KR960016124B1 - 심장혈관계에 작용하는 벤즈옥사지논 및 벤조티아지논 유도체 - Google Patents
심장혈관계에 작용하는 벤즈옥사지논 및 벤조티아지논 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 심장혈관계에 작용하는 새로운 구조의 벤즈옥사지논과 벤조티아지논 유도체 및 그의 제조방법, 그리고 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 구조식(Ⅰ)의 2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온 및 2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조티아진-4-온 및 약제학적으로 허용되는 그의 산염이다.
여기에서 R은 수소, (C1-6)알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 그리고 히드록시, 할로겐, 니트로, (C1-4)알킬 및 (C1-4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2그룹으로 임의 치환된 페닐, 메틸렌디옥시페닐을 나타내고; R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오르메틸을 나타내며; X은 산소 또는 황원자이고 Y는 (C2-C6)알킬렌 사슬 또는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 시클로헵틸렌 잔기를 나타낸다.
이하에서 의도하는 바와 같이 알킬그룹은 본질적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필, n-펜틸, 3-메틸부틸, 이소펜틸, n-헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실 등과 같으며, 한편 알콕시 그룹은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-메틸부톡시 및 3급 부톡시로부터 선택된다. (C2-6)알킬렌 사슬은 직쇄이거나 또는 측쇄를 가질 수 있으며 에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 2-에틸에틸렌, 2-메틸프로필렌, 1,5-펜틸렌, 2-에틸프로필렌, 2-메틸부틸렌, 1,6-헥실렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 3-메틸펜틸렌 등으로 표시된다.
바람직한 그룹의 화합물은 R이 수소, (C1-4)알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고 R1및 R2가 독립적으로, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타내며, X는 산소 또는 황원자이고 Y는 (C2-6)알킬렌 사슬 또는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 시클로헵틸렌 잔기를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
가장 바람직한 그룹의 화합물은 R이 수소이고, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타내며, X는 산소 또는 황원자이고 Y는 (C2-6)알킬렌 사슬인 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
N-비치환된 2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 비. 더블류. 호롬 등에 의해 유기화학 저널[B. W. Horrom et al., J. Org. Chem., 72, 721(1905)]에 기술되었다. 이 논문은 2,3-디하이드로-2-페닐-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온이 진통 작용을 갖고 있음을 보고하고 있다. 다른 2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 알. 비. 감밀에 의해 유기화학저널[R. B. Gammil, J. Org. Chem., 46, 3340(1981)]에 기술되었다.
동일한 이성환 유도체로서 질소원자에도 치환기를 갖는 것은 제이. 핀켈스타인 등에 의해 의약화학저널(J. Finkelstein et al., J. Med. Chem., 11, 1038(196)]에 기술되었으며 이들은 항염 작용을 갖고 있는 것으로 보인다.
마지막으로 6-위치에 아미노 그룹을 갖는 동족유도체는 항염 작용을 계속 갖는 것으로 에프. 폰타니니 등에 의해 약물학치료의 검토[F. Fontanini et al., Riv. Farmacol. Ter., 4(1), 119(1973)(Chem. Abs. 73745n Vol. 79, page 40, 1973]에 보고되었다.
본 발명의 화합물은 첫단계로서, 하기 구조식(Ⅱ)의 살리실아미드와 하기 구조식(Ⅲ)의 알데히드 또는 그의 유도체나 전구체의 축합에 의한 하기 구조식(Ⅳ)의 1,2-디하이드로-1,3-벤즈옥사진 또는 2,3-디하이드로-1,3-벤조티아진 유도체의 생성을 포함하는 과정에 의해 제조된다.
여기에서, R, R1, R2, X 및 Y는 상기의 의미를 가지며, R3는 수소 또는 (C2-4)아실그룹이다.
상기의 축합은 예를 들어 R3가 아세틸인 구조식(Ⅳ)의 화합물이 얻어지는 초산 및 강한 광산이나, 예를 들어 p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, α- 및 β-나프탈렌 설폰산과 같은 설폰산, 인산, 이들의 에스테르 및 동족화합물의 존재중에서 분자시브(molecular sieves)에 의해 형성되는 계와 같은 산매질중에서 보통 일어난다.
분자시브의 사용은 제거 곤란한 반응부산물의 생성을 피하기 위해 R1및/또는 R2가 (C1-4)알콕시그룹을 나타낼때 바람직하다.
축합은 유기용매의 존재중에서 수행되며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 또는 클로로벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-이염화에탄 또는 1,1,2-삼염화에틸렌과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소, 시클로헥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 불활성 유기용매가 바람직하다.
반응온도는 반응과정을 위하여 편증되지 않고 매우 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 바람직한 온도범위는 약 -10℃에서 반응 혼합물의 환류온도 사이에 포함된다; 반응은 약 2 내지 약 30시간의 여러 시간내에 완결된다.
구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)시약의 몰수는 환화(cyclization)의 진행에 필수적은 아니며, 이들 시약은 가장 넓은 상호간의 화학량론비로 도입될 수 있다. R이 수소 또는 메틸인 2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사지논 또는 -벤조티아지논을 원할때는 파라포름알데히드 및 파라알데히드와 같은 구조식(Ⅲ)의 화합물의 전구체가 도입되는 것이 바람직하다.
다음에 R3가 (C2-4) 아실인 구조식(Ⅳ)의 2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사진 또는 -벤조티아진 유도체는 하기의 반응식에서 보여주는 바와 같이 원하는 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다.
여기에서 R, R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고 halo는 할로겐 원자이다.
구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물들을 축합하여 R3가 수소인 구조식(Ⅳ)의 화합물이 얻어질때는 상기 반응식 ⅱ) 단계로 직접 들어가는 것이 본 분야의 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 반응식 ⅰ) 단계에 따라 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중 알칼리 또는 알칼리 토류금속 탄산염 또는 탄산으로 실온에서 약 10 내지 15시간 동안 처리하는 것과 같은 물, 알코올 또는 물/알코올의 알칼리성 분위기중 가수분해에 의해 구조식(Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅴ)의 화합물로 전환된다.
