JPS5832877A - 新規なピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピペリジン誘導体およびその酸付加塩に
関する。さらに詳しくは 本発明は一般式ＣＩ） （式中、Ａはヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低
級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミ
ン基、低級アルキルアミノ基、−級アシルアミノ基、ス
ルファモイル基、モノもしくはジ（低級アルキル）アミ
ンスルホニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモ
イル基、シアノ基またはトリフルオロメチル基である。

ｍは０または１−５の整数である。ｍが２以上の場合、
Ａは同一もしくは異なった基であり、また２個のＡが一
体となって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい
。Ｘは酸素原子、イオウ原子、カルボニル基、ヒドロキ
シメチレン基またはメチレン基である。

Ｒは炭素原子１−４個の直鎖アルキレン基または低級ア
ルキル置換基を有する炭素原子１−４個の直鎖アルキレ
ン基である。Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であ
る。Ｙはカルボニル基またはメチレン基である。Ｒ３は
ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフ
ルオロメチルチオ基、ニトロ基またはアミン基である。

ｎは０または１−４の整数である。ｎが２以上の場合、
Ｒ１は同一もしくは異なった基であシ、また２個のＲ２
が一体となって低級アルキレンジオキシ基を形成しても
よい。）で示されるピペ（５） リジン訪導体（以下、化合物（１’ｌという。他の大番
号の化合物についても同様）およびその薬理的に許容さ
れる酸付加塩に関する。

一般式ＣＩ）のＡおよびＲ２の定義においてハロゲン原
子はフッ素、塩素、臭素等を含む。また一般式〔Ｉ〕の
種々の基の定義中１低級」は１−５、特に１−３の炭素
原子を有することを意味する。

化合物［Ｔ）はすべての光学異性体を含むものとする。

化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容される酸付加塩としては種
々の無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、種々の有
機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホ／酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタ
ンジスルホン酸塩、べ（６） ンゼンスルホン酸塩などがあげられる。

本発明の目的化合物は薬理活性、特に降圧作用を有する
。オた本発明の目的化合物中には抗潰瘍、抗血小板凝集
作用を有するものもある。

化合物〔Ｉ〕中、特に好適なものは次の一般式〔１１〕
で示される。

３ （式中、Ａ、％Ａ、およびＡ、は同一もしくは異なった
基であって、水素原子またはＡと同義であり、Ｘ、Ｒお
よびＹは前記と同義である。）化合物（Ｔ）の代表例を
第１表に示す。また、それらの化合物の物性値を第２お
よび第３表に示す。

なお、第１表中缶化合物番号の化合物の名称は次の通シ
である。（フリーとして表示）。

化合物番号ｔ　：　ｔ　−（２−フェニル−２−ヒドロ
キシエチル）−４−（亀４−ジヒドロ−１，２゜３−ベ
ンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン化合物番号２：
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル）−４−（３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾ
トリアジン−３−イル）ピペリジン 化合物番号３：１−（３，４−ジメトキシベンゾイルメ
チル）　−４−（３，４−ジヒド０−４−オキソ−１，
２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン 化合物番号４：１−（２−（３，４−ジメトキシフコニ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３
−イル）ピペリジン 化合物番号５：１−（３，４−メチレンジオキシペンツ
イルメチル）−４−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン 化合物番号６：１−（２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（ａ、　、
ｉ−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン−３−イル）ビベリジン第　　　２　　　＠ 柁３表 次に化合物ＣＩ）の血圧降下作用を実験例によシ説明す
る。

実験例 本実験はＢｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌ、ｙ　Ｈｙｐｅｒｔ
ｅｎｓｉｖｅ（８ＨＲ）ｒａｔｅ　（Ｉｕｉｄｅｌｉｎ
ｅｓ　ｆｏｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ、　Ｏａ、ｒｅ　ａｎ
ｄ　Ｕｓｅ（ＳＨＲｓｍ会発行）（１９７６）１１ＸＫ
記載の方法に準じて行った。

