PT99790B - Processo para a preparacao de derivados de benzoxazinona e de benzotiazinona - Google Patents
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Description
Á presente invenção refere-se a 2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-onas e 2,3-di-hidro-4H-benzotiazin-4-onas de fórmula geral
em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-^-Cg), ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, fenilo facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre hidroxi, halogéneo, nitro, alquilo (C1-C4) θ alcoxi (Cp-C4), metileno-dioxi-fenilo;
SB
os radicais R^ e R2 representam independentemente um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) ou trifluoro-metilo; o simbolo X representa 0 atomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, o simbolo Y representa uma cadeia alquileno (C2~Cg) ou um radical ciclo-pentileno, ciclo-hexileno ou ciclo-heptileno; e seus sais por adiçao de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme adiante exemplificado, os grupos alquilo sao essencialmente os grupos metilo, etilo, propilo, 1-propilo, butilo, 2-metil-propilo, n-pentilo, 3-metil-butilo, i-pentilo, n-hexilo, 2-metilo-hexilo, 3-metil-hexilo e semelhantes ao passo que os grupos alcoxi sao seleccionados preferencialmente entre grupos metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, butoxi, 2-metil-butoxi e terc.-butoxi. As cadeias alquileno podem ser lineares ou ramificadas e como exemplos indica-se as cadeias do etileno, 2-metil-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 2-etil-etileno, 2-metil-propileno, 1,5-pentileno, 2-etil-propileno, 2-metil-butileno, 1,6-hexileno, 1-etil-l-metil-propileno, 3-metil-pentileno e semelhantes .
Existe um grupo preferencial de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula geral I em que o radical R representa atomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (C^-C^), ciclo-pentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, os radicais R-^ e R2 representam independentemente um atomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C^-C^), o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um atomo de enxofre e o símbolo Y representa uma cadeia alquileno ou um radical ciclo-pentileno, ciclo-hexileno ou ciclo-heptileno; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Existe um grupo mais preferencial de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula geral I em que o radical R representa o átomo de hidrogénio, os radicais Rp e R2 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo (C^-C^)
ou alcóxi (C^-C^), o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e o símbolo Y representa uam cadeia alquileno (Cg-C^), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos 2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-onas insubstituídos em N foram descritos por B.W. Horrom et el. , J.Org. Chem. 72, 721 (1950). Esse artigo refere que o composto 2,3-di-hidro-2-fenil-4H,1,3-benzoxazin-4-ona possui actividade analgésica. Outras 2,3-di-hidrO-4H-1,3-benzoxazin-4-onas foram descritas por R.B. Gammil, J. Org. Chem., 46, 3340 (1981).
Há derivados do mesmo heterociclo mas que suportam substituintes também no átomo de azoto, que foram descritos por J. Finkelstein et al. , J. Med. Chem., 11, 1038 (1968); admite-se que eventualmente possuam actividade anti-inflamatoria. Finalmente, foram descritos derivados análogos que suportam um grupo amino na posição 6 os quais possuem também actividade anti-inflamatoria, por F. Fontanini et al., Riv. Farmacol. Ter., 4(1) , 119 (1973) (Chem. Abs. 73745n Vol, 79, página 40, 1973).
Os compostos da presente invenção sao preparados em conformidade com um processo cujo primeiro passo consiste na formaçao de uma 2,3-di-hidro-l,3-benzoxazina ou na formaçao de um derivado de 2,3-di-hidro-l,3-benzotiazina de fórmula geral IV
em que os símbolos R, R^, R£ e Y possuem as significações definidas antes e o radical Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo (Cg-C^) fazendo a condensação de uma salicilamida de fórmula geral II
em que os símbolos R^, R2J X e Y possuem as significações definidas antes, com um aldeído de fórmula III
R-CHO III em que o radical R possui as significações definidas antes, ou com um seu derivado ou precursor.
A condensação ocorre normalmente em meio ácido, por exemplo, num sistema formado por um ácido mineral forte e por ácido acético, obtendo-se consequentemente compostos de fórmula geral IV em que 0 radical Rg representa o grupo acetilo, ou por meio de crivos moleculares em presença de ácidos sulfonicos tais como, por exemplo, o acido p-tolueno-sulfónico, 0 ácido metano-sulfónico, os ácidos - e -naftaleno-sulfonicos, os ácidos fosforicos, seus esteres e compostos análogos. A utilização de crivos moleculares é preferencial sempre que o radical R^ e/ou o radical R2 representam um grupo alcoxi (Cj-C^), no sentido de evitar a formaçao de sub-produtos de reacçao, sempre difíceis de eliminar.
A condensação · efectua—se na pre4
orgânico inerte tal como, por exemplo, o benzeno, tolueno, o nitro-benzeno ou o cloro-benzeno, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como o cloreto de metileno, o cloroformio, o 1,2-dicloro-etano ou 1,1,2-tricloro-etileno, o ciclo-hexano, o tetra-hidrofurano, a dimetil-formamida, o dimetil-acetamida e semelhantes.
A temperatura de reacçao pode variar dentro de limites bastante amplos sem que haja prejuízo para a reacçao. 0 intervalo de temperatura preferencial está compreendido aproximadamente entre -10°C e a temperatura de refluxo da mistura da reacçao; a reacçao fica completa ao longo de um periodo de tempo variável aproximadamente entre 2 e 30 horas.
As quantidades molares dos reagentes de formula II e III nao sao criticas para o bom desenvolvimento da reacçao de ciclização na medida em que esses reagentes podem ser utilizado nas mais amplas proporçoes estequiométricas inversas. No caso de se pretender obter 1,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazinonas ou -benzotiazinonas em que o radical R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo metilo, utiliza-se 'preferencialmente precursores dos compostos de fórmula geral III tais como o paraformaldeído e o paraldeído.
Os derivados de 2,3-di-hidro-l,3-benzoxazina ou-benzotiazina de formula geral IV em que o radical Rg representa um grupo acilo (Cg-C^) sáo convertidos depois nos compostos desejados de formula geral I conforme apresentado no esquema de reacçao seguinte
- 5 γ ii)
R ο
VI
R-
em que os simbolos R, R^, R2 , X e Y possuem as definidas antes e o termo halo significa um átomo
significações de halogéneo.