다음에 구조식(Ⅴ)의 화합물의 유리 OH 그룹이 예를 들어 염화티오닐, 염화설푸릴, 삼염화인, 오염화인, 옥시삼염화인, 삼브롬화인, 브롬화 설푸릴과 같은 통상의 할로겐화제에 의해 할로겐 원자로 치환된다. 반응은 유기용매중에서 진행되는데, 바람직하게는 위에서 구조(Ⅳ)의 헤테로 환 형성에 도입되었던 것 중에서 선택된 불활성 유기용매중에서, 실온과 반응혼합물의 환류온도 사이의 다양한 온도중에서 도입되었던 것 중에서 선택된 불활성 유기용매중에서, 실온과 반응혼합물의 환류온도 사이의 다양한 온도중에서 진행된다. 이렇게하여 얻어진 구조식(Ⅵ)의 화합물은 이어서 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매의 존재중에서 질산은으로 처리하는 것과 같은 -ONO2기의 도입에 적당한 과정에 의해 원하는 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다.
바람직하게는 질산은이 구조식(Ⅵ)의 화합물 보다 과량의 몰수로 사용되며, 반응은 반응혼합물의 비점과 실온 사이의 온도에서 수행된다. 반응은 약 2 내지 6시간 범위의 시기가 지나 완결된다. 다음에 통상적인 기술에 의해 구조식(Ⅰ)의 원하는 최종생성물을 회수한다.
상기에서 언급한 바와 같이 본 발명의 화합물은 심장혈관계 작용을 갖는다. 특히 이들은 시험관내에서 현저한 혈관이완 특성을 보여주며 실험동물에 시험되었을때 주목할만한 혈관확장 및 항협심증 작용을 보여준다. 이들 양호한 생물학적 특성은 무시할 정도의 혈압저하 작용을 수반하는데, 이러한 혈압저하 작용은 치료에 사용되는 공지의 니트로 유도체에 있어서 원치않는 부작용으로 알려져 있다.
게다가 놀라웁게도 본 발명 화합물의 혈관확장 작용은 심장에 혈액을 공급하는 전도성 관상 혈관에 특이적인 것임에 발견되었다. 따라서 본 발명의 화합물은 강력한 혈관확장 및 특이적인 항협심증 작용을 갖는 약물로 여겨질 수 있다. 또한 이들은 항부정맥 작용을 갖는 것으로 나타나는데, 협심증 발작이 종종 다소 현저한 부정맥과 관련되기 때문에 이것이 더욱 바람직한 특성이 된다.
시험관내의 혈관 이완 작용은 노르아드레날린으로 수축되는 토끼의 대동맥 스트립 시험에 의해서 결정되었다. 이 시험은 케이. 무라까미 등에 의해 유럽 약물학저널[K. Murakami et al., Eur. J. Pharmacol., 141 195(1987)]에 기술된 방법에 따라 수행되었다.
IC50값, 즉 토끼 스트립 수축의 50% 저하를 야기하는 활성물질의 농도를 결정하였다. 본 발명의 대표적인 몇가지 화합물로 얻어진 결과를 다음의 [표 1]에 나타낸다.
생체내에서의 항협심증 작용은 엠. 레이톨드 등에 의한 의약 연구지[M. Leitold et al., Arzneim. Forsch., 36, 1454, (1986)]의 방법에 따라 마취시킨 체중 350 내지 400g의 스프라그 돌리 래트에 대하여 결정하였다.
본 시험은 실험동물에 아르기닌-바소프레신(Arg-vasopressin) 3mg/kg과 동등한 1I.U/kg을 정맥내 투여하여, 재현성 있고 심전도상에 T-파의 상승으로 모니터 되는 관상혈관경축을 유발시킴으로써 수행되었다. 본 발명의 화합물은 아르기닌-바소프레신 투여 10시간 전에 3mg/kg의 양을 위내 투여하였다. 항협심증 효과는 대조군과 대비하여 T-파 상승의 %저해로서 표현되었다. 본 발명의 화합물의 ED50, 즉 T-파상승의 50% 저해를 유발하는 양을 측정하기 위해 이들을 4개의 증가하는 양으로 하여 다른 실험동물에 정맥내 투여하였다.
본 발명의 대표적인 몇가지 화합물로부터 얻어진 결과를 [표 2] 및 [표 3]에 제시한다.
[표 2]
[표 3]
상기에 언급된 양호한 생물학적 특성에는 또한 낮은 독성이 수반된다. 리치필드 및 윌콕슨에 의해 약물학실험 및 치료저널[Lichtfield and Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther, 96, 99(1949)]에 기재된 방법에 따라 결정된 LD50값은 마우스에 대해서 복강내 투여로는 500mg/kg보다 높고 래트에 대해서 경구투여로는 800mg/kg보다 높다.
또한 본 발명의 목적은 공업적으로 적용 가능한 작용 및 사용의 양상과 관련하여 이들 약물을 약제학적 조성물에 도입하는 것을 포함하여 새로운 화합물을 항협심증제로서 사용하는 것이다. 이러한 약제학적 조성물의 예에는 나정, 당의정 및 필름코팅정, 시럽 및 바이알이 있는데 나중것은 경구 및 근육내 또는 정맥내투여 모두에 적당하다. 이들은 단독으로, 또는 보통의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 조합하여 활성성분을 포함한다.
협심증 발작에 대처하기 위해 적용되는 활성성분의 양은 사용되는 화합물의 종류에 따라 넓은 범위내에서 변화하며, 24시간을 통해서 가장 효과적인 치료범위를 확인하도록 선택된다.
구조식(Ⅱ)의 출발물질 아미드는 공지의 물질이거나 또는 다음의 실시예에서 나타내는 바와 같이 하기 구조식(Ⅶ)의 대응하는 살리실레이트 또는 티오살릴실레이트로부터 제조될 수 있다.