実験動物は自然発症高血圧ラツｌ−（日ＨＲ）（１５週
令、血圧１８０１１１１１１Ｈ＃以上のもの）を各１群
５匹として用いた。薬物は０．３％（Ｗ／Ｖ）ＯＭＯ水
溶液に３ｍｇ／ｍになるように懸濁し、ラットに１４１
／１００Ｊｉ’体重の量で経口投与した。

血圧変化を尾動脈ブレチスモグラフイ法（上記文献参照
）で測定した。投与前値に対する投与後の蝦大血圧降下
度（ＩＩＩ＊Ｈｇ）を第４表に示す。

（１３） 第４表 次に化合物（１）の製造法について説明する。

化合物ＣＩ）は一般式（ＩＩ） Ｒ。

（式中、Ｙ、ｎ、Ｒ，およびＲ２は前記と同義である）
で示されるピペリジン防導体と一般式（１）（式中、Ａ
、ｍ及びＲは前記と同義であり、Ｘ。

は酸素、イオウ、カルボニルまたはメチレンであり、２
はハロゲンまたは脱離性基である。）で示される化合物
とを不活性溶媒中で反応させ、（１４） ついで必要に応じ反応生成物をさらに還元し、また必要
に応じ保護基を脱離することにより得ることかできる。

化合物（１）の２の定義において、・・ロゲンとしては
塩素、臭素またはヨウ素が、脱離性基トシてはアルキル
スルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシな
ど）、アリールスルホニルオキシ基（例工ば、ベンゼン
スルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなト
）などがあげられる。不活性溶媒としてはケトン（例え
ばアセトンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロ
ホルム、メチレンクロライドなど）、アミド（例えばジ
メチルホルムアミドな　　。

ど）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシドなど
）、置換もしくは非置換芳香族炭化水素（例、ｔばベン
ゼン、トルエン、クロロベンゼンなど）、低級アルコー
ル（例え、ばメタノール、１゜ エタノール、イソプロパツールなど）などが単独もしく
は組合せて用いられる。

反応は交換される基２の反応性に応じて、０〜１５０℃
の範囲で好ましくは室温ないし使用する溶媒の沸点の間
で実施される。

上記反応を塩基の存在下に実施すれば一般に反応をより
円滑にすすめることができる。

使用される塩基としては、低級アルコラード（例えばナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど）、水
酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウムなど）、炭酸ア
ルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、
第３級アミン（例えばｌ・リエチルアミン、ピリジンな
ど）などがあげられる。使用する塩基の量は化合物ＣＩ
Ｉ）に対して１．０−１．２倍当量〔化合物［ＩＩ）の
塩酸塩等の酸付加塩を用いる場合は酸を中和するのに必
要な塩基を余分に要することはもちろんである）である
。

またヨウ化カリウム等の反応促進剤の使用も反応の円滑
な進行のた込好適である。

上記反応は通常３０分〜４８時間で終了する。

特に加熱還流下では３０分〜３時間で終了する。

Ｒ２およびＡのいずれかがヒドロキシル、アミノまたは
低級アルキルアミノである場合には、これらの置換基を
予め公知の方法で保護した後に反応させる。反応後、常
法によシ保饅基を除去し目的化合物を得ることができる
。

ｘｌがカルボニルである場合には得られた生成物を更に
還元してＸがヒドロヤシメチレンである化合物［Ｔ）に
導くことができる。この反応はメタノール、エタノール
、イソプロパツールなどの低級アルコール中、Ｘがカル
ボニルである化合物〔Ｉ〕とソジウムボロハイドライド
などの金属水素錯化合物とを一１０〜５０℃、好ましく
は０℃ないし２５℃の範囲で反応させることによシ行な
われる。

化合物〔Ｉ〕に含まれる化合物はまた一般式（１７） （式中Ａ％ｍ％ｎ、−Ｒ，Ｒ１およびＲ８は前記と同意
義であり、Ｘ“は前記Ｘのうちカルボニルを除く官能基
である。）で示される化合物を水または水と低級アルコ
ール（例えばメタノール、エタノールなど）との混合溶
媒中、塩酸、ｍｌ硝酸ソーダで処理することによシ得ら
れる。この反応の際使用する塩酸の量は化合物［ＩＶ）
に対し４〜１０モル、好ましくは４〜５モルが適当であ
る。また使用する亜硝酸ソーダの量は化合物ＣＩＶ］に
対し１〜１．２倍モルが適当である。

