KR20030086338A - 4,6-디아미노피리미도[5,4-ｄ]피리미딘의 제조방법 - Google Patents

4,6-디아미노피리미도[5,4-ｄ]피리미딘의 제조방법 Download PDF

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KR20030086338A
KR20030086338A KR10-2003-7012853A KR20037012853A KR20030086338A KR 20030086338 A KR20030086338 A KR 20030086338A KR 20037012853 A KR20037012853 A KR 20037012853A KR 20030086338 A KR20030086338 A KR 20030086338A
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iii
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록랄프
벨처베르너
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 4,6-디아미노피리미도[5,4-d]피리미딘을 제조하는 방법 및 당해 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1내지 R4는 청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

4,6-디아미노피리미도[5,4-ｄ]피리미딘의 제조방법{Method for the production of 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidines}
본 발명은 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 4,6-디아미노피리미도[5,4-ｄ]피리미딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
상기 화학식 I 및 II에서,
R1은 수소원자 또는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고,
R2는 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹을 나타내며,
R3은 수소원자 또는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고,
R4는 수소원자, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나,
R3과 R4는 이들에 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
PG1은 적합한 보호 그룹을 나타낸다.
발명의 배경
4,6-디아미노피리미도[5,4-d]피리미딘은, 예를 들면, 국제 공개특허공보 제97/32880호로부터 공지되어 있으며, 특히 티로신 키나제에 의해 매개된 단일 변환시 억제 효과를 갖는 유용한 약제학적 조성물이다.
그러나, 본 발명에 기재되어 있는 제조방법은, 반응하는 경우, 악취를 풍기며 독성의 티올을 제공하여 생성물을 오염시키는 4-아닐리노-6-메틸설피닐피리미도[5,4-d]피리미딘 또는 4-아닐리노-6-메틸설포닐피리미도[5,4-d]피리미딘과 같은 용이하게 사용할 수 없는 출발 물질로부터 목적하는 생성물을 수득한다고 기재되어 있기 때문에, 산업적 규모로 제조하기에 부적합하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상기한 단점을 극복하면서 산업적인 규모로 화학식 I의 4,6-디아미노피리미도[5,4-d]피리미딘의 합성, 후처리, 정제 및 분리를 가능케하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 II의 화합물[여기서, R1, R2, R3, R4및 PG1은 위에서 정의한 바와 같다]의 보호 그룹을 제거하는 단계(a), 환원제로 처리하는 단계(b) 및 산화제로 처리하는 단계(c)를 수행하는 경우, 화학식 I의 4,6-디아미노피리미도[5,4-d]피리미딘[여기서, R1은 수소원자 또는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고, R2는 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹을 나타내며, R3은 수소원자 또는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고, R4는 수소원자, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나, R3과 R4는 이들에 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다]을 고수율이면서 비교적 간소화된 단계로 제조할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물을, 임의로, 염기의 존재하에 화학식IV의 아민과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 III
화학식 IV
R3R4NH
상기 화학식 III 및 IV에서,
R1, R2, PG1, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은, 화학식 V의 화합물이 적합한 보호 그룹(PG1)을 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 V
상기 화학식 V에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 환원시킴으로써 화학식 V의 화합물을제조하는 방법 및 2,4,6,8-테트라클로로피리미도[5,4-d]피리미딘을 화학식 VIII의 아민과 반응시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 VI
화학식 VIII
R1R2NH
상기 화학식 VI 및 VIII에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 II, III, V 및 VI의 신규한 중간체 생성물에 관한 것이다.
R1, R3및/또는 R4그룹과 관련하여 전후에 사용한 "알킬"이라는 용어는 탄소수 6 이하, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 t-부틸이 특히 바람직하다.
R4그룹과 관련하여 전후에 사용한 "알케닐"이라는 용어는 탄소수 6 이하, 바람직하게는 3 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 의미한다. 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에틸, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐 및 펜트-4-에닐이 특히 바람직하다.