É evidente para os especialistas na matéria que no caso de se obter um compsoto de fórmula geral IV em que o radical R^ representa o átomo de hidrogénio por condensação dos compostos de formulas gerais II e III, se submete esse composto ao passo ii) do esquema 1 anterior. Deste modo, em conformidade com o passo i) do esquema 1, os compostos de fórmula geral IV sao convertidos em compostos de fórmula geral V por hidrólise num ambiente aquoso, alcoólico ou aquoso/alcoolico alcalino, por exemplo, por tratamento com um carbonato ou com um hidrogeno-carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso em metanol ou em etanol à temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido aproximadamente entre 10 e 15 horas. 0 grupo OH livre dos compostos de fórmula geral V e depois substituído po um átomo de halogénio recorrendo a agentes de halogenaçao vulgares tais como, por exemplo, o . cloreto de tionilo, o cloreto de sulfurilo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto
fosforoso, o oxi-tricloreto fosforoso, o tribrometo fosforoso, o brometo de sulfurilo e semelhantes. A reacçao efectua-se num solvente orgânico, de preferência num solvente orgânico inerte seleccionado entre os solventes referidos antes utilizados para a formaçao do heterociclo de formula geral IV, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacçao. Deste modo, obtem-se compostos de fórmula geral VI os quais sao depois convertidos nos compostos desejados de fórmula geral I recorrendo a procedimentos adequados para a introdução do grupo -0N02, por exemplo, por tratamento com nitrato de prata em presença de um solvente orgânico inerte tal como o acetonitrilo. De preferência utiliza-se um excesso molar de nitrato de prata, calculado relativamente ao composto de fórmula geral VI, efectuando-se a reacçao a uma temperatura compreendida entre a temperatura de ebulição da mistura de reacçao e a temperatura ambiente. Efectua-se a reacçao durante um período de tempo variável aproximadamente entre 2 e 6 horas. Os produtos finais de fórmula geral I sao depois recolhidos em conformidade com técnicas conhecidas.
Conforme especificado antes, os compostos da presente invenção possuem actividade cardiovascular. Em particular demonstram notáveis p r op r i e d ad ê s v~a s u rrevitro
<
propriedades biológicas favoráveis estão associadas a um efeito hipotensivo desprezível sabendo-se lá que é um efeito secundário indesejável dos derivados de grupo nitro conhecidos e utilizados em terapia.
Além disso, descobriu-se surpreendentemente que a actividade vasodiiatadora dos compostos da presente invenção e específica para os vasos condutores coronários. Deste modo, os compostos da presente invenção podem ser considerados como farmacos dotados de actividade potencialmente coronoditatadora e anti-anginal específica. Verificou-se também que possuem actividade anti-arritmia o que constitui outra propriedade favorável uma vez que os ataques anginais estão frequentemente associados com arritmias mais ou menos acentuadas.
A actividade vasorelaxante in vitro foi determinada através do ensaio de uma tira de aorta de coelho submetida a contracçoes com noradrenalina. 0 ensaio foi efectuado em conformidade com o método descrito por K. Murakami et al. , Eur. J. Pharmacol., 141, 19.5 (1987).
Procedeu-se a determinação dos valores CI^q, isto é, as concentrações das substâncias activas que provocam uma inibição de 50% da contracçao da tira do coelho. No Quadro 1 seguinte encontram-se especificados os resultados obtidos com alguns dos compostos representativos da presente invenção.
QUADRO 1
Composto do exemplo ' Actividade Vasodilatadora 1 in vitro Mole/^
| 1 | | 9.4 x IO-8 |
| 2 | | · 5.4 x 10-9 |
| 3. | | 6.3 x 10-9 |
| 4 | | 7.5 x IO-8 |
| 7 | | 8.8 x 10-9 |
| 8 | 1 1.9 X 10“8 |
| 9 | | 1.4 x 10-8 |
| 10 | | 1.7 x 108 |
Determinou-se a actividade anti-anginal in vivo utilizando ratazanas anestesiadas da estirpe
Sprague Dawley com uma massa corporal compreendida entre 350 e 400 g, procedendo em conformidade com o método de M. Leitold iSS5?
et al., Arzeim. Forsch, 36, 1454, (1986). Efectuou-se o ensaio administrando aos animais intravenosamente uma U.I./Kg, equivalente a uma dose de Arg-vasopressina na proporção de 3 mg/Kg, induzindo deste modo um espasmo coronário que e reprodutível e pode ser observado e registado electrocardiográficamente devido a um acréscimo da onda T. Os compostos da presente invenção foram administrados por entubaçao gastrica segundo uma dose de 3mg/Kg cerca de 10 horas antes da administraçao de Arg-vasopressina. 0 efeito anti-anginal exprime-se pela percentagem de inibição do acréscimo da onda T por comparaçao com os controlos. A outro grupo de animais administrou-se intravenosamente 4 doses crescentes de um composto da presente invenção para se determinar o seu valor DE^q, isto ê, a dose que proporciona 50% da inibição do acréscimo da onda T.
No Quadro 2 e no Quadro 3 seguintes encontram-se indicados os resultados obtidos com alguns compostos representativos da presente invenção.
QUADRO 2
| Exemplo | 1 | % de inibição do acréscimo 1 da onda T comprativamente 1 com os controlos (3 mg/Kg | per os) |
| 1 | 1 1 55 1 |
| 3 | 1 31 |
| 4 | 1 31 |
QUADRO 3
| Exemplo | | DE50 (mg/Kg) (i.v.) 1 1 |
| 1 | 1 0.0013 |
| 2 | 1 1 0.0063 I |
| 3 | | o.on |
| 4 | 1 | 0.012 1 |
| 7 | 1 | 7θ.ι 1 |
| 8 | 1 0.058 1 1 |
As propriedades biológicas favoráveis referidas antes estão associadas também a uma fraca toxicidade. Na realidade os valores DL^q determinados em conformidade com o método de Lichtfield e Wilcoxon, J. Pharm, Expt. Ther. 96 , 99 (1949), sao superiores a 500 mg/Kg i.p. para o murganho e superiores a 800 mg/Kg para a ratazana.
Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar a utilização dos novos compostos como agentes anti-anginais, em conjunto com as possíveis aplicaçoes e aspectos de carácter industrial, ficando abrangida a sua incorporação em composiçoes farmacêuticas. Como exemplos dessas composiçoes farmacêuticas refere-se os comprimidos, os comprimidos revestidos com açúcar e com películas, os xaropes e as ampolas sendo estas adequadas para administraçao intramuscular ou intravenosa. Essas composições contêm a substancia activa isolada ou combinada com os veículos e excipien- 10 -
As doses de substância activa utilizada para combater os ataques anginais podem variar dentro de amplos limites em conformidade com o tipo de composto utilizado e essas doses sao seleccionadas para garantir a cobertura terapêutica mais eficaz ao longo de 24 horas.
As amidas de partida de fórmula geral II sao substâncias conhecidas ou podem ser preparadas conforme se indica nos exemplos adiante descritos, a partir dos correspondentes salicilatos ou tio-saíicilatos de fórmula geral VII
VII em que os simbolos , e R2 θ X possuem as significações definidas antes e 0 radical R^ representa um grupo alquilo (C^-G^), de preferência o grupo metilo. Por sua vez, os compostos de fórmula geral Vii sao- conhecidos através da literatura ou sao sintetizáveis em conformidade com procedimentos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, a partir dos correspondentes ácidos salicílicos e tio-silicílicos.
Os aldeídos de fórmula geral III, os seus derivados e precursores t. sao produtos comerciais ou sao preparados com métodos conhecidos descritos na literatura.
Os espectros de RMN-1!! foram registados em dimetil-sulfóxido (DMSO) utilizando um -espectrómetr0
VARIAN GEMINI 200. Os.. espectros de RMN-13C foram registados
utilizando um espectrómetro VARIAN GEMINI 200, assumindo como pico de referência o pico de dimeti1-sulfoxido (DMSO) na concentração de 39,5 ppm.