反応温度は０℃〜２５℃、好ましくは０〜５℃が適当で
ある。反応時間は１〜３時間が適当である。

化合物ＣＩ）の合成原料である化合物［１）も新規化合
物である。この化合物（ＩＩ）は次のごとくして製造さ
れる。

すなわち、まず一般式〔ｖ〕 （１８） （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＹは前記と同意義であり
、Ｒ３はアミノ基の保護基である。）で示される化合物
を水中、塩酸、亜硝酸ナトリウムで処理することによシ
一般式［ＶＩ　：）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒいｎおよび
Ｙは前記と同義である。）で示される化合物を製造する
。

Ｒ４（アミノ基の保護基）の例としては、アシル基（例
工ばアセチル、ベンゾイルなど）、アルキルオキシカル
ボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、ベンジル基、トシル基などがあげられ
る。

上記反応は化合物（ＩＶ）から化合物（１）を合成する
際と同じ反応条件下で行なわれる。

′：′・ 最後に化合物〔ｖ１〕をアミノ基の保護基を脱離するた
めに通常用いられる反応に服せしめて化合物〔■〕に変
換する。保護基Ｒ，がベンジル脱ベンジル化は化合物（
ＶＤを低級アルコール（例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツールなど）、水もしくはこれらの混合溶
媒中、パラジウム触媒（例えばパラジウム・カーボンな
ど）などの接触還元用触媒の存在下接触還元することに
より行なわれる。該反応は好ましくは鉱酸（例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸なと）あるい
は低級脂肪酸（酢酸、プロピオン酸など）の共存下（使
用量は１〜２当量が適当）に行なう。特に１当量の酢酸
を使用することが好ましい。反応温度は室温ないし５０
℃が適当である。

また化合物（１）の合成原料である一般式［ＩＶ）で示
される化合物は次のようにして合成される。　一般式〔
■〕 ０ （式中、Ｒ３は前記と同意義である。）で示される化合
物と一般式［Ｖｌ） （式中、Ｒ３およびｎは前記と同意義である。）で示さ
れる化合物とを不活性溶媒中で反応させ、一般式（ＩＸ
） （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記と同意義である。）
で示される化合物を得る。不活性溶媒としてはハロゲン
化炭化水素（例えばクロロホルム、メチレンクロライド
など）、アミド（例えばジメチルホルムアミドなど）、
スルホキシド（例えばジメチルスルホキシドなど）、置
換もしくは非置換芳香族炭化水素（例えばベンゼン、ト
ルエン、クロロベンゼンなど）、低級アルコール（例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパツール、など）
などが単独もしくは組合わせ（２１） て用いられる。反応は通常−１０℃〜１００℃の範囲で
好ましくは０ないし室温で行なわれる。

反応時間は通常工ないし１０時間で終了する。

次に得られた化合物（ＩＸ）と一般式〔Ｘ〕（式中、Ａ
、　ｍ、　Ｘ’、Ｒおよび２は前記と同意義である。）
とを反応させることにより一般式〔ＸＩ〕 （ （式中、Ａ、ｍ、Ｘ’、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記
と同意義である。）を得る。

反応は化合物〔■〕と（１）とを反応させて〔Ｉ〕を得
る場合と同様に行なえば良い。得られた化合物（ＸＩ）
を低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパツールなと）中で金属水素錯化合物（ソジウ
ムボロハイドライド、ソジウムシアノボロハイドライド
な（２２） ど）で還元することによシ一般式〔Ｘ■〕（式中、Ａ、
　ｍ、　Ｘ’ｓ　Ｒ，Ｒ，、Ｒ２およびｎは前記と同意
義である。）で示される化合物を得る。