R2그룹과 관련하여 전후에 사용한 "아릴"이라는 용어는 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소 그룹을 의미하며, 페닐 또는 나프틸을 의미하는 것이 바람직하다.
PG1그룹과 관련하여 전후에 사용한 "적합한 보호 그룹"이라는 용어는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 그룹, 예를 들면, 제이 에프 더블유 맥오미(J. F. W. McOmie)(Plenum Press)에 의해 편집된 "유기 화학에서의 보호 그룹"에 기재되어 있는 바와 같이, 용이하게 도입되며 후속적인 반응에 불활성이고 다시 용이하게 제거될 수 있는 아미노 그룹에 대한 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질, 메실, 토실 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이다.
사용한 보호 그룹은 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산) 또는 알칼리 금속 염기(수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 수성 용매(예: 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물) 속에서 가수제거적으로 분리되거나, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 에테르 분할에 의해 분리된다.
벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐은 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압하에 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 예를 들면, Pd/C과 같은 촉매의 존재하에 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서 수소를 사용하여, 임의로, 산(예: 염산)을 사용하여 수소첨가에 의해 제거되는 것이 바람직하다.
또한, 메톡시벤질 그룹은 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 산화제[예: 질산세슘(IV)암모늄]의 존재하에 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물) 속에서 분리될 수 있다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 아니졸의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 제거되는 것이 바람직하다. t-부틸옥시카보닐 그룹은, 임의로, 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르)를 사용하여 산(예: 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 제거시키는 것이 바람직하다.
R3그룹, 또는 에워싸인 질소원자를 갖는 R3및 R4에 의해 형성된 그룹과 관련하여 전후에 사용한 "헤테로사이클릴 그룹"이라는 용어는 탄소원자 및 하나 이상의 질소원자 이외에, 산소와 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 포화되거나 불포화된 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 1개 또는 2개의 질소원자, 특히 피롤리딘, 피페리딜 및 피페라질을 함유하거나, 하나의 질소원자, 산소원자 또는 황원자, 특히 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 함유하는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴 그룹이 바람직하다.
R1내지 R4그룹 중의 하나가 "임의로 치환된" 그룹을 나타내는 경우, 당해 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다. 이들 치환체는 본 발명에 따르는 방법에 대한 반응 조건하에 불활성인 그룹이며, 주목할 만한 어떠한 부반응도 일으키지 않는다. 바람직한 치환체는 불소, 염소, 브롬, 카복시, 카복시-C1-3-알킬, 카복시-C1-3-알콕시, 알콕시카보닐-C1-3-알콕시, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알콕시, 티올, C1-3-알킬티오, 페닐-C1-3-알콕시, 아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에 있어서, R1내지 R4그룹의 의미는 다음과 같다:
R1은 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타내고, R2는 1개 또는 2개의 할로겐원자, 특히 불소 및/또는 염소, 특히 3-클로로-4-플루오로페닐에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내며, R3은 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타내고, R4는 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹, 특히 1-메틸피페리드-4-일에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클을 나타내거나, 에워싸인 질소원자와 함께 R3과 R4는 아미노, C1-3-알킬 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 특히 아미노, 메틸 및 디에틸아미노메틸, 가장 바람직하게는 4-아미노-4-메틸피페리드-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법의 바람직한 양태에 있어서,
단계(b)에서, 보호 그룹의 제거후에 수득한 화합물은 전이 금속의 존재하에 수소화되거나, 임의로, 인의 존재하에 요오드화수소를 사용하여 수소화되고,
단계(c)에서, 단계(b)에서 수득한 화합물을 퍼옥소디설페이트 또는 과산화수소로 처리한다.