여기에서, R1, R2및 X는 상기에서 언급한 의미를 가지고 R4는C1-C4알킬이며 메틸이 바람직하다.
다음으로 구조식(Ⅶ)의 화합물은 문헌으로부터 알려져 있거나 또는 숙련된 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라, 대응하는 살리실산 또는 티오살릴실산으로부터 시작하여 합성된다.
구조식(Ⅲ)의 알데히드, 그의 유도체 및 전구체는 시판 상품이거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 따라 제조된다.
1H-NMR 스펙트럼은 바리안 제미니(VARIAN GEMINI) 200스펙트로메타를 가지고 디메틸설폭시드(DMSO)중에서 측정하였다.13C-NMR 스펙트럼은 바리안 제미니 200스펙트로메타를 사용하여 디메틸설폭시드(DMSO) 39.5ppm 피크를 대조피크로 하여 측정하였다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 명백해질 것이며, 이들 실시예는 어떠한 방법으로도 발명 범위를 제한하도록 해석될 수 없다.
A. 구조식(Ⅱ)의 아미드의 제조
화합물 1:N-(2'-히드록시에틸)-살리실아미드
이 화합물은 Aust. J. Chem., 25, 1797(1972)에 기술된대로 제조하였다.
화합물 2:N-(2'-히드록시에틸)-5-메틸 살리실아미드
2-아미노에탄올 3.7ml중 메틸 5-메틸 살리실레이트(J. Chem. Soc. 661, 1961) 8.5g을 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각후 반응혼합물을 에틸아세테이트에 용해하고 5% 염산으로 세척하여 황산나트륨으로 건조시켰다.
수득량:9g, M.p. 73-75℃(n-헥산)
화합물 3:4-클로로-N-(2'-히드록시에틸)-살리실아미드
이 화합물은 메틸 4-클로로 사리실레이트(Chem. Abs. 81, 3624q) 20g과 2-아미노에탄올 8ml로 출발하여 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
수득량:11g, M.p. 95-97℃(클로로포름)
화합물 4:N-(2'-히드록시에틸)-4-메틸 살리실아미드
이 화합물은 메틸 4-메틸 살리실레이트(Chem. Abs. 64, 6568d) 20g과 2-아미노에탄올 9ml로 시작하여 화합물 2의 제조에 사용한 방법에 따라 제조하였다.
수득량:16.7g, M.p. 78-80℃(n-헥산)
화합물 5:5-클로로-N-(2'-히드록시에틸)-살리실아미드
이 화합물은 메틸 5-클로로 살리실레이트(Arch. Pharm. 296(10), 714, 1963) 19g과 2-아미노에탄올 7.5ml로 시작하여 화합물 2의 제조에 사용한 방법에 따라 제조하였다.
수득량:13.8g, M.p. 100-102℃(n-헥산)
화합물 6:N-(5'-히드록시펜틸)-살리실아미드
이 화합물은 살리실산 메틸에스테르 17.6g과 5-아미노에탄올 8.5ml로 시작하여 화합물 2의 제조에 사용한 방법에 따라 제조하였다.
수득량:11g
이 화합물은 오일상태이고 B. 실시예 8의 화합물의 제조에 그대로 사용한다.
화합물 7:N-(2'-히드록시에틸)-4-메톡시 살리실아미드
이 화합물은 메틸 4-메톡시 살리실레이트(J. Org. Chem., 23, 756, 1958) 16.9g과 2-아미노에탄올 7ml로 시작하여 화합물 2의 제조에 사용한 방법에 따라 제조하였다.
수득량:9.5g, M.p. 92-94℃(n-헥산)
화합물 8:N-(2-히드록시에틸)-2-메르캅토벤즈아미드
에탄올아민 4ml(0.06몰)중 에틸티오 살리실레이트(Synthesis, 59, 1974) 5g의 용액을 140℃까지 가열하여 생성된 메탄올을 증류시켰다. 2시간 후 용액을 물에 따르고 에틸아세테이트로 추출하였다. 진공하에서 유기층을 탈수 및 증발시킨 후 비스-[2-(2-히드록시에틸)카르복스아미도페닐]디설파이드 4.2g(0.01몰)을 얻어 그대로 에탄올 32ml에 용해시켰다. 이 용액을 65℃까지 가열하고 에탄올 21ml중의 나트륨 보로하이드라이드 0.4g(0.01몰)을 적가하였다. 이 용액의 온도를 65℃로 1시간 유지시킨 다음 실온으로 하였다. 용매의 증발로 얻어지는 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트로 유출시켜 크로마토그래프하였다. 표제의 화합물 1.4g이 다음의 특성을 갖는 오일로서 얻어졌다.
원소분석 CHNS
계산치(%):C;54.80, H;5.62, N;7.10, S;16.25
실측치(%):C;54.78, H;5.60, N;6.91, S;16.19
화합물 9:Trans-N-(2'-히드록시사이클로헥실)살리실아미드
이 화합물은 메틸 살리실레이트 16g과 trans-2-아미노-사이클로헥산을 12g으로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:9.1g, 융점:91-96℃(n-헥산)
화합물 10:N-(1'-메틸-2'-히드록시에틸)살리실아미드
이 화합물은 살리실산 메틸 에스테르 18g(0.118몰)과 2-아미노-1-프로판올 18.8ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:19g
이 화합물은 오일상이고 실시예 12, B의 화합물의 제조에 그대로 사용되었다.
화합물 11:N-(2'-히드록시에틸)-5-메톡시 살리실아미드
이 화합물은 5-메톡시 살리실산 메틸 에스테르 25g(0.137몰)과 2-아미노에탄올 9.94ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:25g
이 화합물은 실시예 13, B의 화합물의 제조에 그대로 사용되었다.
화합물 12:N-(2'-히드록시에틸)-4-트리플루오로메틸-살리실아미드
이 화합물은 4-트리플루오로메틸-살리실산 메틸 에스테르[J. Am. chem. Soc., 76, 1051-4(1954)] 26g(0.118몰)과 2-아미노에탄올 100ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:24g
이 화합물은 실시예 14, B의 화합물의 제조에 그대로 사용되었다.