反応は一５℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは００〜
室温において行なわれる。金属水素錯化合物の量は化合
物［ＸＩ　）に対して大過剰、通常１〜２０当量が適当
である。化合物（Ｘｌｌ）を水、有機酸（酢酸、プロピ
オン酸など）、アルコール（メタノール、エタノール、
グロパノールなど）またはそれらの混合溶媒中でパラジ
ウムカーボンあるいはラネーニッケルなどを触媒として
接触還元するか、もしくはスズ−塩酸、三塩化チタンな
どを用いてニトロ基をアミノ基に還元することにより目
的の化合物［ＩＶ）を得ることができる。〔１■〕はま
た（　父ｉ’＋を直接パラジウムカーボン、ラネーニッ
ケル等で接触還元することによっても得られる。

ｔＱ−１） 化合物〔Ｉ〕および上記各中間体の単離精製は有機合成
化学の分野で一般に使用されている方法、例えは濃縮、
抽出、再結晶、クロマトグラフィーにより行なうことが
できる。例えば化合物［１）は一般に結晶性が良好であ
るので反応終了液から溶媒を留去し、残渣を適当な溶媒
（例えばエタノールなど）から再結晶すればよい。

化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容できる酸付加塩は、化合物
［Ｉ）と適当々酸とを適当な溶媒（例えばエタノールな
ど）中で反応させることにより得ることができる。

次に化合物（１）の製造例を実施例に、各中間体の製造
例を参考例に示す。

実施例１．：１−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−４−（亀４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ
アジン−３−イル）ピペリジン（化ト 合物査号１） １　＋　（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４
−（２−アミノベンジル）アミノ−ピペリジン・２塩酸
塩１．９７５ｒ、１２規定塩酸２５−及び水２５ｍＪを
混合し、０℃でかきまぜつつ亜硝酸ナトリウム水溶液（
亜硝酸ナトリウム３４５７９、水２５ゴ）を加えた。３
．５時間、０℃でかきまぜた後、濃水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液で反応液をＩ）ＨＩＯにした後、クロロホルム
（５０１ＬＩＸ３）抽出した。抽出液を飽和食塩水（５
０ＩＩＬＩＸ２）で洗浄した後、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶残漬をｎ−ヘ
キサン２０ｘｔｌでトリチュレートした後、戸数した。

これをｎ−ヘキサン５０＊ｌで洗浄後、乾燥して目的物
の粗結晶１．３７５ｆを得た。これを酢酸エチルから再
結晶して９７９キを得た。このものの物性値は第２およ
び第３表に示すとおりであシ、該物性よシ表記化合物と
同定した（以下の実施例について同様）。

（２５） 実施例２．：１−（２−（４−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチルｌ−４−（３，４−ジヒドロ−１，２
，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン（化合
物査号２） １−１２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルｌ−４−（２−アミノベンジル）アミノ−ピペリジ
ン１．４３ｏｆ！、１２規定塩酸３ｍ１ｓ水４０ｔｄｌ
を混合し、０℃でかきまぜつつ亜硝酸ナトリウム水溶液
（亜硝酸ナトリウム２７６〜、水２　ｄ　）を加えた。

０℃で５時間がきまぜた後、濃水酸化ナトリウム水溶液
で反応液をｐＨｌ０に調整し、クロロホルム（５０ｍ×
３）で抽出した。この抽出液を水洗（５ｏＩＩＬｌＸ２
）した後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、（２６） 減圧濃縮した。得られた結晶残渣を酢酸エチル２．５ｄ
でトリチュレートした後、戸数した。

これを酢酸エチル５ゴで洗浄後、乾燥して目的物の粗結
晶１．１６５　ｒを得た。これを酢酸エチルから再結晶
して９２７■を得た。

「実施例３．：１−（４−クロロベンゾイルメチル）−
４−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベ
ンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン（化合物資号７
） ○ トリアジン−３−イル）ピペリジンλ２９ｖ１α−ブロ
モ−４−クロロ−アセトフェノン２，３３１、メタノー
ル４００ｄ、トリエチルアミン１．４コを混合し、室温
で一晩かきまぜた。析出した結晶をν取し、メタノール
（１０ｉｅ）、水（４０ｍ）、メタノール（１０＋＋Ｌ
／）で洗浄した後、乾燥して目的物の粗結晶３．４２　
ｒ　（粗状率８９．５％）を得た。これをＤＭＦ、エタ
ノールの混合溶媒から再結晶して２．９４１　（再結回
収率８６．０％）を得た。