A presente invenção pode ser melhor ilustrada através dos exemplos seguintes os quais nao pretendem introduzir qualquer limitaçao do âmbito e do espirito da presente invenção.
PARTE A
Preparaçao das amidas de fórmula geral II
Composto 1-N-(21-hidroxi-etil)-salicil-amida
Este composto foi preparado conforme descrito em Aust. J. Chem., 25, 1797 (1972).
Composto
-amida
-N-(2l-hidroxi-etil)-5-metil-salicilPreparou-se uma solução de 8,5 g de 5-metil-salic.ilato de metilo (J. Chem. SOc., 661 1961) em 3,7 ml de 2-amino-etanol e aqueceu-se à temperatura de 170°C durante 3 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente removeu-se a mistura de reacçao com acetato ,de etilo, lavou-se com ácido clorídrico aquoso a 5% e secou-se sobre sulfato de sódio. Produção: 9g; p.f. 73—75°C (n-hexano).
Composto 3 -4-cloro-N-(21-hidroxi-etil)-salicil-amida
Preparou-se este composto em conformidade com o procedimento do exemplo anterior a partir de 20 g de 4-cloro-salicilato de metilo (Chem. Abs. 81, 3624 q) e 8 ml de 2-amino-etanol. Produção: 11 g; p.f. 95-97°C (clorofórmio).
Composto 4 - N-(2'-hidroxi-etil)-4-metil-salicil-amida
Preparou—se este composto em conformidade com o procedimento utilizado para a preparação do Composto 2 a partir de 20 g de 4-metil-salicilato de metilo
(Chem. Abs. 64, 6568d) e de 9 ml de 2-amino-etanol. Produção:
16,7 g; p.f. 78-80°C (n-hexano).
Composto 5 -5-cloro-N-(21-hidroxi-etil)-salicil-amida
Preparou-se este composto em conformidade com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 5-cloro-salicilato de metilo (Arch. Pharm. 296(10), 714, 1963) e de 7.5 ml de 2-amino-etanol.
Produção: 13,8 g; p.f. 100-102°C (n-hexano).
Composto 6-N-(51-hidroxi-pentil)salicil-amida
Preparou-se este composto em conformidade com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 17,6 g de éster metílico do ácido salicílico e de 8,5 ml de 5-amino-pentanol. Produção: 11 g;
composto obtido e um oleo que fou utilizado tal qual para a preparaçao dó composto do Exemplo 8, Parte B.
Composto 7 -N(21-hidroxi-etil)-4-metoxi-salicil-amida
Preparou-se este composto em conformidade com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 16,9 g de 4-metoxi-salicilato de metilo (J. Org. Chem., 23 , 756, 1958) e de 7 ml de 2-amino-etanol.
Produção: 9,5 g; p.f. 92-94°C (n-hexano). .
Composto 8 - Ν-(2-1ιίάΓ0χί-6ίί1)-2-ιιΐ6ΓοηρίΌ~1)6ηzamida
Preparou-se uma solução de 5 g (0.03 moles de tio-salicilato de metilo) (Synthesis, 59 1974) em 4 ml (0,06 moles) de etanol-amina e aqueceu-se à temperatura de 140°C a medida que se ia destilando o metanol formado. Decorridas 2 horas verteu-se a solução em água e extraiu-se com acetato de etilo. Apos anidrificaçao e evaporaçao da camada orgânica no vácuo obteve-se 4,2 g (0,01 moles) de dissulfeto de bis-[^2-(2-hidroxi-etil)carboxamido-f enilo] que foi dissol13
vida em 32 ml de etanol. Aqueceu-se a solução à temperatura de 65°C e gota a gota adicionou-se lhe uma solução de 0,4 g (0,01 moles) de boro-hidreto de sodio em 21 ml de etanol.. Manteve-se a temperatura da solução a 65°C durante 1 hora e deixou-se variar ate a temperatur,a ambiente. Por evaporaçao do solvente obteve-se um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com acetato de etilo. Obteve-se uma quantidade de 1,4 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo que possui as características seguintes:
| Análise elementar | CZ | HZ | NZ | sz |
| Calculado | 54.80 | 5.62 | 7.10 | 16.25 |
| Encontrado: | 54.78 | 5.60 | 6.91 | 16.19 |
Composto 9 - Trans-N-(21-hidróxi-ciclo-hexil) salicilamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 16 g de salicilado de metilo e de 12 g de trans-2-amino-ciclo-hexanol. Quantidade obtida: 9,1 g; p.f.: 91-96°C (.n-hexano).
Composto 10 - N-(1 *-metil-21-hidróxi-etil)salicilamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 18 g (0,118 mole) de éster metílico do ácido salicílico e de 18,8 ml de 2-amino-l-propanol. Quantidade obtida: 19 g. 0 composto obtido tem o aspecto de um óleo e foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 12, PARTE B.
Composto 11 - N-(21-hidroxi-etil)-5-metoxisallcilamida
Preparou-se o composto em epí14
grafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 25 g (0,137 mole) de éster metílico do acido 5-metóxi-salicílico e de 9,94 ml de 2-amino-etanol. Quantidade: 25 g. Este composto foi utilizado tal qual para a preparaçao-do composto do Exemplo 13, PARTE B.
Composto 12 - N-(2,-hidróxi-metil)-4-trifluoro-metil-salicilamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 26 g (0,118 mole) de éster metílico do ácido 4-trifluoro-metil-salicílico [j. Am. Soc., 76, 1051-4 (1954)] e de 100 ml de 2-amino-etanol. Quantidade obtida:
g. 0 composto obtido foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 14, PARTE B.
Composto 13 - N-(2'-hidróxi-etilj-S-metil-salicilamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 24,2 g (0,145 mole) de éster metílico do ácido 3-metil-salicílico e de 100 ml de 2-amino-etanol. Quantidade obtida: 28,9 g. 0 composto obtido foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 15, PARTE B.
Composto 14 - N-(21-hidróxi-etil)-6-metil-salicilamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2a partir de 18,8 g (0,113 mole) de éster metílico do ácido 6-metil-salicílico e de 78 ml de 2-amino-etanol. Quantidade obtida: 19,3 g: p.f. 134-135°C (n-hexano).
Composto 15 - N-(31-hidróxi-propil)salicilamida
Preparou-se o composto em epí15
grafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto 2 a partir de 20 g (0,131 mole) de éster metílico do acido salicilico e de 13,2 ml de 3-amino propanol. Quantidade obtida: 24 g com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 17, PARTE B.
Composto 16 - N-(11-metil-2’-hidroxi-1’-propil) salicilamida
Misturou-se uma quantidade de 31,24 g (0,146 mole) de éster metilico do ácido salicilico e 13 g (0,146 mole) de 3-amino-2-butanol e aqueceu-se ã temperatura de 80°C durante 4 horas e depois deixou-se arrefecer ate a temperatura ambiente. Lavou-se com n-hexano o produto impuro obtido e depois purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de silica efectuando a eluiçao com uma mistura constituída por clorofórmio/acetona 10/1 (v/v). Obteve-se uma quantidade de 12 g do composto em epigrafe com o aspecto de um óleo o qual foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 18, PARTE B.
