KR890001546B1 - 피라졸 술폰아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR890001546B1
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요시히로 이와사와
도시아끼 사또오
다까시 이까이
도시히꼬 오구찌
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구사노 미사오
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Abstract

내용 없음.

Description

피라졸 술폰아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 피라졸술포닐 우레아 유도체의 제조에 중간체로서 유용한 다음 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 피리졸 술폰아미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A : 수소원자, C1~C8알킬기 또는 페닐기. B,C : 독립하여 각각 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, C1~C8알킬기, 아릴알킬기 (aryl alkyl), C1~C8알콕시기. 할로겐화알킬기, -CO2R(R은 수소원자, C1~C8알킬기, 알릴기, 또는 푸로파르길기를 나타낸다), -CONR1R2(R1은 수소원자, C1~C8알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 C1~C8알킬기를 나타내지만, 혹은 R1, R2가 함께 -(CH2)m-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH2N(CH3)· CH2CH2-를 나타낸다. 단 m은 4,5 또는 6을 나타낸다.),-S(O)nR3(R3는 C1~C8알킬기, 페닐기 또는 아릴 알킬기를 나타내고, n은 0,1 또는 2를 나타낸다), -SO2NR4R5(R4는 C1~C8알킬기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 C1~C8알킬기를 나타내든가 또는 R4, R5가 함께 -(CH2)p-, -CH2CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-를 나타낸다. 단 P은 4,5 또는 6을 나타낸다), 또는 C1~C8알킬기, 할로겐원자, 또는 니트로기로 치환되어도 좋은 페닐기.
D : 수소원자 또는 C1~C8알킬기.
X,Y : 독립적으로 각각 수소원자, 할로겐원자, C1~C8알킬기, C1~C8알콕시기, C1~C8알콕시알킬기, -CF3기, C1~C8할로알콕시기, 알칼아미노기, 다알킬아미노기, 또는
Figure kpo00002
(R6, R7은 각각 수소원자 또는 C1~C8알킬기를 나타낸다)을 나타내고, 혹은 X나 Y의 어느쪽이 Z와 함께 산소원자를 함유하는 5원환구조를 형성하여도 좋다.)
Z : 질소원자 또는 C-R8(R8은 수소원자, 할로겐화알킬기 또는 X나 Y의 어느것과 함께 산소원자를 포함하는 5원환구조를 형성)이다.
Figure kpo00003
(상기식에서 A,B,C,는 전기와 동일한 의미를 나타낸다.)
일반식(Ⅰ)은 문헌에 기재되지 않은 새로운 화합물이며 또한 제초제로서 우수한 생리활성을 갖는다.
특개소(特開昭) 55-102577호 및 특개소 56-139466호 공보에는 피리딘술포닐우레아 유도체가, 특개소 56-169688호 공보에는 피롤술포닐우레아 유도체가 제초제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다. 종래, 제초제를 사용함에 있어서, 단위면적당의 유효성분처리량의 다소에 의하여 제초제를 사용할때의 경제코스트가 좌우되는 것이 일반적으로 지적되어있고, 낮은 양의 약으로 높은 제초효과를 나타내는 화합물의 연구가 오랫동안 계속되어 왔다.
종래 피라졸 유도체로서는 많은 화합물이 알려져 있어서, 예를들면 특공소 54-36648호, 특개소 54-41872호, 특개소 57-2276호, 특개소 57-58670호 및 특개소 51-133265호 공보등이 알려져 있다.
본 발명자들은 오랜기간에 걸쳐 연찬을 거듭한 결과 일반식(Ⅰ)이 종래 공지되어 있는 상기 피라졸 유도체에 비하여 현저하게 제초효력이 높고, 실용적으로 유용하다는 것을 발견하였다. 한편 함질소헤테로환을 포함한 술포닐 우레아 유도체로서는, 전기한 피롤술포닐우레아, 피리딘 술포닐 우레아가 알려져 있지만, 이들 공지의 화합물과 비교해서도 일반식(Ⅰ)이 현저하게 조ㅍ은 제초효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.
즉, 일반식(Ⅰ)은 이들 종래의 공지된 화합물에 비하여 단위면적당의 유효성분 투하량을 현저하게 저감시킬 수 있고, 종래 제초제에 비하여 경제효과가 극히 크며, 또한 농약의 다량 사용에 의한 환경오염의 위험성을 현저하게 저감시킬 수 있는 획기적인 제초제이다.
일반식(Ⅵ)는 제초제 제조하는데 중간체로서 유용하다.
전기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 유도체를 제초제로 사용하는 경우의 화합물을 예시하면, 다음표 1,2와 같다.
단 화합물 No는 이하의 기재에서 참조되는 것이다.
[제 1 표]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
[제 2 표]
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
상기 일반식(Ⅰ)은 다음의 반응식 1,2 또는 3을 적의 선택함에 의하여 용이하게 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure kpo00042
[식중A,B,C,D,X,Y 및 Z는 전기와 동일한 의미를 나타낸다.] 즉, 피라졸술포닐이소시아네이트 유도체(Ⅵ)를 충분히 건조한 디옥산, 아세토니트릴 불활성용매를 용해시키고, 여기에 피리미딘 또는 트리아진 유도체(Ⅴ)를 첨가하여 교반함에 의하여, 일반식으로 신속하게 반응하여, 일반식(Ⅰ)이 얻어진다. 반응이 진행하기 어려운 경우에는 적당한 염기, 예를들면 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 피리딘, 나트륨에톡시드, 수소화나트륨드의 미소량의 첨가함에 의하여 용이하게 반응이 진행한다.