화합물 13:N-(2'-히드록시에틸)-3-메틸-살리실아미드
이 화합물은 3-메틸-살리실산 메틸에스테르 24.2g(0.145몰)과 2-아미노에탄올 100ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:28.9g
이 화합물은 실시예 15, B의 화합물의 제조에 그대로 사용되었다.
화합물 14:N-(2'-히드록시에틸)-6-메틸-살리실아미드
이 화합물은 6-메틸-살리실산 메틸에스테르 18.8g(0.113몰)과 2-아미노에탄올 78ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:19.3g
융점:134-135℃(n-헥산)
화합물 15:N-(3'-히드록시프로필)살리실아미드
이 화합물은 살리실산 메틸에스테르 20g(0.131몰)과 3-아미노프로판올 13.2ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:24g. 오일상으로 실시예 17, B의 화합물의 제조에 그대로 사용되었다.
화합물 16:N-(1'-메틸-2'-히드록시-1'-프로필)살리실아미드
살리실산 메틸에스테르 31.24g(0.146몰)과 3-아미노-2-부탄올 13g(0.146몰)을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각하였다. 얻어진 조생성물을 n-헥산으로 세척하고 클로로포름/아세톤 10/l(v.v)으로 용출하는 것에 의하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제의 화합물 12g을 오일상으로 얻어서 실시예 18, B의 화합물의 제조에 그대로 사용하였다.
화합물 17:N-(2'-히드록시-1'-프로필)살리실아미드
이 화합물은 살리실산 메틸에스테르 18g(0.118몰)과 1-아미노-2-프로판올 18.3ml로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:24g, 오일상으로 실시예 19, B의 화합물의 제조에 그대로 사용되었다.
화합물 18:N-(2'-히드록시에틸)-4-(1"-메틸에톡시)살리실아미드
이 화합물은 4-(1'-메틸에톡시)-살리실산 메틸에스테르[Synthesis 758-760(1984)에 기술된 방법을 사용하여 제조된 4-(1'-메틸에톡시)-살리실산의 황산과 메탄올의 에스테르화에 의하여 얻어진] 25.3g(0.166몰)과 2-아미노에탄올 100ml로부터 출발하여 화합물의 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
수득량:22g. 이 화합물은 실시예 20, B의 화합물의 제조에 그대로 사용하였다.
B. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조
[실시예 1]
2,3-디하이드로-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 클로로포름 500ml와 빙초산 11ml중 화합물 1 18.5g(0.102몰)의 용액에 파라포름알데히드 5.5g을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 발연염산 10g을 30분간 가한 후 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 오일상의 층을 제거하고 클로로포름 층을 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 증발후 얻어진 잔류물을 85/14(v/v)의 메틸렌 클로라이드/아세톤으로 유출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3-(2'-아세트옥시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온 13g을 회수하였다.
M.p. 49-51℃(아세톤)
B) 메탄올 230ml중 A)에서 제조된 화합물 13g(0.055몰)의 용액에 탄산나트륨 2.75g(0.026몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 방치하였다. 용매의 증발 후 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용해하고 형성된 유기층을 물로 세척한 후 황산나트륨을 건조하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발시킨 후 2,3-디하이드로-3-(2'-히드록시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온 9.5g을 얻었다.
M.p. 59-61℃(메틸렌 클로라이드/아세톤=1/9v/v)
C) B)에서 얻어진 화합물 9g(0.046몰)을 클로로포름 70ml중에 용해시키고 생성된 용액에 티오닐 클로라이드 3.54ml를 적가하였다. 전체를 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 5%탄산수소나트륨과 물로 세척 후 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켜 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온 9.1g을 얻었다.
M.p. 45-47℃(n-헥산)
D) C)에서 얻어진 생성물 5.0g(0.023몰)을 아세토니트릴 50ml중에 용해시키고 생성된 용액에 아세토니트릴 35ml중 질산은 6g(0.035몰)을 가하였다. 반응혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 생성된 염을 여과로 제거하고 용매를 증발시켰다. 얻어진 생성물을 메틸렌 클로라이드로 용해하고 유기층을 물로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 표제의 화합물 4.88g을 얻었다.
M.p. 49-51℃(n-헥산)
다음의 화합물은 실질적으로 편리한 살리실아미드 또는 티오살리실아미드로 출발하여 실시예 1에 나타난 A→D단계의 방법에 따라 제조되었다. 다른 지적이 없으면 모든 화합물 A는 실질적으로 실시예 1의 A)방법에 따라 제조되고, 모든 화합물 B는 실질적으로 B)방법에 따라 제조되며 이하 마찬가지인 것으로 이해되어야 한다.
[실시예 2]
2,3-디하이드로-6-메틸-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-아세트옥시에틸)-2,3-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 2 8.0g(0.041몰)과 파라포름알데히드 4.0g으로 출발한다.
수득량:6.0g, M.p. 53-55℃(n-헥산)
B) 2,3-디하이드로-3-(2'-히드록시에틸)-6-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 6.0g(0.024몰)로 출발한다.
수득량;4.2g, M.p. 59-61℃(디에틸에테르)
C) 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 3.6g(0.017몰)로 출발한다.
수득량:3.5g, M.p. 86-88℃(n-헥산)
D) 표제의 화합물 2.7g은 앞의 화합물 3.3g(0.014몰)로 출발하여 얻어졌다.
M.p. 76-78℃(디에틸에테르/n-헥산=1.9v/v)
[실시예 3]
7-클로로-2,3-디하이드로-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-아세트옥시에틸)-7-클로로-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 3 11g(0.051몰)과 파라포름알데히드 4.5g으로 출발한다.
수득량:9g, M.p. 92-94℃(n-헥산)
C) 7-클로로-3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 8g(0.034몰)으로 출발한다.
수득량:6.2g, M.p. 103-105℃(디에틸에테르)
D) 표제의 화합물 5.8g은 앞의 화합물 6g(0.024몰)으로 출발하여 얻어졌다.