Composto 17 - N-(2'-hidróxi-1'-propil)salicllamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao do composto 2 a partir de 18 g (0,118 mole) de éster metílico do acido salicilico e de 18,3 ml de l-amino-2-propanol. Quantidade obtida: 24 g com o aspecto de um óleo o qual foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 19, PARTE B.
Composto 18 - N-(2l-hidróxi-etil)-4-(l-metil-etóxi)salicilamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento utilizado para a preparaçao
do composto 2 a partir de uma quantidade de 25,3 g (0,166 mole) de éster metílico do ácido 4-(l'-metil-etoxi)-salicilico j^obtido por esterificação com metanol e ácido sulfúrico do composto acido 4-(1’-metil-etóxi)-salicílico preparado utilizando o processo descrito em Synthesis 758-760 (1984)í| e de 100 ml de 2-amino-etanol. Quantidade obtida: 22 g. 0 composto obtido foi utilizado tal qual para a preparaçao do composto do Exemplo 20, PARTE B.
PARTE B
Preparaçao dos compostos de fórmula geral
I
Exemplo 1
2,3-di-hidro-3-(21-nitro-oxi-etil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) Preparou-se uma solução de
18,5 g (0,102 moles) de composto 1 em 500 ml de cloroformio e depois adicionou-se lhe uma solução de 11 ml de ácido acético glacial em 5,5 g de paraformaldeído. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 0°C e adicionou-se lhe 10 g de ácido clorídrico gasoso durante 30 minutos, e depois agitou-se a solução resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Eliminou-se a camada oleosa formada e lavou-se com água a camada de clorofórmio e depois secou-se sobre sulfato de sódio. Após a evaporaçao do solvente obteve-se um resíduo impuro que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de cloreto de metileno-acetona, 85/15 (v/v). Recolheu-se finalmente 13 g de 3-(2’-acetoxi-etil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona; p.f.
49-51°C. (acetona).
B) Preparou-se uma solução de 13 g (0,055 moles) do composto preparado no passo A) em 230 ml de metanol e adicionou-se lhe 2,75 g (0,026 moles) de carbonato de sódio e depois deixou-se a mistura resultante em repou17
so à temperatura ambiente durante 12 horas. Após a evaporaçao do solvente obteve-se um residuo impuro que foi removido com cloreto de metileno e a seguir lavou-se com água a camada orgânica resultante e secou-se sobre sulfato de sodio. Apos a evaporaçao do cloreto de metileno obteve-se uma quantidade de 9,5 g de 2,3-di-hidro-3-('2 ' -hidróxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona; p.f. 59-61°C (cloreto de metileno/acetona, 1/9, v/v).
C) Com o produto obtido no passo
B) (9 g, 0,046 moles) preparou-se uma solução em 70· ml de clorofórmio e â solução resultante adicionou-se gota a gota uma quantidade de 3,54 ml (0,046. moles) de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a lavagem com uma solução de hidrogeno-carbonato de sodio a 5% e com agua, procedeu-se a secagem sobre sulfato de sódio e posterior evaporaçao do solvente para proporcionar uma quantidade de 9,3 g de 3-(2’-cloro-etil)-2,3-di-hidro-4H-1,3-henzoxazin-4-ona; p.f. 45-47°C (n-hexano).
D) Com o composto obtido ao passo
C) (5,0 g 0,023 moles) preparou-se uma solução em 50 ml de acetonitrilo e a solução resultante adicionou-se uma solução de 6 g 0,035 moles) de nitrato de prata em 35 ml de acetonitrilo. Aqueceu-se a mistura de reacçao a temperatura de 85°C durante 2 horas e depois deixou-se arrefecer atéá temperatura ambiente. Removeu-se por filtraçao os sais formados e evaporou-se o solvente. Removeu-se com cloreto de metileno o produto impuro obtido, lavou-se com água a camada orgânica e depois secou-se sobre sulfato de sódio. Após a evaporaçao do cloreto de metileno obteve-se uma quantidade de 4,8 g do composto em epígrafe; p.f. 49-51°C (n-hexano).
Os compostos adiante indicados foram preparados por processos práticamente idênticos aos descritos aos passos A-D descritos ho Exemplo 1, a partir da salicil-amida ou tio-salicil-amida adequadas. Salvo especificação em contrário suh-entende que qualquer composto A foi
preparado praticamente em conformidade com o procedimento do passo A) do Exemplo 1 e qualquer composto B foi preparado praticamente em conformidade com o procedimento do passo B) e'assim por diante.
Exemplo 2
2,3-di-hidro-6-metil-3-(21-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(2,-acetoxi-etil)-2,3-di-hldro-6-metil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 8,0 g (0.041 moles) do composto 2 e de 4,0 g de paraf ormaldeí do. Produção: 6,0 g; p.f. 53-55°C (n-hexano).
B) 2>3-di-hidro-3-(2l-hidroxi-etil)-6-metil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 6,0 g (0,024 moles) do composto anterior. Produ-çao: 4,2 g; p.f. 59-61°C (éter dietílico).
C) 3-(2'-cloro-etil)-2,3-di-hidro-6-metil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 3,6 g (0,017 moles) do composto anterior. Produção: 3,5 g; p.f. 86-88°C (n-hexano).
D) Obteve-se uma quantidade de 2,7 g do composto em epígrafe a partir de 3,3 g (0,014 moles) do composto anterior; p.f. 76-78°C (éter dietílico/n-hexano, 1/9, v/v.
Exemplo 3
7-cloro-2,3-di-hidro-3-(21-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(21-acetoxi-etil)-7-cloro-2,3-di-hidro—4H-1,3-benzoxazin-4-ona a partir de 11 g (0,051 moles) do composto 3 e de 4,5 ,g de paraf ormaldeí do.. Produção: 9 g: p.f. 92-94°C (n-hexano).
- B) 7-cloro-2,3-di-hidro-3-(21 19
-hidroxi-etil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 8 g (0,030 moles) do composto anterior. Produção: 6,1 g; p.f. 104-106°C (n-hexano)
C) 7-cloro-3-(2l-cloro-etil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 8 g (0,035 moles) do composto anterior. Produção: 6,2 g; p.f. 103-105°C (éter dietílico).
D) Obteve-se uma 5,8 g do composto em epígrafe a partir de 6 do composto anterior; p.f. 86-88°C (n-hexano).
quantidade de g (0,024 moles)
Exemplo 4
2,3-di-hidro-7-metil-3-(2 *-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(2t-acetoxl-etil)-7-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazln-4-ona a partir de 16 g (0,081 moles) do composto 4 e de 4,5 g do paraformaldeído. Produção: obteve-se 13 g de um oleo que possui as características seguintes :
| Análise elementar | H7o | N% | |
| Calculado | 62.64 | 6.07 | 5.62 |
| Encontrado: | 62.27 | 6.03 | 5.58 |
| RMN-1!! | - foram | observados | picos de ressonância |
características para os seguintes valores <5 (ppm);
7.59 (d, IH); 6.98 (d, IH) ; 6.91 (s, IH);
5.19 (s, 2H); 4.18 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 2.01 (s, 3H) λ
RMN- C - foram observados picos de ressonância característicos para os seguintes valores $(ppm):
171.86; 161.73; 156.03; 145.93; 127.61; 123.04;
116.98; 115.55; 79.04; 68.45; 45.28; 18.41
B) 2,3-di-hidro-3-(2l-hidroxi-etil)-7-metil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 12 g do
do composto anterior. Produção; 9 g do produto com o aspecto de um óleo utilizado tal qual no passo seguinte.