단계 II →I
단계(a)
PG1이 C1-6알킬카보닐 그룹인 화학식 II의 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 염기와 반응시키는 것은, 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 100℃, 특히 약 40 내지 80℃의 온도에서, 임의로, 불활성 용매(예: 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란), 양성자성 용매(알콜 또는 물) 또는 이의 혼합물의 존재하에 수행한다. 바람직하게는, 염기 0.8 내지 2당량, 특히 0.9 내지 1.2당량이 화학식 II의 화합물 1당량에 사용된다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 약 2N의 수용액 형태로 수산화나트륨 약 0.9 내지 1.1당량을 주위 온도에서 화학식 II의 화합물 1당량과, 메탄올 5 내지 20중량부 및 트라하이드로푸란(THF) 0.5 내지 2중량부와의 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 약 30분 내지 2시간 동안 가열 비등시킨다. 수득한 혼합물을 냉각시킨 다음, 또다른 정제없이 다음 단계(b)에서 추가로 처리한다.
단계(b)
탈염소화, 변형(A):
보호 그룹을 제거한 후에 수득한 화합물은 일반적으로 전이금속 촉매의 존재하에 수소화된다. 수소화는 일반적으로 약 1 내지 120bar의 수소압하에 20 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 120℃의 온도, 특히 희석제의 비점에서, 특히 단계(a)에서 수득한 희석제의 존재하에 에테르(예: 디에틸에테르, t-부틸-메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 탄화수소(예: 사이클로헥산 또는 n-헥산) 또는 이의 혼합물 속에서 수행한다. 수소 대신, 포름산이 수소 공여체로서 사용될 수도 있다. 이러한 경우, 반응은 일반적으로 정상압력하에 수행되고, 포름산 5 내지 20중량부가 촉매 1중량부에 사용된다. 바람직하게는, 보호 그룹을 제거한 후에 수득한 화합물 1중량부에 대해 팔라듐 1 내지 25중량부, 바람직하게는 5 내지 15중량부를 함유하는, 팔라듐 및 활성탄으로 이루어진 촉매 0.01 내지 0.90중량부, 특히 0.01 내지 0.10중량부가 사용된다. 수소화는 1 내지 100시간, 바람직하게는 10 내지 80시간 후에 기재된 조건하에 완결되는 것이 일반적이다. 수득한 조 생성물은 용매의 증류 후에 또다른 정제없이 다음 단계에서 추가로 처리된다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 단계(a)에서 수득한 화합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 THF 및 메탄올에 용해시킨다. Pd/C(5 내지 15%)를 첨가하고, 혼합물을 환류시킨다. 포름산 2 내지 20mL를 가한 후에, 혼합물을 20 내지 75시간 동안 교반시킨다. 주위 온도로 냉각시키고, 여과한 다음, 건조 증발시킨다. 잔류물을는 물 및 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 진한 암모니아 용액을 사용하여 약염기로 만든 다음, 교반시킨다. 결정성 생성물을 분리시키고, 임의로, 재결정화시킨 다음, 건조시킨다.
탈염소화, 변형(B):
또는, 보호 그룹을 제거한 후에 수득한 화합물은, 임의로, 인의 존재하에 요오드화수소로 처리할 수 있다. 반응은 일반적으로 20 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 120℃의 온도, 특히 희석제의 비점에서 극성 용매, 특히 카복실산(예: 아세트산 또는 프로피온산), 수성 무기 산(예: 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산), 이의 혼합물, 또는 물의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 정상압력하에, 바람직하게는 보호 그룹을 제거한 후에 수득한 화합물 1당량을 기준으로 하여, 수용액 30 내지 60%의 형태로 요오드화수소 6 내지 6.5당량을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 반응은 적인의 존재하에 보호 그룹을 제거한 후에 수득한 화합물 1당량을 기준으로 하여, 인 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.8 내지 2.5당량을 사용하여 수행한다. 반응은 일반적으로 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 8시간 후에 언급한 조건하에 완결시킨다. 수득한 조 생성물은 또다른 정제없이 용매를 희석시킨 후에 다음 단계에서 추가로 처리된다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 단계(a)에서 수득한 혼합물을 증발시키고, 빙초산에 용해시킨 다음, 요오드화수소산(57%) 중의 적인의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3 내지 5시간 동안 환류시키고, 탈색시킨 다음, 중화시킨다. 생성물을 분리시키고, 건조시킨다.