M.p. 86-88℃(n-헥산)
[실시예 4]
2,3-디하이드로-7-메틸-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-아세트옥시에틸)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 4 16g(0.081몰)과 파라포름알데히드 4.5g으로 출발한다.
수득량:13g, 다음의 특성을 나타내는 오일상.
원소분석 CHN
계산치(%):C;62.64, H;6.07, N;5.62
실측치(%):C;62.27, H:6.03, N;5.58
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.59(d,1H), 6.98(d,1H), 6.91(s,1H), 5.19(s,2H), 4.18(t,2H), 3.68(t,2H), 2.01(s,3H)
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
171.86, 161.73, 156.03, 145.93, 127.61, 123.04, 116.98, 115.55, 79.04, 68.45, 45.28, 18.41
B) 2,3-디하이드로-3-(2'-히드록시에틸)-7-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 12g으로 출발한다.
수득량:9g, 다음 단계에 그 상태대로 사용되는 오일상의 생성물.
C) 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-7-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 4g으로 출발한다.
수득량:3.7g, M.p. 82-84℃(n-헥산)
D) 표제의 생성물 2.5g은 앞의 화합물 3g(0.013몰)으로 출발하여 얻어졌다.
M.p. 89-91℃(에틸아세테이트/n-헥산=1.9v/v)
[실시예 5]
2,3-디하이드로-2-메틸-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-아세트옥시에틸)-2-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 1 18.4g과 파라포름알데히드 8.13mg(0.061몰)으로 출발한다.
수득량:6.7g, 다음의 특성을 갖는 오일상
원소분석 CHN
계산치(%):C;62.64, H;6.07, N;5.62
실측치(%):C;62.35, H:6.01, N;5.47
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.74(dd,1H), 7.52(dt,1H), 7.17(t,1H), 7.02(d,1H), 5.70(q,1H), 4.22(t,2H), 4.63÷3.83(m,1H), 3.56÷3.23(m,1H), 2.05(s,3H), 1.56(d,3H)
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
172.04, 161.58, 156.82, 134.68, 127.82, 122.45, 118.02, 116.93, 84.26, 68.10, 45.63, 22.34, 18.22
B) 2,3-디하이드로-3-(2'-히드록시에틸)-2-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 6g(0.029몰)으로 출발한다.
수득량:3.8g, 다음 단계에 그 상태대로 사용되는 오일상의 생성물
C) 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-2-메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 3.5g으로 출발한다.
수득량:3.1g, 다음 단계에 그 상태대로 사용되는 오일상의 생성물
D) 표제의 생성물 2.1g은 앞의 화합물 2.5g으로 출발하여 얻어졌다. 생성물은 다음의 특성을 갖는 오일이다.
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.38, H;4.80, N;11.11
실측치(%):C;52.07, H:4.75, N;11.03
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.77(dd,1H), 7.52(dt,1H), 7.12(t,1H), 7.02(d,1H), 5.72(q,1H), 4.70(t,2H), 4.12÷3.97(m,1H), 3.66÷3.51(m,1H), 1.49(d,3H)
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
161.72, 156.83, 134.65, 128.09, 122.77, 118.71, 16.69, 83.68, 71.72, 40.08, 20.6
[실시예 6]
2,3-디하이드로-2,7-디메틸-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-아세트옥시에틸)-2,7-디메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 4 6g(0.030몰)과 파라알데히드 2.4mg(0.018몰)로 출발한다. 생성물 2.5g이 다음의 특성을 갖는 오일로서 얻어졌다:
원소분석 CHN
계산치(%):C;63.87, H;6.51, N;5.32
실측치(%):C;63.71, H:6.48, N;5.27
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.63(d,1H), 6.92(d,1H), 6.88(s,1H), 5.66(q,1H), 4.28(t,2h), 4.08÷3.78(m,1H), 3.52÷3.22(m,1H), 2.35(s,3H), 2.02(s,3H), 1.52(s,3H)
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
171.79, 161.35, 144.81, 127.75, 124.08, 117.88, 115.57, 84.33, 67.96, 44.82, 21.75, 18.66, 18.14
B) 2,3-디하이드로-3-(2'-히드록시에틸)-2.7-디메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 2.3g(0.009몰)으로 출발한다.
수득량:2.1g, 다음 단계에 그 상태대로 사용되는 오일
C) 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-2,7-디메틸-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 3.4g으로 출발한다.
수득량:3.2g, 다음 단계에 그 상태대로 사용되는 오일
D) 표제의 생성물 1.1g이 앞의 화합물 3.1g으로 출발하여 얻어졌다.
생성물은 다음의 특성을 갖는 오일이다:
원소분석 CHN
계산치(%):C;54.13, H;5.30, N;10.52
실측치(%):C;53.97, H:5.25, N;10.43
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.67(d,1H), 6.96(d,1H), 6.86(s,1H), 5.70(q,1H), 4.72(t,2H), 4.11÷3.98(m,1H), 3.64÷3.52(m,1H), 2.33(s,3H), 1.49(d,3H).
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
161.32, 155.73, 145.70, 127.66, 123.52, 117.28, 115.36, 84.77, 71.47, 40.01, 21.23, 18.59
[실시예 7]
5-클로로-2,3-디하이드로-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-아세트옥시에틸)-5-클로로-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 5 13g(0.060몰)과 파라포름알데히드 4.5g으로 출발한다.
수득량:11g, M.p. 93-95℃(n-헥산)
B) 5-클로로-2,3-디하이드로-3-(2'-히드록시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 10g(0.037몰)으로 출발한다.
수득량:7g, M.p. 88-90℃(디에틸에테르)
C) 5-클로로-3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 8.5g(0.037몰)으로 출발한다.
수득량:6.5g, M.p. 75-77℃(디에틸에테르)
D) 표제의 생성물 3.7g이 앞의 화합물 4g(0.016몰)로부터 얻어졌다.