[반응식 2]
Figure kpo00043
[식중 A,D,C,D,X,Y 및 Z는 전기와 동일한 의미를 나타내고, R9은 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.] 즉, 피라졸술폰아미드 유도체(Ⅵ)를 아세톤 또는 메틸에틸케톤등의 용매중, 탄산칼륨의 염기존재하에 클로로탄산 에스테르와 반응시켜서, 반응후 염산등에서 산침시킴에 의하여 화합물(Ⅶ)을 얻는다. 톨루엔등의 용매중에서 화합물(Ⅴ)과 가열함에 의하여 일반식(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure kpo00044
[식중 A,B,C,Z,는 전기와 동일한 의미이고, E는 할로겐원자를, G는 H,CI,Br,C1~C4알킬, -CF3, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸올, R10은 저급알킬기를 나타낸다.]
특개소 56-154471호 공보를 참고로하여 피라졸폰아미드 유도체(Ⅵ)와 피리미딘 또는 트리아진이소시아네이트(X)와 반응시킴에 의하여 일반식(Ⅰ)의 α-부분으로 되는 화합물(Ⅷ)을 합성하고, 다음에 나트륨알코올레이트와 반응시킴에 의하여 또한 일반식(Ⅰ)의 α-부분으로 되는 (IX)를 합성할 수 있다.
한편 아미노피리딘은 "The chemistry of Heterocyclic Compounds(Interscience publishers Inc. New York)"의 "The Pyrimidines" 제16권을 참조하여 합성할 수 있다.
또한 아미노트리아딘은 "Journal of Organic Chemistry" 제28권 1812~1821면(1963)에 기재되어 있는 방법에 의하여 합성할 수 있다.
2-아미노-4-메틸-5,6-디히드로클로로[2,3 -d] 피리미딘 및 2-아미노-4-클로로-5β-클로로에틸-6-메틸피리미딘은 "Journal of Organic Chemistry" 제16권 1153면(1951)에 기재되어 있는 방법에 의하여 합성할 수 있다.
반응식 1 또는 2에는 원료로서 사용되는 피라졸술폰아미드(VI)또는 피라줄술포닐이소시아니이트 유도체(IV)의 많은것은 신규 화합물이지만 그들은 다음의 반응식 4와 5를 적의 선택함에 의하여 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure kpo00045
[반응식 5]
Figure kpo00046
[반응식 6]
Figure kpo00047
여기서 얻어진 피라졸술포닐이소시아네이트 유도체(IV)의 대부부분은 공기중에서는 불안정하여, 보존할때는 질소분위기하에 냉암소에서 보존하는 것이 바람직하지만, 대부분의 경우 정제하지 않고 다음 반응공정에 사용하여도 지장이 없다.
본 발명은 다음의 실시예를 통하여 대부분 신규화합물인 중간체 피라졸술폰아미드(VI)에 대한 합성예를 서술한다.
[실시예 1]
1,3-디메탈-5-메톡시피라졸-4-술폰아미드의 합성
70ml의 클로로술폰산에 냉각하에 5℃이하에서 1,3-디메틸-5-메톡시피라졸 12.6g(0.1몰)을 적하하였다. 적하후 혼합물을 100℃에서 8기산 가열교반하였다. 그후 80℃까지 냉각하고, 염화티오닐 11.9g(0.1몰)을 30분간 적하하였다. 적하후 100℃에서 2시간 가열교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고 빙수에 주의깊게 주입하면 조(租) 1,3-디메틸-5-메톡시-피라졸-4-술포닐 클로라이드가 결정으로 생성하였다.
결정을 여과분리하여 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시키고, 암모니아수에 10℃이하에서 적하하였다.
적사하 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물은 감압하에서 저비점 성분을 유거하면 결정이 석출하였다. 결정을 여별, 수세, 건조하면 융점 144~6℃의 1,3-디메틸-5-메톡시-피라졸-4-술폰아미드가 11.5g얻어졌다.
[실시예 2]
1,5-디메틸-3-트리클로로메틸피라졸-4-술폰아미드의 합성
트리클로로아세틸아세톤 25g(0.16몰)의 에타놀용액 100ml에 15℃이하에서 메틸히드라진 7.4g(0.16몰)을 적하하였다. 실온교반 3시간후 하룻밤 방치하고, 용매를 유거하면 1,5-디메틸-3-트리클로로메틸피라졸 19.2g이 유상물로서 얻어졌다. 이하 실시예 1에 따라서 클로로술폰산 및 염화티오닐과 반응시킴에 의하여 1,5-디메틸-3-트리클로로메틸피라졸-4-술폰닐 클로라이드 29g을 얻었다. 테트라히드로푸란 용매에는 암모니아수와 반응시킴에 의하여 융점 204~206℃의 1,5-디메틸-3-트리클로로메틸피라졸-4-술폰아미드 21.5g이 얻어졌다.