단계(c):
단계(b)에서 수득한 화합물은 바람직하게는 수성 산의 존재하에 퍼옥소디설페이트 또는 과산화수소를 사용하여 산화된다. 산화는 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 120℃의 온도, 특히 비점에서 산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 질산, 인산 또는 황산) 또는 이의 혼합물, 특히 물의 존재하에 수행한다. 바람직하게는, 산화제 0.8 내지 2.0당량, 0.9 내지 1.5당량은, 특히 단계(b)에서 수득한 화합물 1당량을 기준으로 하여, 과산화수소 수용액 20 내지 40% 또는 과황산나트륨 수용액 20 내지 50%의 형태로 사용된다. 산화는 일반적으로 10분 내지 30시간, 바람직하게는 15분 내지 24시간 후에 기술한 조건하에 완결된다. 수득한 조 생성물은 또다른 정제없이 용매를 증류시킨 후에 다음 단계에서 추가로 처리한다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 단계(b)에서 수득한 화합물 1당량은 5 내지 15%의 황산에 용해시키고, 비점에서 35%의 용액 형태로 요오드화칼륨 0.01 내지 0.10당량 및 과산화수소 1.0 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.5당량과 합한다. 혼합물을 10 내지 30분 동안 교반시키고, 중아황산나트륨 수용액 및 에탄올 수용액을 가한다. 이어서, 혼합물을 서서히 주위 온도로 냉각시킨 다음, 교반시킨다. 결정화된 생성물을 여과시키고, 건조시킨다.
또다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 단계(b)에서 수득한 화합물 1당량을 빙초산과 물(20 내지 40%)과의 혼합물에 용해시키고, 약 30 내지 35%의 수용액 형태로 과황산나트륨 1.0 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.6당량과 합한다. 혼합물을 20 내지 75℃의 온도에서 30 내지 300분 동안 교반시킨다. 형성된 고체를 여과제거하고, 물에 현탁시킨 다음, 진한 암모니아 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 분리제거하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을를 에탄올에 용해시킨 다음, 에탄온계 HCl을 첨가함으로써 화학식 I의 화합물의 염산염으로 전환시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거한 다음, 건조시킨다.
단계 III →II
화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법의 바람직한 양태에 있어서,
ㆍ 반응은 3급 아민의 존재하에 수행된다;
ㆍ 반응은 0 내지 150℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 IV의 아민과의 반응은 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 120℃의 온도에서, 임의로, 무기 염기(예: 탄산나트륨 또는 수산화칼륨), 동시에 용매로서 작용할 수 있는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 피리딘) 및 반응 촉진제(예: 구리 염, 상응하는 아미노-수소화할로겐화물 또는 알칼리 금속 할로겐화물)의 존재하에 희석제(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르 또는 설폴란) 또는 이들 희석제의 혼합물 속에서 편리하게 수행된다. 그러나, 반응은 또한 용매를 사용하지 않거나, 사용한 화학식 IV의 화합물 과량을 사용하여 수행 할 수 있다. 반응은 일반적으로 정상 압력하에 화학식 III의 화합물 1당량을 기준으로 하여, 화학식 IV의 화합물 0.8 내지 2.0당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.5당량, 특히 1.0 내지 1.5당량을 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 15 내지 600분, 바람직하게는 30 내지 180분 후에 상기한 조건하에 완결된다. 수득한 조 생성물은 일반적으로 재결정화에 의해 정제되거나, 또다른 정제없이 다음 단계에서 추가로 처리할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, 주위 온도에서 화학식 IV의 아민, 1-메틸-4-아미노피페리딘 또는 4-메틸피페리딘-4-일아민 0.8 내지 1.8당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.6당량을 화학식 III의 화합물 1당량, THF 및/또는 메탄올의 혼합물, 임의로, 트리에틸아민 1 내지 2당량을 적가한다. 혼합물을 20 내지 80℃에서 10 내지 90분 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 혼합물을 교반시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 후에, 여과하고, 건조시킨다.
