H)-chinazolinons der Formel IIb mit einem Metallalkoxid der Formel M+(–OR2), worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist, in einem inerten Lösungsmittel, um das Chinazolinon der Formel I (Schema 4) zu geben.
  • SCHEMA 4
    Figure 00070001
  • Das Metallalkoxid wird mittels Behandlung des Alkohols der Formel R2OH mit einer Base, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliummetall oder Natrium- oder Kaliumhydrid, gebildet. Das Alkoxid kann auch in situ aus dem Alkohol und Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid mit oder ohne Entfernung des Wassers durch Destillation gebildet werden. Das Metallalkoxid wird im Allgemeinen im Alkohol-Lösungsmittel gebildet und kann als eine Lösung verwendet werden. Ungeachtet, ob das Metallalkoxid vorgebildet oder in situ gebildet wird, ist M bevorzugt Natrium oder Kalium, und R2 ist Propyl. Bevorzugte Reagenzien schließen Natriumpropoxid und Kaliumpropoxid ein. Es ist nur ein Äquivalent des Metallalkoxids für die Reaktion erforderlich, Reagenzüberschuss kann jedoch verwendet werden.
  • Für die Verdrängungsreaktion können verschiedene Lösungsmittel, einschließlich Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, Ethylacetat, n-Propylacetat, i-Propylacetat, Diethoxymethan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofiuan, Dioxan, Aceton, Methylethylketon, Toluen oder Xylen verwendet werden. Wenn ein Ester- oder Alkohol-Lösungsmittel verwendet wird, ist erwünscht, die Alkoxid- mit der Estergruppe oder Alkohol abzustimmen, um die Bildung eines Produktgemischs zu vermeiden. Ester-Lösungsmittel, wie zum Beispiel n-Propylacetat und aromatische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Xylen sind bevorzugt.
  • Die Reaktion wird mittels Zufügen des Metallalkoxids zu 2-Chloro-4(3H)-chinazolinon in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. –20 bis 50°C ablaufen lassen. Als Alternative kann das 2-Chloro-4(3H)-Chinazolinon einer Lösung des Metallalkoxids zugefügt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt von ca. –10 bis 25°C. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bis 6 Stunden oder bis das 2-Chloro-4(3H)-Chinazolinon verbraucht ist, gerührt. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch unter einem Druck von 1,013 × 105 bis 5,065 × 105 (1 bis 5 Atmosphäre(n)) ablaufen lassen. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Metallchloridsalz durch Waschen mit Wasser entfernt, und das Lösungsmittel wird zur Herbeiführung der Verbindung der Formel I verdampft.
  • BEISPIEL 1
  • Verfahren A: Synthese von 6-Iodo-2-propoxy-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
  • Schritt 1 A: Synthese von 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon
  • Einer Aufschlämmung aus 2-Amino-5-iodobenzoesäure (100 g, 0,38 mol) in n-Propylacetat (315 ml) wurde Triethylamin (58 ml, 0,42 mol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Rückfluss erhitzt, und n-Propylisothiocyanat (43 ml, 0,42 mol) wurde über eine einstündige Periode hinweg zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Rückfluss aufrechterhalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der feuchte Kuchen wurde mit frischem Propylacetat gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 113 g der Titelverbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten. Schmelzpunkt > 200°C; 1H-NMR (Me2SO-d6): δ 13,02 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
  • Schritt 1B: Synthese von 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon
  • Einer Aufschlämmung aus 2-Amino-5-iodobenzoesäure (20 g, 0,076 mol) in n-Propylacetat (63 ml) wurde Triethylamin (11,6 ml, 0,084 mol) gefolgt von n-Propylisothiocyanat (8,7 ml, 0,084 mol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Rückfluss erhitzt und das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der feuchte Kuchen wurde mit frischem n-Propylacetat gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 21,4 g der Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten. Siehe Schritt 1A für die 1H-NMR-Daten, das UV-Spektrum stimmte mit dem des zuvor hergestellten Materials überein.
  • Schritt 2A: Synthese von 2-Chloro-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
  • 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon (5 g, 0,014 mol) wurde in n-Propylacetat aufgeschlämmt und mit Phosgen (2,1 ml, 0,029 mol) behandelt. Die Aufschlämmung wurde 1 h bei Rückfluss erhitzt. Der Phosgen-Überschuss wurde mittels Codestillation mit n-Propylacetat bei atmosphärischem Druck entfernt. Der Kolbenrückstand wurde dann unter Vakuum zur Trockene verdampft. Auf diese Weise wurden 4,95 g der Titelverbindung als hellrosafarbener Feststoff erhalten. Schmelzpunkt 98–100°C; 1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
  • Schritt 2B: Synthese von 2-Chloro-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
  • 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon (50 g, 0,144 mol) wurde in Xylen (283 g) aufgeschlämmt und auf 85–90°C erhitzt. Phosgen (12,0 ml, 0,159 mol) wurde zugefügt. Das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis das Thiochinazolindion mittels Dünnschichtchromatographie-Analyse (340 Minuten) aufgebraucht war. Der Phosgen-Überschuss wurde mittels Codestillation mit Xylen bei atmosphärischem Druck entfernt. Die Destillation wurde abgebrochen, wenn das Gewicht des Destillats 37,9 g erreichte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt in Schritt 3 verwendet.