M.p. 98-100℃(n-헥산)
[실시예 8]
2,3-디하이드로-3-(5'-니트로옥시펜틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) N-(5'-아세트옥시펜틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 6 11.4g(0.051몰)과 파라포름알데히드 4.5g으로 출발한다.
수득량:9g, 다음의 특성을 갖는 오일상의 생성물:
원소분석 CHN
계산치(%):C;64.97, H;6.91, N;5.05
실측치(%):C;64.66, H:6.88, N;5.01
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.79(dd,1H), 7.51(dt,1H), 7.14(t,1H), 7.04(d,1H), 5.29(s,2H), 4.03(t,2H), 3.44(t,2H), 2.04(s,3H), 1.60÷1.19(m,6H)
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
171.43, 162.04, 156.23, 134.35, 127.92, 123.01, 118.78, 116.32, 78.12, 68.03, 44.27, 29.72, 28.97, 23.84, 18.13
B) 2,3-디하이드로-3-(5'-히드록시펜틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 8.5g(0.031몰)으로 출발한다. 생성물 5.3g이 다음 단계에서 그 상태대로 사용되는 오일로서 얻어졌다.
C) 3-(5'-클로로펜틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 7.3g으로 출발한다.
수득량:4.6g, M.p. 41-43℃(n-헥산)
D) 표제의 생성물 2.5g이 앞의 화합물 8g(0.031몰)으로 출발하여 얻어졌다.
M.p. 39-41℃(n-헥산)
[실시예 9]
2,3-디하이드로-7-메톡시-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-히드록시에틸)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
화합물 7 9g(0.042몰)과 p-톨루엔설폰산 0.81g(0.004몰)을 벤젠 130ml에 녹여 생성된 용액에 4Å분자시브와 파라포름알데히드 1.55g을 가하였다.
혼합물을 2시간 동안 환류하고 실온으로 냉각한 후 에틸아세테이트 300ml를 가하였다. 여과하여 분자시브를 제거한 후 용액을 물로 세척하고 유기층을 회수하여 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물 10.3g을 얻어 실리카겔 컬럼을 통해 에틸아세테이트/n-헥산=8/2(v/v)으로 유출시켜 정제하였다.
수득량:2.1g, 다음의특성을 갖는 오일상의 생성물:
원소분석 CHN
계산치(%):C;55.19, H;5.87, N;6.27
실측치(%):C;59.01, H:5.84, N;6.21
1H-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
7.83(d,1H), 6.63(dd,1H), 6.42(d,1H), 5.36(s,2H), 4.88(t,1H), 3.62÷3.47(m,4H), 3.81(s,3H)
13C-NMR:특징적 공명피크가 다음의 δ(ppm)에서 관찰된다:
168.18, 157.36, 154.28, 132,.48, 130.76, 115.13, 109.78, 77.39, 59.42, 47.19
C) 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-7-메톡시-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 앞의 화합물 2g(0.009몰)으로 출발한다.
수득량:1.9g, 다음 단계에서 그 상태대로 사용되는 오일상의 생성물
D) 표제의 생성물 1.7g이 앞의 화합물 2g(0.008몰)으로 출발하여 얻어졌다.
M.p. 97-99℃(n-헥산)
[실시예 10]
3-(2'-니트로옥시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조티아진-4-온
A) 3-(2'-히드록시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조티아진-4-온
디옥산 50ml중 화합물 8 3.5g(0.017몰)의 용액에 파라포름알데히드 1.59(0.053몰)을 가하였다. 0℃까지 냉각한 용액을 발연염산으로 포화시키고 나서 실온으로 하여 3일간 교반하였다. 물로 희석한 후 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산=8/2(v/v)으로 유출)을 통해 크로마토그래프하였다.
B) 3-(2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조티아진-4-온
이 화합물은 A)에서 얻어진 생성물 1g(0.0048몰)으로 출발하여 실시예 1 C)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 화합물 0.980g이 다음 단계에서 그 상태대로 사용되는 오일로서 얻어졌다.
C) 3-(2'-니트로옥시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조티아진-4-온
이 화합물은 B)에서 얻어진 생성물 0.70g(0.003몰)으로 출발하여 실시예 1 D)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 생성물 0.530g이 얻어졌다.
M.p. 68-69℃
원소분석 CHNS
계산치(%):C;47.24, H;3.96, N;11.02, S;12.61
실측치(%):C;47.21, H:3.93, N;11.05, S;12.57
DMSO중에서의1H-NMR:
7.96(dd,1H), 7.52÷7.29(m,3H), 4.88(s,2H), 4.76(t,2H), 3.94(t,3H)
[실시예 11]
2,3-디하이드로-cis-3-(2'-니트로옥시사이클로헥실)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 2,3-디하이드로-trans-3-(2'-히드록시사이클로헥실)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 화합물 9 8.1g(0.0319몰)로부터 출발하여, 실시예 9 A)에서 기술한 대로 제조하였다.
수득량:1.5g, 융점:87-89℃(n-헥산)
C) 2,3-디하이드로-cis-3-(2'-클로로사이클로헥실)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 1.8g(0.00728몰)로부터 제조하였다.
수득량:1.5g, 융점:117-119℃(n-헥산)
D) 표제의 화합물 0.48g은 상기 화합물 1.4g(0.0054몰)로부터 얻었다.