[실시예 3]
1,3-디메틸-5-메톡시카보닐피라졸-4-술폰아미드의 합성
200ml의 클로로술폰산에 냉각하 6℃이하에서 1,3-디메틸-5-피라졸카르본산에틸 50.4g(0.3몰)을 적하하였다. 120℃에서 10시간 가열교반후 빙수중에 쏟아넣고 에테르로 추출하였다. 수세, 건조후 용매를 유거하여 조(租) 1,3-디메틸-4-클로로술폰닐-5-피라졸카르본산 49g을 고체로서 얻었다. 23.9g(0.1몰)을 취하여 테트라히드로푸란 60ml에 용해하고 암모니아수 150ml중에 10℃이하에서 적하하였다.
실온에서 4시간 교반하고 감압하에서 농축건조하였다. 다음에 건조메타놀 300ml을 가하고, 염화수소개스를 통하게 하면서 3시간 가열환류시켰다. 반응후, 메타놀을 유거하고 빙수를 가해서 아세트산에틸에서 추출하였다. 수세, 건조후 용매를 유거하고, 얻어진 조결정을 메타놀로부터 재결정하면 융점 174~176℃의 1,3-디메틸-5-메톡시카보닐피라졸-4-술폰아미드 9.0g이 얻어졌다.
[실시예 4]
1,3-디메틸-5-n-푸로필술포닐피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,3-디메틸-5-클로로피라졸-4-술폰아미드, 융점 173℃을 얻었다. 상기 술폰아미드 14.1g(0.067몰), 수산화나트륨 10.7g(0.268몰) 및 DMF 120ml의 혼합물에 n-푸로필메르캅탄 6.6g(0.087몰)을 실온에서 적하하였다.
적하후, 80~90℃에서 3시간 가열하였다. 반응종료후, DMF를 감압유거하고, 물을 가하여 농엄산에서 pH4로 하고, 석출한 결정을 여과하여 취하였다.
건조후, 융점 105~106℃의 1,3-디메틸-5-n-푸로필티오피라졸-4-술폰아미드 14.3g이 얻어졌다.
다음에 그 중간체를 아세트산 80ml에 용해하고, 30% 과산화수소 23g을 빙냉하에서 적하하였다. 실온에서 4시간 교반후 물에 쏟아넣었다. 석출결정을 여취함에 의하여 융점 127~129℃의1,3-디메틸-5-n-푸로필티오피라졸-4-술폰아미드가 얻어졌다.
실시예 1~4에 개재된 일반적인 방법에 따라서 이하의 치환피라졸술폰아미드( IV)을 합성하였다.
[실시예 5]
1,5-디메틸-3-페닐피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,5-디메틸-3-페닐피라졸로부터, 상기 실시예에 따라서 얻었다.
융점 : 144~148℃
[실시예 6]
1-디메틸-5-클로로피라졸-4-술폰아미드의 합성
1-디메틸-5-클로로피라졸로부터 얻었다.
융점 : 159~162℃
[실시예 7]
1,5-디메틸-3-메톡시카르보닐피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,5-디메틸-3-메톡시카르보닐피라졸로부터 얻었다.
융점 : 183~185℃
[실시예 8]
1,5-디메틸-3-에톡시카르보닐피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,5-디메틸-3-에톡시카르보닐피라졸로부터 얻었다.
융점 : 159~161℃
[실시예 9]
1,5-디메틸피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,5-디메틸피라졸로부터 얻었다.
융점 : 114~115℃
[실시예 10]
3,5-디메틸피라졸-4-술폰아미드의 힙성
3,5-디메틸피라졸로부터 얻었다.
융점 : 215~223℃
[실시예 11]
1,5-디메틸피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,5-디메틸피라졸로부터 얻었다.
융점 : 165~166℃
[실시예 12]
1-메틸-3-i-푸로필-5-메톡시피라졸-4-술폰아미드의 합성
1-메틸-3-i-푸로필-메톡시피라졸로부터 얻었다.
융점 : 114~115℃
[실시예 13]
1,3-디메틸-5-에톡시카르보닐피라졸-4-술폰아미드의 합성
1,3-디메틸-5-에톡시카르보닐피라졸로부터 얻었다.
융점 : 150~154℃
[실시예 14]
1-페닐-3,5-디메틸피라졸-4-술폰아미등의 합성
1-페닐-3,5-디메틸피라졸로부터 얻었다.
융점 : 178~180℃
[실시예 15]
1-메틸-5-페닐-3-에톡시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
크롤로술폰산 7.5ml, 건조클로로포름 15ml의 용액을 0℃에 냉각하고, 1-메틸-5-페닐-3-에톡시카르보닐파라졸 11.5g(0.05몰), 건조클로로포름 25ml의 용액을 적하하였다. 그후 실온에서 1시간 환류하여 3시간 교반하였다 반응후, 클로로포름을 유거함에 의하여, 유상의 1-메틸-5-페닐-3-에톡시카르보닐파라졸-4-술폰산을 얻었다. 다음에 실온에서 5염화인 20.9g을 소량씩 가하고, 90~100℃에서 1시간 교반하였다. 빙수중에 가사고 에테르로 추출함에 의하여, 유상의 1-메틸-5-페닐-3-에톡시카르보닐파라졸-4-술포닐 클로라이드 14.7g을 얻었다. 다음에 얻어진 술포닐크로라이드를 아세톤 20ml에 용해하고, KHOC3 4.48g을 가하였다. 암모니아수(28%) 2.7g, 아세톤 6.5ml의 용액을 실온에서 적하후 50~60℃에서 30분 가열하였다. 아세톤 유거후 물을 첨가하면, 목적화합물 12.9g이 고체로서 석철하였다. 벤젠으로 재결정시켜 8.4g을 얻었다.