  • Schritt 3: Synthese von 6-Iodo-2-propoxy-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
  • Natriumpropoxid-Lösung wurde durch Kombination von Natriumhydroxid (10 g, 0,25 mol) und n-Propanol(90 g, 1,5 mol) und 2-stündiges Erhitzen der Aufschlämmung bei Rückfluss hergestellt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter N2 gelagert.
  • Ein Anteil der vorstehend hergestellten Natriumpropoxid-Lösung (87 g) wurde auf 1°C abgekühlt und tropfenweise mit der in Schritt 2B vorstehend hergestellten Lösung aus 2-Chloro-6-iodo-3-n-propyl-4(3H)-chinazolinon behandelt. Die Temperatur wurde bei oder unter 0°C aufrechterhalten, und die Zugabe dauerte 2,5 h. Nach weiterem 1,5-stündigem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann unter reduziertem Druck verdampft, um 53,4 g eines hellgelben Öls zu ergeben, das sich bei Stehen in einen weißen Feststoff verfestigte. Schmelzpunkt 60–62°C; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,49 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
  • BEISPIEL 2
  • Verfahren A: Synthese von 6-Iodo-2-methoxy-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Chloro-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon (ca. 1 g, 0,0029 mol) in n-Propylacetat (ca. 10 ml) wurde mit Methylacetat verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Natriummethoxid in Metlanol (25 Gew.-%, 1,25 g, 0,0058 mol) wurde zugefügt. Die Aufschlämmung wurde 5 Minuten gerührt, dann mit Methylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Hexanen umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,48 g der Titelverbindung als ein rosafarbener Feststoff erhalten. Schmelzpunkt 88–90°C; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,50 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); MS: 344 (M+), 302, 272.
  • BEISPIEL 3
  • Intermediärprodukt von Verfahren A: Synthese von 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon
  • Kohlenstoffdisulfid (16,4 ml, 0,28 mol) wurde einer Lösung aus Kaliumhydroxid (18,4 g, 0,28 mol) in Wasser (100 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 11°C abgekühlt, und n-Propylamin (16,6 g, 0,28 mol) wurde zugefügt. Es wurde eine exotherme Reaktion auf 14°C beobachtet, und das Reaktionsgemisch wurde eine orangefarbene Aufschlämmung. Das Gemisch wurde 1 h bei 60°C erhitzt und dann auf 17°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (32 g, 0,30 mol) wurde dann über eine 30-minütige Periode zugefügt, wobei die Temperatur auf 25°C abfallen konnte. Danach wurde zusätzliches Kaliumhydroxid (9,2 g, 0,14 mol) zugefügt. Nach 20-minütigem Rühren wurde 5-Iodoanthranilsäure (26,4 g, 0,10 mol) zugefügt, und die sich ergebende gelbbraune Aufschlämmung wurde auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 4,5 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Senkung des pH von 10 auf 2 wurde konzentrierte wässrige HCl zugefügt. Die wässrige Phase wurde von den öligen Feststoffen dekantiert, und die Feststoffe wurden zweimal mit Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen. Methanol (100 ml) wurde zum Kristallisieren des Ertrags zugefügt. Die Feststoffe wurden mittels Filtration wiedergewonnen, mit Methanol gewaschen (2-mal mit 15 ml) und getrocknet. Das 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon wog 27,8 g und wies einen Schmelzpunkt von 267–269°C auf
  • BEISPIEL 4
  • Intermediärprodukt von Verfahren A: Synthese von 6-Iodo-2-propoxy-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
  • Schritt A: Herstellung von 6-Iodo-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-iodobenzoesäure (25 g, 95,05 mmol) und Triphosgen (77,1 g, 260,4 mmol) in Dioxan (316 ml) wurde 8 h auf Rückfluss erhitzt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen, um 28,1 g der Titelverbindung zu ergeben, 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6): δ 6,96 (d, 1H); 8,02 (dd, 1H); 8,13 (d, 1H); 11,82 (br s, 1H); m/e 288 deprotoniertes Ausgangsmolekülion (m/e), gemessen mittels Massenspektrometrie unter Verwendung von chemischer Atmosphärendruck-Ionisation im negativen Ionenmodus (APCI–).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Amino-5-iodo-N-propylbenzamid
  • Propylamin (1,2 g, 20,3 mmol) und 6-Iodo-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion (5,0 g, 17,3 mmol) wurden in Pyridin (85 ml) kombiniert und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der sich ergebende Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und 5%iger Salzsäure (200 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlake gewaschen. Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Verdampfung unter reduziertem Druck ergaben 3,9 g der Titelverbindung, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,99 (t, 3H); 1,63 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 5,52 (br s, 2H); 5,95 (br s, 1H); 6,47 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,55(d, 1H).