C) 3-(2'-cloro-etil)-2,3-di-hidro-7-metil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 4 g do composto anterior. Produção; 3,7 g; p.f. 82-84°C (n-hexano)..
D) Obteve-se uma quantidade de
2,5 g do composto em epígrafe a partir de 3 g (0,013 moles) do composto anterior; p.f. 89-91°C (acetato de etilo/n-hexano, 1/9, v/v).
Exemplo 5
2,3-di-hidro-2-metil-3-(21-nitro-oxâ-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(2'-acetoxi-etil)-2-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 18,4 g (0,101 moles) do composto 1 e de 8,13 mg (0,061 moles) da paraformaldeído. Produção; 6,7 g de um óleo que possuí as características seguintes:
| Análise elementar: | C% | H% | N% |
| Calculado | 62.64 | 6.07 | 5.62 |
| Encontrado | 62.35 | 6.01 | 5.47 |
| RMN-3 | 1 LH - foram observados picos | de ressonância | |
| características para | os seguintes | valores <5(ppm) | « |
| 7.74 | (dd, IH); 7 | .52 (dt, IH); | 7.17 (t, IH); |
7.02 (d, IH); 5.70 (q, IH); 4.22 (t, 2H); 4.63t3.83 (m, IH); 3,.561-3.23 (m, IH) ; 2.05 (s, 3H) ; 1.56 (d, 3H) * 13
RMN- C - foram observados picos de ressonância características para os seguintes valores J(ppm):
172.04; 161.58; 156.82; 134.68; 127.82; 122.45; 118.02; 116.93; 84.26; 68.10; 45.63; 22.34; 18.22
Exemplo 6
2,3-di-hidro-2,7-dimetil-3-(2-nitro-oxi-etil)21
-4Η-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(2'-acetoxi-etil)-2,7-dimeti1-2,3-di-hidr0-4H-1,3-benzoxazin-4-ona a partir de 6 g (0,030 moles) do composto 4 e de 2,4 ml (0,018 moles) de paraldeído. Obteve-se uma quantidade de 2,5 g de produto com um aspecto oleoso que possui características seguintes:
| Análise elementar | %C | ||
| Calculado | 63.87 | 6.51 | 5.32 |
| Encontrado | 63.71 | 6.48 | 5.27 |
| RMN-1H | - foram | observados | picos de ressonância |
| característicos para os | seguintes valores <í(ppm) | ||
| 7.63 (d, 1H); | 6.92 (d, | 1H); 6.88 (s, 1H); | |
| 5.66 (q, 1H); 4.28 (t, | 2H); 4 | .08 r3.78 ( | m, 1H) ; 3.52-73.22 (m, |
| 1H); 2.35 (s, 3H); 2.02 | (s, 3H) | ; 1.52 (s, | 3H) |
| rmn-13c | foram | observados | picos de ressonância |
características para os seguintes valores <£(ppm)
171.79; 161.35; 144.81; 127.75; 124.08; 117.88;
115.57; 84.33; 67.96; 44.82; 21.75; 18.66; 18.14
B) 2,3-di-hidro-3-(2'-hidroxi-etil-2,7-dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 2,3 g (0,009 moles) do composto anterior. Produção 2,1 g de um óleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
C) 3-(2'-cloro-etil)-2,3-di-hidro-2,7-dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 3,4 g do composto anterior. Produção: 3,2 g de um óleo utilizado tal qual no passo seguinte.
D) Obteve-se uma quantidade 1,1 g do composto em epígrafe a partir de 3,1 g do composto anterior. 0 produto oleoso obtido possui as características seguintes :
Análise elementar C% H% N%
| Calculado | 54.13 | 5.30 | 10.32 |
| Encontrado | 53.97 | 5.25 | 10.43 |
| RMN-^H - foram observados picos | de ressonância | ||
| características | para os seguintes valores á\ppm) | ||
| 7.67 (d, ÍH); | 6.95 (d, 1H); | 6.86 (s, ÍH); | |
| 5,70 (q, ÍH); | 4.72 (t, 2H); 4. | 11*3.98 (m, ÍH); | 3.64^3.52 (m, |
| ÍH);.2.33 (s, 3H); 1.49 (d, 3H) | |||
| RMN-l^C - foram | observados picos | de ressonância | |
| características | para os seguintes valores $(ppm) | ||
| 161.32; 155.73; | 145.70; 127.66; | 123.52; 117.28; | |
| 115.36; 84.77; | 71.47; 40.01; 21. | 23; 18.59 |
Exemplo 7
-5-cloro-2,3-di-hldro-3-(2,-nitro-oxi-etll)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) S-^^acetoxi-etilj-S-cloro-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 13 g (0,060 moles) do composto 5 e de 4,5 g de paraformaldeido. Produção: 11 g; p.f. 93-95°G (n-hexano).
B) 5-cloro-2,3-di-hidro-3-(2t-hidroxi-etil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 10 g (0.037 moles) do composto anterior. Produção: 7 g; p.f. 88-90°C (éter dietílico).
C) 5-cloro-3-(2t-cloro-etil)-2,3 -di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 8,5 g (0,037 moles) do composto anterior. Produção: 6,5 g; p.f. 75-77°C (éter dietílico).
D) Obteve-se uma quantidade de 3,7 g do composto em epígrafe a partir de 4 g (0,016 moles) do composto anterior; p.f. 98-100°C (n-hexano).
Exemplo 8
R^-di-hidro-S-^*-nitro-oxi-pentil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) N-(5'-acetoxi-pentil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 11,4 g (0,051 moles) do composto 6 e de 4,5 g de paraf ormaldeido 1 Produção: 9 g do produto com o aspecto de um óleo que possui as características seguintes :
| Análise elementar | C% | N% | |
| Calculado | 64.97 | 6.91 | 5.05 |
| Encontrado | 64.66 | 6.88 | 5.01 |
| , RMN- | - foram observados picos | de ressonância | |
| característicos para | os seguintes | valores 8(ppm) | |
| 7.79 | (dd, ÍH);* 7 | .51 (dt, ÍH); | 7.14 (t, ÍH); |
7.04 (d, ÍH); 5.29 (s, 2H); 4.03 (t, 2H); 3.44 (t, 2H); 2.04 (s, 3H); 1.6071.19 (m, 6H)
RMN- C - foram observados picos de ressonância caracteristicos para os seguintes valores <£(ppm)
171.43; 162.04; 156.23; 134.35: 127.92; 123.01; 118.78; 116.32; 78.12; 68.03; 44.27; 29.72; 28.97; 23.84; 18.13
B) 2,3-di-hidro-3-(5l-hidroxi-pentil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 8,5 g (0,031 moles) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 5,3 g de produto com os aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual ao passo seguinte.