융점, 141~4℃. 이하 전기한 일반적인 방법에 따라서 이하의 치환피라졸술폰아미드를 합성하였다.
[실시예 16]
5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-술폰아미드의 합성
5-클로로-1,3-디메틸피라졸로부터 얻었다.
융점 : 173℃
[실시예 17]
1-에틸-5-메틸-3-메톡시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
1-에틸-5-메틸-3-메톡시카르보닐파라졸로부터 얻었다.
융점 : 165~168℃
[실시예 18]
5-에틸-1-메틸-3-메톡시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
5-에틸-1-메틸-3-메톡시카르보닐파라졸로부터 얻었다.
융점 : 188~191℃
[실시예 19]
1-에틸-5-메틸-3-메톡시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
1-에틸-5-메틸-3-메톡시카르보닐파라졸로부터 얻었다.
융점 : 165~168℃
[실시예 17]
1-에틸-3-메틸-5-메톡시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
1-에틸-3-메틸-5-메톡시카르보닐파라졸로부터 얻었다.
융점 : 130~133℃
[실시예 20]
3-에틸-1-메틸-5-메톡시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
3-에틸-1-메틸-5-메톡시카르보닐파라졸로부터 얻었다.
융점 : 162~165℃
[실시예 21]
1,3-디메틸-5-디메틸카르바모일파라졸-4-술폰아미드의 합성
1,3-디메틸-5-디메틸카르바모일파라졸로부터 얻었다.
융점 : 150~152℃
[실시예 22]
1-메틸파라졸-4-술폰아미드의 합성
1-메틸파라졸로부터 얻었다.
융점 : 122~123℃
[실시예 23]
1,3-디메틸-5-i-푸로폭시카르보닐파라졸-4-술폰아미드의 합성
실시예 3에서 얻은 1,3-디메틸-5-카르복실-4-술폰아미드를 i-푸로필알콜중에서염화수소공존하에가열해서 얻었다.
융점 : 105~108℃
[실시예 24]
1,3-디메틸-5-(N,N-테트라메틸렌카르바모일)-4-술폰아미드의 합성
1,3-디메틸-5-(N,N-테트라메틸렌카르바모일)파라졸로부터 얻었다.
융점 : 92~95℃
[실시예 25]
4-에톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸술폰아미드의 합성
(1) 5-하이드록시-1-메틸-4-피라졸카르본산에틸의 합성
에톡시메틸렌말론산 디에틸 216g(1몰)을 에타놀 216g에 용해하고, 메틸히드라진 46g(1몰)을 10℃에서 가하였다. 그후 실온에서 1시간 교반하고 또다시 1시간 가열환류하고 방치하였다. 석출한 결정을 여과하고, 건조하면 융점 134~135℃의 목적화합물 148g이 얻어졌다.
(2) 5-클로로-1-메틸-4-피라졸카르본산에틸의 합성.
5-하이드록시-1-메틸-4-피라졸카르본산에틸 10g과, 옥시염화인 50ml의 혼합물을 90~100℃에서 65시간 교반하였다. 과잉의 옥시염화인을 감입유거하고, 잔사를 빙수에 주입하였다. 석출한 결정을 여과건조하면 융점 194~195℃의 5-클로로-1-메틸-4피라졸 카르본산 4.5g을 얻었다. 또한 여액을 암모니아수에서 알카리성으로 하고, 에테르추출을하고, 건조후 용매를 유거하면 유상의 5-클로로-1-메틸-4-피라졸 카르본산 에틸 4.0g을 얻었다. 5-클로로-1-메틸-4-피라졸 카르본산에 염화티오닐 30ml, 디메틸포름아미드 0.2ml을 가하여 5시간 가열환류후, 과잉의 염화티오닐을 유거하고, 건조에타놀에 가하였다. 실온에서 3시간 교반후 용매를 유거하고, 에테르를 가하고, 수세, 건조하고 용매를 유거하면 5-클로로-1-메틸-4-피라졸카르본산에틸 4.5g이 얻어졌다. 목적물의 합계는 8.5g이었다.
(3) 5-메르캅토-1-메틸-4피라졸카르본산에틸의 합성.
금속나트륨 2.2g(0.094몰)을 에타놀 35ml에 용해후 디메틸 포름아미드 50ml을 가하고, 대부분의 에타놀을 유거하였다. 다음에 냉각하에서 유화수소개스를 취입시켰다. 포화 시킨후 5-클로로-1-메틸-4-피라졸카르본산에틸 7.4g(0.039ml)을 가하였다. 70~80℃에서 3.5시간동단 교반한 수, 감압농축하고, 잔사에 빙수를 가하고 불용불을 여과하였다. 여액을 산성으로한수, 클로로포름으로 추출하고, 건조후 용매를 유거하면, 유상의 목적물 6.8g이 얻어졌다.