実施例４．：１−（２−（４−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル］−４−（３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペ
リジン（化合物食号８）１−（４−クロロベンゾイルメ
チル）−４−（攬４−ジヒドロー４−オキソ−１，２，
３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン１．６１
、エタノール４００ｍ、ソジウムポロハイドライド４ｖ
を混合し、室温で約１７時間かきまぜた。

これを水冷後、アセトン５０ｍ１を加え２時間かきまぜ
た。

次にこの反応液を減圧下濃縮し残漬に水１００ｄを加え
た。析出した結晶を戸数し、水（５０ｗｔｔ）、メタノ
ール（１０ｉｅり、エーテル（２０耐）で洗浄後、乾燥
して粗結晶１．４９ｆ（粗状率９２．８チ）を得た。こ
れをＤＭＦ、エタノールの混合溶媒から再結晶して１．
ａＢ＋（再結回収率８８．０チ）を得た。

実施例５．：１−（３，４−ジメトキシベンゾイルメチ
ル）−４−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，
３−ペンツトリアジン−３−イル）ピペリジン（化合物
査号３） 実施例３と同様に、第５表に示す条件下で反応を行ない
目的物を得た。

実施例ａ、：１−［２−（へ４−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチルｌ−４−（３，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリ聾 （２９） アジン−３−イル）ピペリジン（化合物査号４）実施例
４と同様に第６表に示す条件下で反応を行ない目的物を
得た。

実施例７．：１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ルメチル）　−４−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン
（化合物査号５） 実施例３と同様に第５表に示す条件下で反応を行ない目
的物を得た。

実施例８．　：　１−　（２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−２−ヒドロキシエチルｌ−４−（３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン−３−イル）ピペリジン（化合物番号６） 実施例４と同様に第６表に示す条件下で反応を行ない目
的物を得た。

（３０） （３２） 参考例１゜ １−ベンジル−４−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン １−ベンジル−４−（２−アミノベンソイル）アミノ−
ピペリジン４４．４１と１２規定塩酸４８ｍＡ’及び水
６００ｍＪを混合し、０℃でかきまぜつつ、水６０ｄに
亜硝酸す＋リウム１０．Ｏｆを溶解した溶液を３０分か
けて加えた。更に０℃で２時間３０分かきまぜた後、濃
水酸化ナトム抽出（２００ｉＪＸ２．１ｏｏｍｌ！ｘｔ
）ｌ、、抽出液を飽和食塩水（１００ｊ！／Ｘ２）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮
して得られた結晶残渣をエーテル５０ｒｘｌでトリチェ
レート後、戸数し、更にエーテル１００ｄで洗浄した。

これを乾燥して目的物の粗結晶（３３） ３６、２　ｔを得た。これをエタノールから再結晶して
３３．５　ｆを得た。

融点　１３８．２〜１３９．０℃ 元素分析値（イ） ＣＨＮ 実測値　　７１．４６　　６．２８　　１７．４０計算
値　　７１．２３　　６．２９　　１７．４９参考例２ ４−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベ
ンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン１−ベンジル−
４−（ａ、　４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−
ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン１２．７６＃
と酢酸２．４Ｌ水１６０ｄ１メタノール２４〇−及び１
０チｐｄ−ｃ４．ＱＪを混合し水素気流下、４０℃で３
時間かきまぜた。ついで、ｐｄ−ｃを炉去したのち減圧
下でメタノールを留去し、残った水溶液を濃カセ（３４
） イソーダ水溶液で１）ＨＩ　Ｏに調整した。析出した結
晶を戸数し、水（１００Ｎ／）、メタ、ノール（２０ｍ
）で洗浄後、乾燥して目的物の結晶４、、５６．９を得
た。他方水層をクロロホルム抽出して濃縮残渣をメタノ
ールでトリチュレートした後戸数することによυ更に０
．４３２ｇを得た。