C) 3-(5'-cloro-pentil)-2,3-di-hidrO-4H-1,3-benzoxazin-4-ona a partir de 7,3 g do composto anterior. Produção: 4,6 g; p.f. 41-43°C (n-hexano).
D) Obteve-se uma quantidade de
2,5 g do produto em epígrafe a partir de 8 g (0,031 moles) do composto anterior: p.f. 39-41°C (n-hexano).
Exemplo 9
2,3-di-hidro-7-metoxi-3-(2t-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
k) 3-(2l-hidroxi-etil)-7-metoxi-2,3-di-hidro-4H-l, 3-benzoxazin-4-ona preparou-se uma solução de 9 g (0,042 moles) do composto 7 e de 0,81 g (0,004 moles) de ácido p-tolueno-sulfónico em 130 ml de benzeno e adicionou-se a solução resultante crivos moleculares de 4 Angstron e 1,55 g de paraformaldeido. Manteve-se a mistura obtida ao refluxo durante 2 horas e após o arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se-lhe 300 ml de acetato de etilo. Procedeu-se à remoção dos crivos moleculares por filtraçao, a camada orgânica evaporaçao do solde um resíduo que lavou-se a solução com água, removeu-se e secou-se sobre sulfato de sódio. Após a vente obteve-se uma quantidade de 10,3 g foi purificado em coluna de gel de silica fazenda a eluição com uma mistura e acetato de etilo/n-hexano, 8/2, (v/v). Produção 2,1 g do produto com os aspectos oleoso que possui as características seguintes:
| Análise elementar | C% | H% | N% |
| Calculado | 59.19 | 5.87 | 6.27 |
| Encontrado | 59.01 | 5.84 | 6.21 |
| RMN-1H - | foram observados picos | de ressonância | |
| para os seguintes valores | 1 £ (ppm) | ||
| 7.83 (d, | 1H); 6.63 | (dd,, 1H); | 6.42 (d, 1H); |
| 5.36 (s, 2H); 4.88 (t, | 1H); 3.62'3. | 47 (m, 4H) | ; 3.81 (s, 3H) |
RMN- C - foram observados picos de ressonância caracteristicos para os seguintes valores £(ppm)
163.18; 157.36; 154.28; 132.48; 130.76; 115.13; 109.78; 77.39; 59.42; 47.19
C) 3-(2'-cloro-etil)-2,3-di-hidro-7-metoxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de 2 g (0,009 moles) do composto anterior. Produção: 1,9 g do produto com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual ao passo seguinte.
p) Obteve-se 1,7 g do composto em epígrafe a partir de 2 g (0,008 moles) do composto anterior:
p.f. 97-90°C (n-hexano).
Exemplo 10
3-(21-nitro-oxi-etil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(2,-hidroxi-etil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Çreparou-se uma solução de de 3,5 g (0,017 moles) do composto 8 em 50 ml de dioxano e adicionou-sè-lhe 1,59 g (0,053 ' moles) de paraformaldeído. Arrefeceu-se a solução obtida para a temperatura de 0°C e saturou-se com acido clorídrico gasoso e depois deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 dias. Após diluição com água extraiu-se a mistura de reacçao com acetato de etilo.
Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se ao vácuo e depois submeteu-se o residuo obtido, .a; cromatografia através de gel de sílica (utilizou-se como eluente uma mistura de acetato de etilo/ hexano, 8/2, (v/v). Obteve-se uma quantidade de 1,5 g do composto em epígrafe com o aspecto de um oleo que foi utilizado tal qual ao passo seguinte.
B) 3-(2 *-cloro-etil)-2,3-di-hidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no Exemplo 1C) a partir de 1 g (0,0048 moles) do composto obtido ao. passo B). Obteve-se uma quantidade de 0,980 g do composto em epigrafe com o aspecto de mm oleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
C) 3-(2’-nitro-oxi-etil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se .este composto conforme descrito no Exemplo ID) a partir de 0,700 g (0,003 moles)
| do produto obtido | no passo C) | . Obteve-se | uma quantidade de | ||
| 0,530 g do composto | em epígrafe; | p.f. 68-69° | c. | ||
| Análise elementar | C% | H% | . N% | S% | |
| Calculado | 47.24 | 3.96 | 11. | 02 | 12.61 |
| Encontrado | 47.21 | 3.93 | 11. | 05 | 12.57 |
| RMN- | 1H em DMSO | ||||
| 7.96 | (dd, 1H); | 7.52 r7.29 | (m, | 3H); | 4.88 (s, |
2H); 4.76 (t, 2H); 3.94 (t, 2H)
Os compostos seguintes de fórmula geral I foram preparados em conformidade com os métodos descritos nos exemplos anteriores á partir da amida e dos compostos do grupo carbonilo adequados, dos seus derivados ou precursores.
| Heterociclo (2,3-di-hidro | -y-ong>2 | 1 1 | 1 R2 1 |
| 4H-1,3-benzo- xazin-4-ona | | 2’-nitro-oxi- | | hidrogénio | | 7-trifluoro- |
| | -etilo | 1 | 1 -metilo | |
| Π | 1 tt | 1 | 1 6-fluoro |
| Η | 1 | 1 ” | | 5-fluoro |
| tt | 1 11 | 1 .. | 1 8-metoxi |
| Π | 1 | | 6-cloro | | 7-cloro |
| !! | 1 . ” | 1 5-cloro | 1 7-cloro |
| tt | | 3’-nitro-oxi- | | hidrogénio | | hidrogénio |
| tt | | -propilo 1 II | 1 ff | 1 6-cloro |
| tt | ] 41-nitro-oxi- | | | | hidrogénio |
| | -butilo | 1 | ||
| tt | 1 | 1 | | 6-cloro |
| tt | 1 IT | 1 | 1 7-métilo |
| tt | | 5 ’-nitro-oxi- | 1 | | 6-cloro |
| tf | | -pentilo 1 | 1 f! | 1 7-metilo |
| tt | 1 | | 6-cloro | | 7-cloro |
| 2-metil-4H- | 1 | 1 | |
| -1,3-benzoxa- | | 5’-nitro-oxi- | ||
| zin-4-ona | | -pentilo | 1 hidrogénio | 1 hidrogénio |
| tt | ι | 1 6-cloro | | 7-cloro |
| 2-ciclo-gXil- | |||
| -4H-l,3-ben- zoxazin-4-ona | 1 2’-nitró-oxi| -etilo | 1 hidrogénio | 1 | hidrogénio |
| tt | 1 | 1 | 1 6-cloro |
| 2-fenil-4H- | 1 | ||
| -1,3-benzoxa- | | 21-nitro-oxi- |
| zin-4-ona | j -etilo | 1 | hidrogénio | |
| tt | 1 n | 1 tt | 6-cloro | |
| tt 2-(4-clorofe- | 1 | | 6-cloro | 1 1 | 7-cloro |
| nilo)-4H-l,3- · -benzoxazin-4- | | 2’-nitro-oxi1 -etilo | 1 | ||
| ona | 1 hidrogénio | 1 | hidrogénio | |
| tl | | tt | I ’’ | 1 | 6-cloro |
| 11 | 1 | 1 | 1 | 7-cloro |
| 1 | 1 | 1 | 7-metilo | |
| 11 | i ” | 1 6-cloro | 1 | 7-cloro |
| tt | | 5'-nitro-oxi- | ] hidrogénio | hidrogénio | |
| 2-metilo-4H- | | -pentilo | 1 hidrogénio | 1 1 | hidrogénio |
| -1,3-benzotia- zin-4-ona | 1 2’-nitro-oxi- -etilo | 1 1 | 1 1 | tt |
Exemplo 11
2,3-di-hidro-cis-3-(21-nitro-oxi-ciclo-hexil))-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) Preparou-se o composto 2,3-di-hidro-trans-3-(21-hidroxi-ciclo-hexil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona de acordo com o processo descrito no Exemplo 9 A) a partir de 8,1 g (0,0319 mole) dó composto 9. Quantidade obtida: 1,5 g; p.f. 87-89°C (n-hexano).