단계 V →III
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법의 바람직한 양태에 있어서, 화학식 V의 화합물은 염기의 존재하에 C1-6카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 반응하고, 바람직하게는 3급 아민의 존재하에 C1-6카복실산 클로라이드와 반응하고, 특히 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응한다.
아실화는 -20 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 -10 내지 120℃의 온도, 특히 주위 온도에서, 이의로, 무기 또는 유기 염기, 바람직하게는 3급 아민의 존재하에 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 설폴란) 속에서 상응하는 할로겐화물 또는 무수물을 사용하여 편리하게 수행된다. 그러나, -20 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서, 임의로, 산활성화제 또는 탈수제, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시숙신이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화인의 존재하에 유리산을 사용하여 수행할 수도 있다. 반응은 일반적으로 정상 압력하에 화학식 V의 화합물 1당량을 기준으로 하여, 카복실산 유도체 0.8 내지 2.0당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.5당량, 특히 1.0 내지 1.5당량을 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 15 내지 300분, 바람직하게는 30 내지 120분 후에 상기한 조건하에 완결된다. 수득한 조 생성물은일반적으로 재결정화에 의해 정제되거나, 또다른 정제없이 다음 단계에서 추가로 처리할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, 아세틸클로라이드 1.1 내지 1.5당량, 특히 약 1.3당량을 0 내지 20℃에서 화학식 V의 화합물, N-에틸디이소프로필아민 및 에틸 아세테이트 혼합물 1당량에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 60 내지 120분 동안 교반시키고, 40 내지 90℃에서 물로 세척한다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하고, 여과제거한 다음, 건조시킨다.
단계 VI →V
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법의 바람직한 양태에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 염기 및 극성 용매의 존재하에 붕산염, 특히 과붕산나트륨을 사용하여 환원된다.
환원은 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압력하에 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 촉매(예: Pd/C 또는 Pd)의 존재하에, 임의로, 산(예: 염산)을 첨가하여, 수소를 사용하여 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서 촉매 수소첨가에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 환원은 -20 내지 +60℃의 온도, 바람직하게는 -10 내지 +20℃의 온도에서, 임의로, 무기 염기(예: 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 피리딘)의 존재하에, 편리하게는 희석제(예: 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르 또는 설폴란) 또는 이의 혼합물 속에서 붕산리튬, 붕산나트륨 및 붕산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 붕산염을 사용하여 수행한다. 반응은 일반적으로 정상 압력하에 화학식 VI의 화합물 1mol을 기준으로 하여, 붕산염 0.9 내지 4.0mol, 바람직하게는 1.1 내지 1.9mol, 보다 특히 1.6 내지 1.8mol을 사용하여 수행한다. 반응은 일반적으로 15 내지 600분, 바람직하게는 60 내지 240분 후에 상기한 조건하에 완결한다. 수득한 조 생성물은 일반적으로 재결정화에 의해 정제되거나, 또다른 정제없이 다음 단계에서 추가로 처리할 수 있다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 약 2N의 수산화나트륨 용액 형태로 수소화붕소나트륨 약 1.75mol, 물 및 수산화나트륨의 혼합물을 0 내지 5℃에서 1mol의 화학식 VI의 화합물과 에틸 아세테이트와의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 0 내지 20℃에서 추가의 3시간 동안 교반시킨 다음, 60 내지 80℃에서 가열시킨다. 현탁액을 여과하고, 약 0℃로 냉각시킨다. 결정화된 생성물을 분리하고, 건조시킨다.