  • Schritt C: Herstellung von 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon
  • Einer Lösung aus 2-Amino-5-iodo-N-propylbenzamid (1,0 g, 3,1 mmol) und Kohlenstoffdisulfid (0,59 g, 9,38 mmol) in Dimethylformamid (3,1 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,43 g, 3,1 mmol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise 1 N Salzsäure (25 ml) zugefügt. Das sich ergebende Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser (2 × 10 ml), Methanol (2 × 10 ml) und Diethylether (10 ml) gewaschen und zum Erhalt von 1,04 g der Titelverbindung getrocknet, Schmelzpunkt 267–269°C; 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6): δ 0,90 (t, 3H); 1,68 (m, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H); 8,19 (d, 1H); 12,98 (s, 1H).
  • Unter Verwendung der in den Schemata 1–4 und Beispielen 1–4 ausgeführten Beispiele können die Verbindungen in Tabellen I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV und V hergestellt werden.
  • TABELLE I
    • 3-Propyl-2-(propyloxy)-4(3H)-chinazolinon
    • 2-Ethoxy-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
    • 6-Iodo-2-methoxy-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
    • 3-Ethyl-6-iodo-2-(propyloxy)-4(3H)-chinazolinon
    • 6-Iodo-3-methyl-2-(propyloxy)-4(3H)-chinazolinon
    • 6-Iodo-2-(2-propenyloxy)-3-(propyl)-4(3H)-chinazolinon
    • 6-Iodo-3-(2-propenyl)-2-(propyloxy)-4(3H)-chinazolinon
    • 3-Ethyl-1,2-dihydro-6-iodo-2-thioxo-4(3H)-chinazolinon
    • 2-Chloro-3-ethyl-6-iodo-4(3H)-chinazolinon
    • 2-Chloro-6-iodo-3-methyl-4(3H)-chinazolinon
    • 3-Ethyl-6-iodo-2,4-(1H,3H)-chinazolindion
    • 6-Iodo-3-methyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion
    • 2-(Ethylthio)-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon
    • 3-Ethyl-6-iodo-2-(methylthio)-4(3H)-chinazolinon
    • 6,8-Diiodo-3-propyl-2-propyloxy-4(3H)-chinazolinon
    • 3-(Cyclopropylmethyl)-6-iodo-2-propyloxy-4(3H)-chinazolinon
  • TABELLE IA
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • TABELLE IB
    Figure 00140002
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • TABELLE IC
    Figure 00180001
  • TABELLE ID
    Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • TABELLE II
    Figure 00200002
  • Figure 00210001
  • TABELLE III
    Figure 00210002
  • Figure 00220001
  • TABELLE IV
    Figure 00220002
  • Figure 00230001
  • TABELLE V
    Figure 00240001
  • Figure 00250001

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinons der Formel I
    Figure 00260001
    worin: R1 C1-C10-Alkyl; C3-C10-Alkenyl; C3-C10-Cycloalkyl; C3-C10-Halocycloalkyl; C4-C10-Cycloalkylalkyl; C4-C10-Halocycloalkylalkyl oder C3-C10-Alkynyl ist; R2 C1-C10-Alkyl; C3-C10-Alkenyl; C3-C10-Cycloalkyl; C3-C10-Halocycloalkyl; C4-C10-Cycloalkylalkyl; C4-C10-Halocycloalkylalkyl; C4-C10-Cycloalkyl; C4-C10-Halocycloalkyl oder C3-C10-Alkynyl ist; und R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halligen sind; aus Verbindungen enthaltend den Anteil IIg
    Figure 00260002
    wobei genanntes Verfahren (a) die Behandlung eines 2-Thiochinazolindions der Formel IIa
    Figure 00260003
    mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 50 bis 120°C und einem Druck von 1,013 × 105 bis 5,065 × 105 Pa (1 bis 5 Atmosphären), zur Bildung eines 2-Chloro-4(3H)-chinazolinons der Formel IIb
    Figure 00260004
    und (b) die Behandlung des 2-Chloro-4(3H)-chinazolinons mit einem Metallalkoxid der Formel M+(–OR2), worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist, in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von –20 bis 50°C und einem Druck von 1,013 × 105 bis 5,065 × 105 Pa (1 bis 5 Atmosphären) umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das 2-Thiochinazolindion in (a) mit Phosgen in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus inerten Esterlösungsmitteln und inerten aromatischen Lösungsmitteln, behandelt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 C1-C3-Alkyl ist, R2 C1-C3-Alkyl ist, R3 Br oder I ist und R4 H, Br oder I ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin (a) 2,3-Dihydro-6-iodo-3-propyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon mit Phosgen zur Reaktion gebracht wird, um 2-Chloro-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon zu geben; und (b) das 2-Chloro-6-iodo-3-propyl-4(3H)-chinazolinon mit Natriumpropoxid oder Kaliumpropoxid zur Herstellung von 6-Iodo-2-propoxy-3-propyl-4(3H)-chinazolinon behandelt wird.
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