(4) 4-에톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸술폰아미드의 합성.
5-메르캅토-1-메틸-4피라졸카르본산에틸 7.1g과, 수산화나트륨 1.6g의 수용액 20ml를 28% 암모니아수 100ml에 가하였다. 이 수용액에 6% NaOCl수용액 61g을 5~10℃에서 가하였다. 석출한 결정을 여과하고, 수세하여 얻은 술폰아미드 5.6g을 물에 현탁하고, 과망간산칼륨 5.5g의 포화수용액을 실온에서 가하였다. 실온에거 격렬하게 교반한 후, 여과하고 여액을 산성으로하고 아세트산에틸로 추출하였다. 건조후 용매를 유거하고, 1.8g의 목적물을 얻었다.
융점 : 102~104℃
(5) 4-에톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸술폰아미드의 합성(별법)
5-메르캅토-1-메틸-4피라졸카르본산 에틸 3.0g의 아세트산 50ml용액에 15~20℃에서 염소개스를 흡입시키면서교반하였다. 다음에 질속스를 취입한 후 반응혼합물을 빙수중에쏟아넣어 석출항 결정을 여별하였다.
상기에서 얻어진 술포닐클로라이드를 테트라히이드로 푸란 20ml에 용해시키고, 냉각하에 28% 암모니아수 50ml에 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 감압농축하여 석출한 결정을 여별, 수세하고, 또다시 n-헥산에서 세정하였다. 건조후 1.3g의 목적물을 얻었다.
융점 : 102~104℃
[실시예 26]
4-메톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸-술폰아미드의 합성.
상기 실시예 25에 따라서 합성하였다.
융점 : 127~128℃
각 중간체의 물성은 다음과 같다.
5-하이드로옥시-1-메틸-4-피라졸카르본산메틸.
융점 : 111~113℃
5-클로로-1-메틸-4-피라졸카르본산메틸.
융점 : 70~71℃
5-메트캅토-1-메틸-4-피라졸카르본산메틸.
융점 : 64~66℃
[실시예27]
1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드와 4-클로로-1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성.
(1) 1,3-디메틸-5-메르캅토피라졸의 합성
1,3-디메틸-5-하이드록시피라졸 84g(0.75몰)의 630ml의 크실렌에 녹인 용액에 65.3g(0.0294몰)의 5유화인을 110~120℃에서 소량씩 가하였다. 1.5시간동안 환류가열된 반응혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜서 21.4g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 130~132℃
(2) 4-클로로-1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성.
상기에서 얻어진 12g(0.094몰)의 메르캅토피라졸을 아세트산 (100ml)과 물(15ml)과의 혼합물에 녹인 용액에 10℃에서 염소를 2시간 동안 통과시켰다. 반응 종료후, 이 혼합물을 빙수에 주가하고 에테르로 추출하였다 . 유기추출물을 물로 세척, 건조하고 증발시켜 19.5g의 조 4-클로로-1,3-디메틸피라졸-5-술폰닐클로라이드를 유상으로 얻었다. 다음에 50ml THF에 상기에서 얻은 술포닐클로라이드를 녹인 용액을 10℃ 또는 그 이하에서 130ml의 암모니아수용액(28%)에 적가하였다. 적가후, 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 감압하에서 농축시켜 침전을 형성시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로세척, 건조시켜 10.8g의 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 135~138℃
또한 상기에서 얻어진 여액을 벤젠으로 수회추출하고 수상층을 감압하에서 농축건조시켰다. 전유생성물은 100ml의 에틸아세테이프로 추출하였다. 용제를 증발시킨 후 4.0g의 1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드가 역시 얻어졌다.
융점 : 63~66℃
[실시예 28]
1,3-디메탈-4-니트로피라졸-5-술폰아미드의 합성
(1) 5-클롤로-1,3-디메틸-4-니트로피라졸의 합성
농황산(35g)을 10ml의 90% 질산에 가하고, 75~80℃의 온도에서 13g(0.1몰)의 5-클롤로-1,3-디메틸피라졸을 교반하면서 적가하여 온도를 85℃에 유지시켰다. 적가완료후 반응혼합물을 1.5시간동안 75~85℃로 가열하였다. 니트로화 혼합물을 얼음에 주가하였다. 현탁액을 여과하고 고형물을 물로 세척건조시켜 14.5g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 70℃
(2) 5-벤젤티오-1,3-디메틸-4-니트로피라졸의 합성
나트륨메톡사이드 21g의 DMF 400ml 용액에 벤질메르캅탄 (50.8g, 0.41몰 )을 빙냉하에 가한 다음 65.2g(0.37몰)의 5-클롤로-1,3-디메틸-4-니트로피라졸을 가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 감압하에서 DMF를 증발시키고, 잔유물은 빙수로 희석시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척한 다음 n-헥산으로 더 세척하고 건조시켜 82.4g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 82~83℃
(3) 1,3-디메탈-4-니트로피라졸-5-술폰아미드의 합성
5-벤젤티오-1,3-디메틸-4-니트로피라졸 40g(0.152몰)의 아세트산 300ml와 물 30ml용액에 3~8℃에서 1.5시간동안 염소를 통과시켰다. 반응종료후, 반응 혼합물을 빙수레 주가하고, 에테르로 추출하여 유상의 조 1,3-디메탈-4-니트로피라졸-5-술포닐클로라이드를 얻었다.