테트라클로로호모푸린 단계 →VI
화학식 VII의 아민과의 반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 5 내지 50℃, 특히 10 내지 30℃의 온도에서, 임의로, 무기 염기(예: 탄산나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 피리딘)의 존재하에 희석제(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르 또는 설폴란), 물 또는 이들 희석제의 혼합물, 특히 THF에서 편리하게 수행된다. 반응은 일반적으로 정상 압력하에 함수 테트라클로로호모푸린 1당량을 기준으로 하여, 화학식 VII의 화합물 0.7 내지 1.2당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.0당량, 특히 약 0.95당량을 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 15 내지 600분, 바람직하게는 30 내지 180분 후에 상기한 조건하에 완결된다. 수득한 조 생성물은 일반적으로 재결정화에 의해 정제되거나, 또다른 정제없이 다음 단계에서 추가로 처리할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, THF 중의 화학식 VII의 아민, 특히 3-클로로-4-플루오르아닐린 용액 0.8 내지 0.95당량을 테트라클로로호모푸린과 테트라하이드로푸란과의 혼합물 1당량에 적가하다. 혼합물을 주위 온도에서 10 내지 50분 동안 교반시키고, 활성탄을 가한 다음, 주위 온도에서 추가로 10 내지 20분 동안 계속 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 여과하고, 여액을 THF로 세척한다. 수성 현탁액을 주위 온도에서 교반시키고, 생성물을 분리한 다음, 건조시킨다.
본 발명에 따르는 방법의 중요한 이점은, 화학식 I의 화합물을, 용이하게 수득가능한 출발 물질, 즉 2,4,6,8-테트라클로로피리미도[5,4-d]피리미딘(테트라클로로모푸린)로부터 개시하여 산업적 규모로 제조가능케 한다.
본 발명에 따르는 방법의 기타 유리한 양태는 본 발명의 방법의 공간/시간 수율이 높으며, 크로마토그래피에 의해 정제되지 않고 추가로 처리할 수 있는 관련중간 생성물의 수율 및 순도가 높다는 점이다.
다음 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예에 의해 수행된 방법을 설명한 것이다. 당해 실시예는 본 발명을 이의 내용으로만 한정하지 않으면서 단지 예로서만 제공된 가능한 방법으로서 이해된다.
실시예 1
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(2,6,8-트리클로로피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)아민(1)
15℃에서 THF 200mL 중의 3-클로로-4-플루오로아닐린 용액 72.78g(0.5mol)을 테트라하이드로푸란(THF) 1820mL 중의 함수 테트라클로로호모푸린(약 50%, 약 0.5mol에 상당함) 현탁액 269.3g에 적가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 활성탄 13.5g을 가한 다음, 주위 온도에서 추가의 15분 동안 계속 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 물 4.1L로 여과하고, 여액을 THF 200mL로 세척한다. 수성 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 생성물을 여과제거한 다음, 진공하에 건조시킨다.
수율: 189g(아닐린을 기준으로 하여, 99.7%), 융점: 229.6℃.
실시예 2
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(2,6-디클로로-7,8-디하이드로피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)아민(2)
2℃에서 물 520mL 및 2N의 수산화나트륨 용액 22mL 중의 수소화붕소나트륨 용액 191.99g(5.079mol)을 에틸 아세테이트 22L 중의 화합물(1) 현탁액 1100g(2.902mol)에 적가한다. 상기 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 71℃에서 가열시킨다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 0℃로 냉각시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거하고, 일정한 중량을 수득할 때까지 40℃에서 건조시킨다.
수율: 957.1g(95.2%), 융점: 227.4℃.
실시예 3
1-[2,6-디클로로-8-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-4H-피리미도[5,4-d]피리미딘-3-일]에타논(3)
10℃에서 아세틸클로라이드 56.4mL(0.789mol)을 에틸 아세테이트 2.1L 중의 화합물(2) 현탁액 210.6g(0.608mol) 및 N-에틸디이소프로필아민 176mL(0.95mL)에 적가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반시킨 다음, 60℃에서 물 700mL로 3회 세척한다. 유기 상을 증발시키고, 에탄올 590mL와 합한다. 혼합물을 간단히 비점이 되도록하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 당해 온도에서 30분 동안교반시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거하고, 진공하에 60℃에서 건조시킨다.