융점:125-127℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;57.48, H;5.52, N;9.58
실측치(%):C;57.10, H:5.48, N;9.54
DMSO중에서의1H-NMR:
7.82(dd,1H), 7.54(dt,1H), 7.17(t,1H), 7.07(d,1H), 5.48(m,1H), 5.46(d,1H), 5.34(d,1H), 4.38(m,1H), 2.29÷2.17(m,1H), 1.96÷1.65(m,4H), 1.60÷1.22(m,3H)
13C-NMR:161.72, 157.95, 134.59, 128.37, 122.76, 118.98, 116.64, 81.52, 75.11, 53.65, 29.93, 28.90, 24.31, 23.29
[실시예 12]
3-(1'-메틸-2'-니트로옥시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(1'-메틸-2'-히드록시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조옥사진-4-온
화합물 10 19g(0.973몰)과 p-톨루엔설폰산 1.85g(0.097몰)을 벤젠 200ml중에 용해시키고 얻어진 용액에 파라포름알데히드 8.8g을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하면서 형성된 물을 증류제거하고, 실온에서 냉각한 후 물로 세척하였다. 유기층을 제거하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물 24.1g을 얻어 테트라히드로푸란 350ml와 1N HCl 24ml에 용해시켰다. 혼합물을 8시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 진공하에서 유기층의 탈수 및 증발 후에, 표제의 화합물 7.76g을 오일상으로 얻어서 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C) 3-(1'-메틸-2'-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 7g(0.033몰)로부터 제조하였다. 오일상의 수득량 5.2g을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
D) 표제의 화합물 4g은 상기 화합물 4g(0.017몰)로부터 얻었다. 생성물은 다음의 특성을 갖는 오일상이다:
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.37, H;4.76, N;11.11
실측치(%):C;52.23, H:4.74, N;11.09
DMSO중에서의1H-NMR:
7.83(2H,dd), 7.55(1H,dt), 7.18(1H,t), 7.09(1H,d), 5.36(2H,m), 4.85(1H,m), 4.69(2H,m), 1.29(3H,d)
13C-NMR:161.79, 157.84, 134.55, 128.29, 122.71, 118.91, 116.59, 74.46, 73.50, 45.53. 14.17
[실시예 13]
6-메톡시-3-(2'-니트로옥시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 6-메톡시-N-(2'-히드록시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 11 20g(0.094몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 화합물 17.2g을 오일상으로 얻어 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
C) N-(2'-클로로에틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 17g(0.076몰)로부터 제조하였다.
수득량:18.9g을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
D) 표제의 화합물 7.2g은 상기 화합물 10g(0.041몰)로부터 얻었다.
융점;62-63℃
원소분석 CHN
계산치(%):C;49.26, H;4.51, N;10.44
실측치(%):C;49.18, H:4.45, N;10.36
DMSO중에서의1H-NMR:
7.28(1H,d), 7.13(1H,dd), 7.03(1H,d), 5.33(2H,s), 4.73(2H,t), 3.87(2H,t), 3.78(3H,s)
13C-NMR:161.89, 154.73, 151.94, 121.74, 119.05, 117.88, 110.48, 78.45, 71.73, 55.85, 41.51
[실시예 14]
3-(2'-니트로옥시에틸)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) N-(2'-히드록시에틸)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 12 20g(0.08몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다.
수득량:13g, M.p. 63-65℃(n-헥산)
B) 3-(2'-클로로에틸)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 7g(0.026몰)로부터 제조하였다.
수득량:5.3g, M.p. 58-60℃(n-헥산)
C) 표제의 화합물 3g은 상기 화합물 4g(0.014몰)로부터 얻었다.
융점:50-51℃(n-헥산)
원소분석 CHNF
계산치(%):C;43.15, H;2.96, N;9.15, F;18.62
실측치(%):C;49.18, H:4.45, N;9.03, F;18.35
DMSO중에서의1H-NMR:
8.02(1H,d), 7.52(1H,d), 7.50(1H,s), 5.49(2H,s), 4.74(2H,t), 3.89(2H,t)
13C-NMR:160.86, 157.98, 134.21, 129.32, 123.44, 121.90, 119.63, 114.00, 78.76, 71.54, 41.67
[실시예 15]
3-(2'-니트로옥시에틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-히드록시에틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-4H-,13-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 13 28.3g(0.145몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다.
수득량:13g의 오일상으로 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
B) 3-(2'-클로로에틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 6.5g(0.031몰)로부터 제조하였다.
수득량:6.75g의 오일상으로 그대로 단계에서 사용하였다.
C) 표제의 화합물 4.1g은 상기 화합물 6.75g(0.029몰)로부터 얻었다.
융점;75-76℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.38, H;4.80, N;11.11
실측치(%):C;52.25, H:4.78, N;11.01
DMSO중에서의1H-NMR:
7.66(1H,dd), 7.41(1H,dd), 7.06(1H,t), 5.38(2H,s), 4.73(2H,t), 3.86(2H,t), 2.21(3H,s)
13C-NMR:162.24, 156.19, 135.39, 125.71, 125.60, 122.16, 118.34, 78.23, 71.75, 41.40, 15.11
[실시예 16]
3-(2'-니트로옥시에틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-히드록시에틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 14 13.6g(0.069)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다.
수득량:6.6g의 오일상으로 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
B) 3-(2'-클로로에틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 6.58g(0.031몰)로부터 제조하였다.
수득량:7.15g의 오일상으로 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
C) 표제의 화합물 5.2g의 상기 화합물 7.1g(0.031몰)로부터 얻었다.
융점:71-73℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.38, H;4.80, N;11.11
실측치(%):C;52.15, H:4.76, N;10.97
DMSO중에서의1H-NMR:
7.38(1H,t), 6.96(1H,d), 6.91(1H,d), 5.28(2H,s), 4.71(2H,t), 3.86(2H,t), 2.60(3H,s)
13C-NMR:162.25, 159.13, 141.33, 133.37, 125.89, 117.28, 114.62, 78.11, 71.82, 41.62, 21.41
[실시예 17]
3-(3'-니트로옥시프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) N-(3'-히드록시프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 15 17g(0.087몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 화합물 7.75g을 오일상으로 얻어 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
B) N-(3'-클로로프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 7g(0.033몰)로부터 제조하였다.
수득량:6.5g의 오일상으로 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
C) 표제의 화합물 4.3g은 상기 화합물 5.4g(0.024몰)로부터 출발하여 얻었다.