상기에서 얻어진 술포닐클로라이드의 THF 50ml용액을 150ml의 암모니아 수용액(28%)에 빙냉하에서 가하였다.
실온에서 5시간 교반한 후 반응혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, n-헥산으로 더욱 세척한 다음 건조시켜 19.6g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 138~140℃
[실시예 29]
1,3-디메탈-4-디메틸술파모일피라졸-5-술폰아미드의 합성
(1) N,N-디메틸-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸)-4-술폰아미드의 합성
150ml의 클로로술폰산에 냉각하 5℃ 또는 그 이하에서 30g(0.23몰)의 5-클로로-1,3-디메틸피라졸을 적가하였다. 적가후 반응혼합물을 100℃에서 8시간동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 80℃로 냉각한 다음, 30분간에 걸쳐 36g의 염화티오닐을 적가하였다. 첨가후 반응혼합물을 100℃에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시켜 빙수에 주의하여 주가하였고, 이에 의하여 조5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-술포닐클로라이드(50g)가 결정으로써 형성되었다. 다음차ㅏ례로 디메틸아민 40g의 THF 250ml용액에 상기 혼합물을 냉각하에서 가하고, 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응후, 감압하에서 THF를 증발시키고, 잔유물에 에테르를 가한 다음 수세하였다. 에테르성 용액을 건조, 증발시킨후 47g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 53~55℃
(2) N,N-디메틸-(5-벤젤티오-1,3-디메틸피라졸)-4-술폰아미드의 합성
상기 실시예 28-(2)에 따라 N,N-디메틸-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸)-4-술폰아미드로부터 얻었다.
융점 : 108~109℃
(3) 1,3-디메틸-4-디메틸술파모일피라졸-5-술폰아미드의 합성
상기 실시예 28-(3)에 따라서, N,N-디메틸-(5-벤젤티오-1,3-디메틸피라졸)-4-술폰아미드로부터 얻었다.
융점 : 209~210℃
[실시예 30]
1-메틸피라졸-3-술폰아미드의 합성
1-메틸-3-아미노피라졸 32g(0.33몰)의 농염산(120ml)과 아세트산(40ml)과의 혼합물내에 용액에 34.1g(0.494몰)의 아질산나트륨 수(80ml)용액을 -10℃~0℃에서 가하였다. 이 용액을 -5℃에서 30분간 교반한 다음, -10℃-5℃에서 6.7g의 염화제 1동을 함유하는 아세트산(440ml)의 이산화 유황포화 용액에 소량식 수회에 걸쳐 가하였다. 생성된 용액을 0~5℃에서 4시간동안 교반한 다음, 건조, 증발시켜 유상의 염화티오닐 20.8g을 얻었다. 얻어진 염화술포닐을 50ml의 THF에 용해시키고, 10℃ 또는 그 이하에서 150ml의 암모니아 수용액(28%)에 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 다음, 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 침전을 형성시켰다. 침전된 고형물을 여과, 수세하고, n-헥산으로 더 세척한 다음 14.2g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 156~158℃
실시예에서 얻어진 치환피라졸술폰아미드(VI)를 사용하여 일반식(I)의 합성예를 참고예로 설명한다.
[참고예 1]
N-[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)암노카르보닐]-1,3-디메탈-4-메톡시피라졸-5-술폰아미드의 합성(화합물 No.292)
실시예 1에서 얻어진 술폰아미드 10.25g(0.05몰), 건조탄산칼륨 8.29g(0.06몰), 건조아세톤 50ml의 혼합물에 n-부틸이소시아네이트 4.95g(0.05몰)을 실온에서 첨가하고, 4시간 교반하였다. 다음에 가온하여 1시간 가열환류하였다. 반응후 감압하 아세톤을 유거하고, 잔사를 200ml의 물에 용해 시켰다. 미량의 수불용물을 분리한 후 여액을 염산에서 산침시켜서, 생성된 결정을 여별, 수세, 건조하면 융점 135~142℃의 N-(부틸카르바모일)-1,3-디메틸-5-메톡시피라졸-4-술폰아미드가 9.2g얻어졌다.
건조벤젠 100ml와 상기에서 얻어진N-(부틸카르바모일)-1,3-디메탈-5-메톡시피라졸-4-술폰아미드 9.12g(0.03몰)의 혼합물에 가열환류하에서 포스겐 8.9g(0.09몰)을 1.5시간동안 취입시켰다. 그후 30분간 가열 환류시켰다, 반응종료후 감압하에 벤젠을 유거하면 유상의 조 1,3-디메탈-5-메톡시피라졸-4-술포닐이소시아네이트가 얻어졌다.
이의 조 이소시아네이트 1.39g(0.006몰)을 취출하여, 20ml의 건조 아세토니트릴에 용해시켜서, 여기에 4-메톡시-6-메틸-2-아미노피리미딘 0.695g(0.005몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 가열환류해서 30분후에 냉각시켰다.