수율: 180.3g(76.3%), 융점: 177.6℃.
실시예 4
1-[6-클로로-8-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4H-피리미도[5,4-d]피리미딘-3-일]에타논(4)
1-메틸-4-아미노피페리딘 47.2g(0.413mol)을 주위 온도에서 화합물(3) 123.3g(0.317mol), THF 740mL 및 트리에틸아민 61.7mL(0.445mol)의 혼합물에 적가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 교반액을 40℃로 냉각시키고, 물 1480mL를 가한 다음, 혼합물을 10℃에서 90분 동안 교반시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거하고, 물 150mL로 세척한 다음, 진공하에 60℃에서 건조시킨다. 생성물을 비점에서 에틸 아세테이트 1150mL에 용해시킨다. 생성물을 10℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 결정화된 생성물을 진공하에 60℃에서 건조시킨다.
수율: 128.9g(87.2%).
실시예 5
8-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘(5)
2N의 수산화나트륨 용액 9mL를 화합물(4) 9g(0.019mol), 메탄올 81mL 및 THF 9mL의 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이어tj, Pd/C(10%) 0.45g을 가하고, 포름산 4.5mL를 비점에서 적가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 여과제거한 다음, 진공하에 증발시켜 잔류물을 방치시킨다. 이를 물 90mL 및 진한 브롬화수소산 7.2mL에 용해시키고, 주위 온도에서 과산화수소 3.9mL(30%)와 합한다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시키고, 결정화된 생성물을 여과제거한 다음, 물로 세척한다. 여액을 메탄올에 용해시키고, 유기 염기는 물 30mL와 2N의 수산화나트륨 용액을 가함으로써 침전된다.
수율: 4.95g(66%).
실시예 6
[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-2-클로로-7,8-디하이드로피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일]-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민(6)
60℃에서 4-메틸피페리딘-4-일아민 30.8g(0.270mol)과 메탄올 100mL와의 혼합물을 메탄올 690mL 중의 화합물(3) 현탁액 100g(0.257mol)에 적가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 40℃로 냉각시킨 다음, 2N의 수산화나트륨 용액 280mL을 가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서,메탄올 300mL를 증류제거하고, 물 600mL를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반시키고, 여과제거한 다음, 잔류물을 물 250mL, 아세톤 50mL로 3회, 메틸-t-부틸에테르 100mL로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시킨다.
수율: 100.5g(92.2%), 융점: 211.5℃.
실시예 7
[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘(7)
탈염소화:
90℃에서 빙초산 160mL 중의 화합물(6)의 혼합물 80g(0.182mol)을 요오드화수소산 150mL(57%, 1.134mol) 중의 적인 현탁액 11.7g(0.378mol)에 적가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 활성탄 5g을 가한 다음, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 빙초산과 물로 세척한다. 여액을 격렬하게 교반하면서 물 270mL, 메탄올 270mL 및 수산화나트륨 용액(50%) 270mL에 적가한다. 혼합물을 15℃에서 추가의 30분 동안 교반시키고, 침전된 고체를 여과제거한다. 상기 혼합물을 물 500mL로 2회 세척하고, 물 500mL에 현탁시킨 다음, 여과제거하고, 진공하에 45℃에서 건조시킨다.
수율: 65.2g(91.9%).