융점:41-42℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.38, H;4.80, N;11.11
실측치(%):C;52.30, H:4.73, N;11.26
DMSO중에서의1H-NMR:
7.82(1H,dd), 7.54(1H,dt), 7.16(1H,t), 7.07(1H,d), 5.35(2H,s), 4.57(2H,t), 3.59(2H,t), 1.99(2H,m)
13C-NMR:161.72, 157.93, 134.39, 120.02, 122.69, 118.95, 116.62, 78.17, 71.91, 40.85, 25.46
[실시예 18]
3-(2'-니트로옥시-1'-메틸-1'-프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) N-(2'-히드록시-1'-메틸-1'-프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 16 11g(0.052몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 화합물은 8.13g을 오일상으로 얻어 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
B) N-(2'-클로로-1'-메틸-1'-프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 8g(0.036몰)로부터 제조하였다.
수득량:8.2g의 오일상으로 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
C) 표제의 화합물 0.7g은 상기 화합물 7.5g(0.031몰)로부터 출발하여 얻었다.
융점:79-81℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;54.13, H;5.30, N;10.52
실측치(%):C;53.99, H:5.30, N;10.61
DMSO중에서의1H-NMR:
7.83(1H,dd), 7.56(1H,dt), 7.18(1H,t), 7.09(1H,d), 5.38(2H,m), 5.31(1H,t), 4.73(1H,m), 1.39(6H,d)
13C-NMR:162.01, 157.93, 134.65, 128.42, 122.79, 119.65, 82.77, 75.24, 49.42, 14.47
[실시예 19]
3-(2'-니트로옥시-1'-프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 3-(2'-히드록시-1'-프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 17 20g(0.102몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 화합물 18g의 오일상으로 얻어 그대로 다음 단계에거 사용하였다.
B) 3-(2'-클로로-1'-프로필)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 15.5g(0.080몰)로부터 제조하였다.
수득량:14g의 오일상으로 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
C) 표제의 화합물 7g은 상기 화합물 13g(0.061몰)로부터 출발하여 얻었다.
융점:74-76℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.37, H;4.76, N;11.11
실측치(%):C;52.31, H:4.70, N;11.10
DMSO중에서의1H-NMR:
7.83(1H,dd), 7.56(1H,dt), 7.18(1H,t), 7.09(1H,d), 5.40(1H,m), 5.38(2H,s), 3.81(2H,m), 1.36(3H,d)
13C-NMR:162.06, 158.02, 134.63, 128.14, 122.80, 22.80, 118.77, 80.10, 79.00, 46.57, 15.91
[실시예 20]
1-(1"-메틸에톡시)-3-(2-니트로옥시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
A) 7-(1"-메틸에톡시)-3-(2'-히드록시에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온
이 화합물은 화합물 18 5g(0.028몰)로부터 출발하여, 실시예 12 A)에서 기술한 대로 제조하였다. 표제의 화합물 3.1g을 오일상으로 얻어 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
C) N-(2'-클로로에틸)-4-(1"-메틸에톡시)-2,3-디하이드로-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온은 상기 화합물 2.8g(0.011몰)로부터 제조하였다.
수득량:2.3g을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
D) 표제의 화합물 2.1g은 상기 화합물 2.3g(0.008몰)로부터 출발하여 얻었다.
융점:71-73℃(n-헥산)
원소분석 CHN
계산치(%):C;52.70, H;5.44, N;9.46
실측치(%):C;52.86, H:5.42, N;9.40
DMSO중에서의1H-NMR:
7.71(1H,d), 6.70(1H,dd), 6.59(1H,d), 5.35(2H,s), 4.72(1H,m), 4.71(2H,t), 3.83(2H,t), 1.29(6H,d)
13C-NMR:162.64, 162.05, 159.75, 129.60, 111.22, 111.06, 102.09, 78.56, 71.84, 70.19, 41.23, 21.89(2C)
다음의 구조식(Ⅰ)의 생성물은 편리한 아미드와 카르보닐 화합물, 그의 유도체 또는 전구체로 출발하여 상기의 실시예에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
Claims (12)
- 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 산염.여기에서, R은 수소, (C1-6)알킬을 나타내고; R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오로메틸을 나타내며; X는 산소 또는 황원자이고; Y는 C2-C6알킬렌 사슬 또는 시클로 펜틸렌, 시클로 헥실렌 또는 시클로 헵틸렌 그룹을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R은 수소, (C1-6)알킬이고; R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시를 나타내며; X는 산소 또는 황원자이고; Y는 C2-C|6알킬렌 사슬 또는 시클로 펜틸렌, 시클로 헥실렌 또는 시클로 헵틸렌 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 수소이고, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시를 나타내며; X는 산소 또는 황원자이고; Y는 C2-C|6알킬렌 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-6-메틸-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤진옥사진-4-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-7-클로로-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-7-메틸-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤즈옥사진-4-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-3-(2'-니트로옥시에틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 적어도 하나의 제1항에서 정의되는 화합물의 치료적으로 유효한 양과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
- 제1항의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 주성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 심장혈관계 질환 치료제.
- 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 산염:여기에서, R은 수소, (C1-6)알킬을 나타내고; R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오로메틸을 나타내며; X는 산소 또는 황원자이고; Y는 C2-C4알킬렌 사슬 또는 시클로 펜틸렌, 시클로 헥실렌 또는 시클로 헵틸렌 그룹을 나타낸다.
- 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 아미드 일정몰수를 구조식(Ⅲ)의 알데히드와, 약 -10℃로부터 반응혼합물의 환류온도까지의 다양한 온도에서 유기용매의 존재중 산매질내에서 축합시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계, R3가 (C2-4)아실일때, 구조식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물로 전환시키는 단계, 구조식(Ⅴ)의 화합물과 할로겐화제를 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계, 구조식(Ⅵ)의 화합물을, 반응혼합물의 환류온도와 실온 사이의 온도에서 유기용매의 존재중 과잉몰수의 질산은으로 처리하여 구조식(Ⅰ)의 목적화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.여기에서, R, R1, R2, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다:여기에서 R3는 수소 또는 (C2-4)아실기이다:여기에서, halo는 할로겐 원자이다.
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