생성된 결정을 여별, 세정, 건조함에 의하여 융점 183~4℃의 N-[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)암노카르보닐]-1,3-디메탈-5-메톡시피라졸-4-술폰아미드 1.09g이 얻어졌다.
[참고예 2]
N-[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)암노카르보닐]-1,3-디메탈-5-메톡시피라졸-4-술폰아미드의 합성(화합물 No.387)
실시예 3에서 얻어진 술폰아미드 6.8g을 사용하여 참고예 1의 방법에 따라서 N-(부틸카르바모일)-1,3-디메틸-5-메톡시카르보닐피라졸-4-술폰아미드가 8.6g(0.026몰)을 얻었다. 얻어진 화합물을 크실렌 200ml중에 혼합하여 환류하여 포스겐 7.7g(0.078몰)을 1.5시간동안 취입하였다. 30분강 가열환류한후 크실렌을 유거함에 의하여 유상의 조 1,3-디메탈-5-메톡시카르보닐피라졸-4-술포닐이소시아네이트를 얻었다.
이의 조 이소시아네이트 0.90g(0.0035몰)을 취출하고, 20ml의 건조아ㅏ세토니트릴에 용해시키고, 여기에 4-메톡시-6-메틸-2-아미노트리아진 0.35g(0.0025몰)을 가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 30분간 가열환류하고 냉각시켰다. 생성된 결정을 여별, 세정, 건조함에 의하여 융점 195~198℃의 N-[(4-메톡시-6-메틸트리아진-2-일)아미노카르보닐]-1,3-디메탈-5-메톡시카르보닐피라졸-4-술폰아미드가 얻어졌다.
[참고예 3]
N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-1,3-디메탈-5-프로페닐옥시카르보닐피라졸-4-술폰아미드의 합성(화합물 No.425)
N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-1,3-디메탈-5-메톡시카르보닐피라졸-4-술폰아미드(화합물 No.384) 3,3g(0.00864몰)을 메틴놀 17.4ml, 10% 수산화나트륨 8.7g의 혼합액에 가하고, 45분간 가열환휴시켰다. 반응후 농염산에서 산성으로 하면 가수분해된 화합물(화합물 No.435) 2.3g이 얻어졌다. 상기 화합물 1.5g(0.00408몰)을 취하고, THF 8ml중에 가하고, 트리에틸아민 0.416g을 가하였다. 10분간교반한후 취하아릴 0.493g TFH 8ml용액을 가하고, 3시간 가열환류 시켰다. 석출된 업을 여과후 일부의 THF유거함에 의하여 목적물의 결정 0.5g이 석출하였다.
융점 180~183℃
[참고예 4]
N-[(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-아미노카르보닐-1,3-디메탈-5-디메탈카르바모일피라졸-4-술폰아미드의 합성(화합물 No.484)
건조아세니트릴 15ml중에 실시예 21에서 얻어진 술폰아미드 1.97(0.008몰), 디클로 -s-트리아지닐이소시아네이트 1.68g(0.0088몰)을 가하고, 1시간 가열 환류시켰다. 실온에서 방치하면 N-[(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-아미노카르보닐]-1,3-디메탈-5-디메탈카르바모일피라졸-4-술폰아미드의결정 2.2g이 얻어졌다.
융점 : 182~185℃
다음에 상기 화합물 1.3g(0.00297몰)을 취하여 메타놀 12ml중에 가하였다. 금속나트륨 0.205g, 메탄놀5ml부터 얻은 나트륨메톡사이드를 실온에서 소량씩 가하였다. 발열이 정지되면 여과한후, 메탄놀을 유거하고, 빙수를 가하고, 염산에서 산성으로되면 목적물의 결정 0.85g이 석출되었다.
융점 : 170~175℃
[참고예 5]
N-[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-1,3-디메탈-5-디메틸술파모닐피라졸-4-술폰아미드의 합성(화합물 No.596)
실시예 16에서 얻어진 술폰아미드 39g(0.186몰)을 사용하여, 참고예 1의 방법에 따라서 N-(n-부틸카르바모일)-1,3-디메틸-5-클로로피라졸-4-술폰아미드 57.6g을 얻었다.
융점 : 188℃
다음에 디메틸포름아미드 100ml에 55% 수소화나트륨 4.7g을 가하고, 벤질메르캅탄 9.1g(0.074몰)을 첨가한 후 상기에서 덩어진 술폰아미드 15g(0.049몰)을 소량씩 가하였다. 실온에서 수시간 교반한 후 70~80℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 유거한 후 빙수중에 가 하고, 불용물을 여별한 후 여액을 염산에서 산성으로하면 N-(n-부틸카르바모일)-1,3-디메틸-5-벤젤티오피라졸-4-술폰아미드 19g이 석출하였다. 다음에 상기에서 얻어진 화합물 19g(0.0479몰)을 아세트산 100ml에 용해하고, 12~20℃에서 염소개스를 1.5시간동안 취입시켰다. 반응후 빙수중에 주입하면 N-(n-부틸카르바모일)-1,3-디메틸-5-클로로술포닐-4-술폰아미드가 석출하였다. 다음에 디메틸아민 4g을 THF 50ml에 용해하고, 냉각하에 상기 화합물을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응후 THF를 유지하고, 탄산칼륨 수용액에 용해하고, 불용분을 제거한 후, 염산에서 산성으로 하면 N-(n-부틸카르바모일)-1,3-디메틸-5-디메틸술파모일-4-술폰아미드 10.0g(0.025몰)이 석출하였다.