산화, 변형(A):
요오드화칼륨 0.35g(0.002mol) 및 35% 과산화수소 10.9mL(0.112mol)을 비점하에 물 500mL 및 진한 황산 38.7mL 중의 탈염소화 화합물 용액 34g(0.084mol)에 가한다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 물 10mL 및 에탄올 150mL 중의 중아황산나트륨 용액 7g을 이에 가한다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 추가의 3시간 동안 교반시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거하고, 진공하에 40℃에서 건조시킨다. 수율은 황산염 형태로 34.3g(84.1%)이다. 물 600mL 및 진한 암모니아 용액 40mL 중의 황산염 현탁액 42g을 에틸 아세테이트 1.5L로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 결정화가 개시될 때까지 진공하에 증발시킨다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 결정화된 생성물을 여과제거한 다음, 진공하에 건조시킨다.
수율: 25.5g(76.6%).
산화, 변형(B):
물 25mL 중의 과산황산나트륨 용액 8.9g(0.037mol)을 주위 온도에서 물 100mL 및 빙초산 5.7mL 중의 탈염소화 화합물 용액 10g(0.025mol)에 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 200mL 및 진한 암모니아 용액 30mL를 가한다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100mL로 추출한 다음, 합한 유기 상을 증발 건조시킨다. 잔류물을 비점에서 에틸 아세테이트 140mL에 용해시키고, 에틸 아세테이트 80mL를 증류제거한 다음, 잔류물을 0℃로 냉각시킨다. 결정화된 생성물을 여과제거하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 6.2g(63.9%).

Claims (18)

  1. 화학식 II의 화합물의 보호 그룹을 제거하는 단계(a), 환원제로 처리하는 단계(b) 및 산화제로 처리하는 단계(c)를 포함함을 특징으로 하여, 화학식 I의 4,6-디아미노피리미도[5,4-d]피리미딘을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식 I 및 II에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고,
    R2는 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹을 나타내며,
    R3은 수소원자 또는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고,
    R4는 수소원자, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나,
    R3과 R4는 이들에 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
    PG1은 적합한 보호 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 보호 그룹이 C1-6알킬카보닐 그룹으로서, 수성 염기로 처리함으로써 제거됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(b)에서, 보호 그룹을 제거한 후에 수득한 화합물이 전이금속 촉매의 존재하에 수소화되거나, 임의로, 인의 존재하에 요오드화수소로 처리됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)에서, 단계(b)에서 수득한 화합물이 퍼옥소디설페이트 또는 과산화수소로 처리됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 화학식 III의 화합물을, 임의로, 염기의 존재하에 화학식 IV의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    R3R4NH
    상기 화학식 III 및 IV에서,
    R1, R2, PG1, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 반응이 3급 아민의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 반응이 0 내지 150℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 화학식 V의 화합물에 적합한 보호 그룹(PG1)을 제공함을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 V
    상기 화학식 V에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 염기의 존재하에 C1-6카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 반응됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 3급 아민의 존재하에 C1-6카복실산 클로라이드와 반응됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 화학식 VI의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 제8항에 따르는 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 VI
    상기 화학식 VI에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 환원이 붕산염을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 환원이 염기 및 극성 용매의 존재하에 붕산나트륨을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 2,4,6,8-테트라클로로피리미도[5,4-d]피리미딘을 화학식 VIII의 아민으로 처리함을 특징으로 하여, 제11항에 따르는 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 VIII
    R1R2NH
    상기 화학식 VIII에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 화학식 II의 2-클로로-4,6-디아미노-7,8-디하이드로피리미도[5,4-d]피리미딘.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG1은 C1-6알카노일 그룹을 나타낸다.
  16. 화학식 III의 4-아미노-2,6-디클로로-7,8-디하이드로피리미도[5,4-d]피리미딘.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG1은 C1-6알카노일 그룹을 나타낸다.
  17. 화학식 V의 4-아미노-2,6-디클로로-7,8-디하이드로피리미도[5,4-d]피리미딘.
    화학식 V
    상기 화학식 V에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 화학식 VI의 4-아미노-2,6,8-트리클로로피리미도[5,4-d]피리미딘.
    화학식 VI
    상기 화학식 VI에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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