これらは次の反応の原料として使用できる純度であった
。このうち１００ｑを分析用にエタノールから再結晶し
て６４ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　　２３５．０〜２３６．８℃元素分析値（（
イ） ＯＨＮ 実測値　　６２，６８　　６．２０　　２４．１６計算
値　　６２．５９　　６．１３　　２４．３３参考例３
゜ １−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−（
２−ニトロベンジル）アミノ−ピペリジン ４−アミノ−ピペリジン・２塩酸！　１６．３３９と２
−二トロベンズアルデヒ）’１５．１１１Ｉ。

メタノール１００ｄ及びトリエチルアミン４２ｄを混合
し、室温で１時間がきまぜた。次にα−ブロモアセトフ
ェノン１９．９．９をこの反応液に加え、更に１７時間
室温でかきまぜた。次にこの反応液を１０℃前後に冷却
し、かきまぜつつ１．／、）つ４．７゜２、イ′１．．
イ１．１７□６よ３０分かけて加えた。更に約１７時間
室温でかきまぜた後、反応液を減圧濃縮した。この残渣
に水１００ｄを加え酢酸エチル（ＸＯＯＩＩｊ。

５０ｍＸ２）抽出し、抽出液を飽和食塩水（５０ｍｘ２
）で洗浄した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して油状残渣を得た。これにメタノール５
０ｍを加え溶解した後、塩化水素ガスを吹き込んだ。こ
れを減圧濃縮し、得られた結晶残渣をメタノール５０ｄ
でトリチェレート後、戸数し酢酸エチル１００−で洗浄
した。これを乾燥して目的物の粗結晶１８．８４ｇを得
た。他方、ろ液及び洗液を集め、濃縮後、残渣を同様に
処理することにより更に６．ｏｏｙを得た。これらを合
わせ次の反応に使用した。

参考例４゜ １−　（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−
（２−アミノベンジル）アミノ−ピペリジン ＨＯＪ （３７） １−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−（
２−二トロベンジル）アミノーヒヘリジン・２塩酸塩１
８＃、１０％パラジウムカーボン１．７．９及びメタノ
ール５００１ｄを混合し、室温でかきまぜつつ、水素ガ
ス３．２１！を吸収させた。この反応液を濾過してパラ
ジウムカーボンを除き、ν液を減圧濃縮した。得られた
結晶残渣をメタノール１０−でトリチュレートしＦ取し
た。これをメタノール２０−で洗浄後、乾燥して目的物
の２塩酸塩９．２９ｇを得た。

これを次の反応に使用した。またこのうちＩＩをメタノ
ールから再結晶して純品６４８ｑを得た。

融点　２００．５〜２０２．０℃ 元素分析値（＠ ＯＨＮ 実測値　　６０．２３　　７．５０　　１０．４８計算
値　　６０．３０　　７．３４　　１０．５５参考例５
゜ １−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒ（３８） ドロキシエチル）−４−（２−二トロベンジル）アミノ
−ピペリジン ４−アミノ−ピペリジン・２塩酸塩１６．３３９と２−
二トロベンズアルデヒ）’　１５−１１．９、メタノー
ルｌＱＱ＋ｗｊ及びトリエチルアミン４２ｄを混合し室
温で１時間かへまぜた。次に４−クロロ−α−ブロモア
セトフェノン２３．３９をこの反応液に加え、更に３．
５時間室温でかきまぜた。

次にこの反応液を１０℃前後に冷却し、かきまぜつつソ
ジウムボロハイドライド１５ｇを１．５時間かけて加え
た。更に約１７時間室温でかきまぜた後、反応液を減圧
濃縮しｆｃｏ残渣に水１００−を加え酢酸エチル（ＸＯ
Ｏ＊、５０ｔｊ×２）抽出し、抽出液を飽和食塩水（５
ｏ＊ｘ２）で洗浄した。この抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して油状残渣を得た。