C)
Preparou-se composto
2,3-di-hidro-cis-3-(2/ -cloro-ciclo-hexil)-4R-l., 3-benzoxazin-4-ona a partir de 1,8 g (0,00728 mole) do composto anterior.
Quantidade obtida: 1,5 g; p.f. 117-119 C (n-hexano).
D) Obteve-se uma quantidade de
0,48 g do composto em epígrafe a partir de 1,4 g (0,0054 mole)
do composto anterior; p.f. 125-127°C (n-hexano)
| Análise elementar | C% H% | |
| Calculado | 57.48 5.52 | 9.58 |
| Encontrado | 57.10 5.48 | 9.54 |
| RMN 1H em DMSO : | ||
| 7.82 (dd | , . 1H) ; 7.54 (dt, 1H) ; | 7.17 (t, 1H); |
| 7.07 (d, 1H); 5.48 (m, | 1H) ; 5.46 (d, III); 5.34 | (d, 1H); 4.38 |
| (m, 1H); 2.29r2.17 (m, | 1H); 1.96*1.65 (m, 4H); | 1.60 1.22 (m, |
| 3H) . | ||
| rmn“13c | - 161.72; 157.95; 134.59; 128.37; | |
| 122.76; 118.98; -1-16.64; | 81.52; 75.11; 53.65; | 29.93; 28.90; |
| 24.31; 23.49. |
Exemplo 12 — Ç11 -metil-2 '-nitro-oxi-etil)^ , 3-di-hid.ro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(11-meti1-21-hidroxi-etíl)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Dissolveu-se uma quantidade de 19 g (0,973 mole) do composto 10 e 1,85 g (0,097 mole) do ácido p-tolueno-sulfónico em 200 ml de benzeno e adicionou-se 8,8 g de paraformaldeído a solução assim obtida. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 90°C durante 3 horas destilando-se simultaneamente a água entretanto formada e após arrefecimento para temperatura ambiente lavou-se com água. Recuperou-se a camada .orgânica após a evaporaçao do solvente obteve-se uma quantidade de 24,1 g de um residuo que foi dissolvido em 350 ml de tetra-hidrofurano e 24 ml de HCl IN. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 8 horas e após o arrefecimento para a temperatura ambiente extraíu-se com acetato de etilo. Após desidrataçao e evaporaçao da camada orgânica no vacuo obteve-se uma quantidade de 7,76 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual foi utilizado tal qual no passo subsequente.
C) Obteve-se
composto 3-( 1 * -metll-2 *-cloro-etil)-2,3-di-hidr0-4H-I,3-benzoxazin-4-ona a partir de 7 g (0,033 mole) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 5,2 g com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
| D) Obteve-S' | e uma | quantidade | de | |
| 4 g do composto em | epígrafe a partir | de 4 g | (0,017 mole) | do |
| composto anterior. | 0 composto obtido | tem um | aspecto ;de | um |
| óleo com as earacterísticas seguintes: | ||||
| Análise elementar | C% | HZ | N% | |
| Calculado | 52.37 | 4.76 | 11.11 | |
| Encontrado | 52.33 | 4.74 | 11.09 | |
| RMN | ΧΗ em DMSO | |||
| 7.83 | (2H, dd); 7.55 (IH, dt); | 7.18 (IH, | t); |
7.09 (IH, d); 5.36 (2H, m); 4.85 (IH, m); 4.69 (2H, m); 1.29 (3H, d).
RMN 13C - 161.79; 157.84; 134.55; 128.29;
122.71; 118.91; 116.59; 74.46; 73.50; 45.53; 14.17.
Exemplo 13
6-metoxl-3-(21-nitro-oxi-etil)-2,3-di-hidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 6-metoxi-N-(21-hidróxi-etil)-2,3-di-hldro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no .Exemplo 12 A) a partir de 8 g (0,094 mole) do composto 11. Obteve-se uma quantidade de 17,2 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual no passo subsequente.
C) Prçparou-se o composto N-(21 -cloro-etil)-6-metoxi-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade de 17 g (0,076 mole) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 18,9 g de composto que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
D) Obteve-se uma
7,2 g do composto em epígrafe a partir de 10 do composto anterior; ,p.f. 62-63°C.
quantidade, de g (0,076 mole)
| Análise elei | menti | ar | C% | H% | N7o | ||
| Calculado | 49 | .26 | 4.51 | 10.44 . | |||
| Encontrado | 49 | . 18 | 4.45 | 10.36 | |||
| RMN_1H | em DMS.O | ||||||
| 7.28 C- | LH, d); | 7.13 | (1H, dd); | 7.03 (1H, | d); | ||
| 5.33 (2H, s | ); 4 | .73 (2H, | t); 3. | 87 ( 2H, | t); 3.78 | (3H, s). | |
| rmn_13c | - H | ,1.89; | 154.73; | 151.94; 121 | .74; | ||
| 119.05; 117 | .88; | 110.48; | 78.45; | 71.73; | 55.85; 41 | .51. |
Exemplo 14
3—( 2 * -nitro-oxi-etil) -7-trif lu.oro-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) N-(.2 ' -hidr ox,i-e til)-7-trif luor o-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no Exemplo 12 A) a partir de 20 g (0,08 mole) do composto 12. Quantidade obtida: 13 g; p.f. 63-65°C (n-hexano)
B) Preparou-se o composto 3-(2 * -cloro-etil)-7-trlfluorormetí1-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade de 7 g (0,026 mole) do composto anterior. Obteve-se uma , quantidade de 5,3 g; p.f. 58-60°C (n-hexano)
C) Obteve-se uma quantidade d'e 3 g do composto em epígrafe a partir de' 4 g (0,014 mole) do composto anterior; p.f. 50-51°C (n-hexano) .