융점 : 163∼164℃.
상기에서 얻어진 화합물로부터, 참고예 1,2의 방법에 따라, 1,3-디메틸-5-디메틸술파모일피라졸-4-술포닐이소시아네이트를 합성하고, 2-아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘과 방응시킴에 의하여 목적물을 얻었다.
융점 : 215∼217℃
[참고예 6]
N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-1,3-디메틸-5-에틸티오피라졸-4-술폰아미드의 합성(화합물 No.742)
N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-1,3-디메틸-5-클로로피라졸-4-술폰아미드(화합물 No.85) 1.5g(0.0042몰), 에틸메르캅탄 0.4g, 수산화나트륨 0.67g을 디메틸포름아미드 10ml에 가하고, 60∼70℃에서 4시간 교반하였다. 반응후 용매를 유거하고, 빙수중에 가하여 염산에서 산성으로 함으로써 목적물의 결정 1.2g이 석출되었다.
융점 : 189∼190℃
[참고예 7]
N-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-4-에톡시카르보닐-1-메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성(화합물 No.835)
4-에톡시카르보닐-1-메틸-4-피라졸술폰아미드 5.0g, 건조탄산 칼륨 4.45g의 아세톤 50ml의 혼합물에 n-부틸이소시아네이트 2.13g을 실온에서 가하고, 가열환류하에 3시간 교반하였다. 반응후 아세톤을 감압유거하고, 잔사에 빙수를 가하고, 불용물을 여과하였다. 여액을 염산에서 산침시키고, 석출한 결정을 여별, 수세, 건조하면, 융점 117∼119℃의 N-(n-부틸카르바모일)-4-에톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸술폰아미드 5.1g을 얻었다. 다음에 건조톨루엔 120ml중에 가하고 가열환류하에 포스겐 9.1g을 취입한 후 또 다시 1.5시간 가열환류 시켰다. 반응 종료후 감압농축하고, 조 술포닐이소시아네이트를 얻었다.
상기의 조 술포닐이소시아네이트 0.98g을 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 400mg의 건조아세토니트릴 20ml용액에 가하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여별, 세정, 건조함에 의하여, 융점 170∼172℃의 목적물을 0.8g을 얻었다.
[참고예 8]
N-[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-4-메톡시카르보닐-1-메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성(화합물 No.816)
실시예 2에서 얻어진 술폰아미드를 사용해서 참고예 1의 방법에 따라서 N-(n-부틸카르바모일-4-메톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸술폰아미드를 얻었다.
융점 : 88∼90℃.
또다시 참고예 1에 따라서 술포닐이소시아네이트를 합성하고, 2-아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘과 반응시킴에 의하여 융점 183∼184℃의 목적물을 얻었다.
[참고예 9]
N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-4-클로로-1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성(화합물 No.789)
(1)N-(에폭시카르보닐)-4-클로로-1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성
실시예 27에서 얻은 술폰아미드 2.1g(0.01몰)과 클로로포르메이트 1.41g(0.013몰)과, 탄산칼륨 1.73g(0.0125몰)의 건조아세톤 30ml용액과의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응후 아세톤을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 농염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르를 증발시킨후, 침전된 고형물을 벤젠과 n-헥산과의 혼합물로부터 재결정시켜서 2.0g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 106∼109℃
(2) N-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)아미노카르보닐]-4-클로로-1,3-디메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성
상기에서 얻어진 화합물 1.41g(0.005몰)의 크실렌 10ml용액에 0.74g(0.006몰)의 2-아미노-4,6-디메틸피리딘을 가하고, 반응혼합물을 2시간 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 방치하여 1.2g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 191∼194℃
[참고예 10]
N-[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노카르보닐]-1-메틸피라졸-3-술폰아미드의 합성(화합물 No.936)
실시예 30에서 얻어진 술폰아미드를 사용하고, 참고예 7의 과정에 따라 N-(n-부틸카르바모일)-1-메틸피라졸-3-술폰아미드가 얻어졌다.
융점 : 168∼169℃
참고예 7의 과정에 따라 술포닐이소시아네이트를 합성하였고, 이것을 2-아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
융점 : 185∼186℃
다음에 상기 참고예에 대하여, 구체적으로 합성한 화합물을 차고예 1∼10에서 합성한 화합물과 함께 다음의 제3표와 제4표에 나타낸다.
[제 3 표]
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
[제 4 표]
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058

Claims (2)

  1. 4-에톡시카르보닐-5-메르캅토-1-메틸피라졸을 용매중에서 염소가스와 반응시키는 것을 특징으로 하는 4-에틸시카르보닐-1-메틸피라졸-5-술포닐클로라이드의 합성방법.
  2. 4-에톡시카르보닐-1-메틸피라졸-5-술포닐클로라이드를 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 4-에틸시카르보닐-1-메틸피라졸-5-술폰아미드의 합성방법.
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