これにメタノール５０ｍを加え溶解した後、塩化水素ガ
スを吹き込んだ。これに酢酸エチル１００−を加えた後
、析出した結晶を戸数した。

これを酢酸エチル１００ｊで洗浄した後、乾燥して目的
物の３０１ｇを得た。これを次の反応に使用した。また
とのうち２０ＱＱをエタノール、水、酢酸エチルの混合
溶媒から再結晶して１１１１Ｉｇの純品を得た。

融点　２４７．５〜２４＆８℃ 元素分析値（４） ＯＨＮ 実測値　　　５１．７２　　５．６３　　９．１６計算
値　　　５１．９０　　５．６６　　９．０８参考例６
゜ １−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル）−４−（２−アミノベンジル）アミノ−ピペリジ
ン １−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル）−４−（２−ニトロベンジル）アミノ−ピペリジ
ン・２塩酸塩９．２０１ｉ　、ラネーニッケル３．３，
９．水４５ｍ及びメタノール１５０−を混合し、室温で
かきまぜつつ水素ガス１，４１を吸収させた。この反応
液を濾過してラネーニッケルを除去しＦ液を減圧濃縮し
九〇得られた結晶残渣にメタノール２０１Ｉｌｊを加エ
トリチュレートした後、戸数した。これを酢酸エチル５
０ｗＪで洗浄後、乾燥して目的物の２塩酸塩２．８６Ｉ
Ｉを得た。

とれを次の反応に使用した。

（４１） またこのうち２００ｉ＋９をエタノール、水、酢酸エチ
ルの混合溶媒から再結晶して純品２５ＩＩｇを得た。

融点　２１４．０〜２１５．５℃ 元素分析値（イ） ＯＨＮ 実測値　　　５５．２１　　６．５３　　９．７４計算
値　　　５５．・５０　　６．５２　　９．７１（４２
） 第１頁の続き ０発　明　者　唐沢啓 静岡県駿東郡長泉町下長窪４１１ ３ ０発　明　者　粕谷豊 川崎市幸区小向西町ｌの６１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） （式中、Ａはヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、
   低級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ア
   ミン基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、
   スルファモイル基、モノもしくはジ（低級アルキル）ア
   ミノスルホニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバ
   モイル基、シアン基またはトリフルオロメチル基である
   。 ｍは０または１−５の整数である。ｍが２以上の場合、
   人は同一もしくは異なった基であり、また２個のＡが一
   体となって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい
   。Ｘは酸素原子、イオウ原子、カルボニル基、ヒドロキ
   シメチレン基またはメチレン基である。Ｒは炭素原子１
   −４個の直鎖アルキレン基または低級アルキル置換基を
   有する炭素原子１−４個の直鎖アルキレン基である。Ｒ
   １は水素原子または低級アルキル基である。Ｙはカルボ
   ニル基またはメチレン基である。Ｒ２はヒドロキシル基
   、低級アルコキシ基、ハロゲンＷ子、トリフルオロメチ
   ル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチ
   オ基、ニトロ基またはアミノ基である。ｎは０または１
   −４の整数である。ｎが２以上の場合、Ｒ２は同一もし
   くは異なった基であり、また２個の鳥が一体となって低
   級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）で示され
   るピペリジン誘導体およびその薬理的に許容される酸付
   加塩。 （２）一般式〔１１〕 Ａ３ （式中、Ａ、、Ａ２およびＡ３は同一もしくは異なった
   基であって、水素原子まだはＡと同義である。Ｘ１Ｒお
   よびＹは前記と同義である。）で示される特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （３）　　Ａｔ、Ａ２およびＡ３のうち少なくと本１つ
   が塩素で残りがある場合は水素である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 （４）Ａｔ、ＡｔおよびＡ３のうち２つの基が一体とな
   って低級アルキレンジオシを形成し、他の基が水素であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （５）Ａ１、ＡｘおよびＡ、のうち少なくとも１つが低
   級アルコキシで残りかあ：′る場合は水素である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 （６）ｊｋｌ、ＡｔおよびＡ３がすべて水素である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 （７１Ｘカルボニル基たはヒドロキシメチレンである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 （８）Ｒがメチレンである特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。