| Análise elementar alculado | C7 43.15 | . H% 2.96 | N7O 9.15 | F7o 18.62 |
| Encontrado | 42.92 | 2.89 | 9.03 | 18.35 |
RMN em DMSO
| 8.02 (1H, | d); | 7.52 | (lh, d); 7.50 | (1H, s); | |
| 5.49 (2H, s); 4 | .74 (2H, t); | 3.89 | (2H, | t). | |
| rmn“13c - | 160. | • 86;. | 157.98; 134.21; | 129.32; | |
| 123.44; 121.90; | 119.63; 114 | .00; | 78.76 | ; 71.54; 41.67. | |
| Exemplo 15 |
3-(21-nitro-oxi-etil)-8-metil-2,3-di-hidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(21-hidróxi-etil)-8-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no Exemplo 12 A) a partir de 28,3 g (0,145 mole) do composto 13. Obteve-se uma quantidade de 15 g do composto anterior com o aspecto de um oleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
B) Obteve-se o composto 3—(21 — -cloro-etil)-8-metil-2,3-dl—hidrO-4H-1,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade.de 6,52 g (0,031 mole) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 6,75 g de um óleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
Cj Obteve-se uma quantidade de 4,1 g do composto em epígrafe a partir de 6,75 g (0,029 mole) do composto anterior; p.f. 75-76°C (n-hexano).
| Analise elementar | CZ | ||||
| Calculado | 52.38 | 4,80 | 11.11 | ||
| Encontrado | 52.25 | 4.78 | 11.01 | ||
| RMN-1 | H em | DMSO | |||
| 7.66 | C1H, | dd); 7,41 | (1H, dd); | 7.06 (ÍH, |
5.38 (2H, s); 4.73 (2H, t); 3.86 (2H, t); 2.21 (3H, s).
RMN_13C - 162.24; 156.19; 135.39; 125.71;
125.60; 122.16; 118.34; 78.23; 71.75; 41.40; 15.1.1.
- -33
Exemplo 16
3-(2>-nitro-oxi-.etil)-5-metil-2,3-di-hidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(21-hidróxi-etil)-5-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no Exemplo 12 A) a partir de 13,6 g (0,069 mole) do composto 1,4. Obteve-se uma quantidade de 6,6 g do composto anterior com o aspecto de um oleo que foi utilizado tal qual no passo subsequente.
B) Preparou-se o composto (3-(2'-cloro-etil)-5-metil-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir -de úma quantidade de 6,58 g (0,031 mole) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 7,15 g de um óleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
C) Obteve-se uma quantidade de
5,2 g do composto em epigrafe a partir de 7,1 g (0,031 mole) or do composto anterior; p.f. 71-73 v (n-hexano)
| Analise elementi | ar | C% | R% | N% | |
| Calculado | 52.38 | 4.80 | 11.11 | ||
| Encontrado | 52.15 | 4.76 | 10.97 | ||
| RMN-1H - | em DMSO | ||||
| 7.38 C | LH, t); 6.96 | (IH, d); | 6.91 (IH, d); | ||
| 5.28 (2H, s | ); 4 | .71 (2H, | t); 3.86 (2H, | t); 2.60 | (3H, s). · |
| -13 RMN C | - 162.25; | 159.13; | 141.33; 133.37; | ||
| 125.89; 117 | .38; | 114.62; | 78.11; 71.82; | 41.62; 21 | .42. |
| Exemplo | 17 |
3— (3 T-nitro-oxi-prOpil)-2,3-di-hldrQ-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) N-(3 *-hidróxi-propil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-A-ona
Preparou-se este composto con34
forme descrito no Exemplo 12 A) a partir de .17 g (0,087 mole) do composto 15. Obteve-se uma quantidade de 7,75 g do composto em epigrafe com o aspecto de um oleo que foi utilizado tal qual no passo subsequente.
B) Preparou-se o composto N-(3'-cloro-propil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade de 7 g (0,033 mole) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 6,5 g de um óleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
C) Obteve-se uma quantidade de 4,3 g do composto em epígrafe a partir de 5,4 g (0,024 mole)
| do composto anterior; p.f. 41-42°C (n-hexano). | ||
| Análise elementar C% H% N% | ||
| Calculado | 52.38 4.80 11 | .11 |
| Encontrado | 52.30 4.73 11 RMN_1H em DMSO | .26 |
| 7.82 (IH, dd); 7.54 (IH, dt); 7.16 | (IH, t); | |
| 7.07 (IH, d); | 5.35 (2H, s); 4.57 (2H, t); 3.59 (2H, | t); 1.99 |
| (2H, m). | ||
| RMN“13C - 161.72; 157.92; 134.39; | 128.02; | |
| 122.69; 118.95; | 116.62; 78.17; 71.91; 40.85; 25.46. |
E x e mplo 18
3-(2'-nitro-oxi-11-metil-11-propil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) N-(2'-hidróxi-1*-metil-1'-propil)-2,3-di-hidrΟ-4Η-1,3-benzoxázin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no Exemplo 12 A) a partir de 11 g (0,052 mole) do composto 16. Obteve-se uma quantidade de 8,13 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual no passo subsequente.
B) Preparou-se ο composto Ν-(21-cloro-l1-meti1-11-propil)-2,3-di-hidrO-4H-1,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade de 8 g (0,036 mole) do composto anterior. Obteve-se uma quantidade de 8,2 g de um óleo que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
C) Obteve-se uma quantidade de 0,7 g do composto em epígrafe a partir de 7,5 g (0,031 mole) do composto anterior; p.f. 79-81°C (n-hexano).
| Análise elementar | C% | ||
| Calculado | 54.13 | 5.30 | 10.52 |
| Encontrado | 53.99 | 5.30 | 10.61 |
| RMN_1H em | DMSO | ||
| 7.83 (1H, | dd); 7.56 | (1H, dt) | ; 7.18 (1H, t); |
| 7.09 (1H, d); 5.38 (2H, | m); 5.31 (1H, m); 4. | 73 (1H, m); 1.49 | |
| (6H, d). | |||
| rmn13c | - 162.01; | 157.93; | 134.65; 128.42; |
| 122.79; 119.06; 116.65; 82.77; 75.24; | 49.42; 14.47. |
Exemplo 19
3-(21-nitro-oxi-11-propil)-2,3-di-hidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
A) 3-(21-hidroxi-17-propi1)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
Preparou-se este composto conforme descrito no Exemplo 12 A) a partir de 20 g (0,102 mole) do composto 17. Obteve-se uma quantidade de 18 g do composto anterior com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual no passo subsequente.
B) Prép,arou-se o composto 3-( 21 -cloro-1'-propil)-2,3-di-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade de 15,5 g (0,080 mole) do composto anterior.
Obteve-se 14 g que foram utilizadas tal qual no passo seguinte .
C) Obteve-se uma quantidade de 7 g do composto em epígrafe a partir de 13 g (0,061 mole)
| do composto anterior; p.f. | , 74-76°C (n· | -hexano). | ||||
| Análise elementar | C% | N% | ||||
| Calculado Encontrado | RMN_1H em | 52.37 52.31 DMSO | 4,76 4.70 | 11 11 | .11 .10 | |
| 7.83 (ÍH, | dd); 7.56 | (ÍH, dt); 7 | . 18 | (ÍH, | t); | |
| 7.09 (ÍH, d); (3H, d). | 5.40 (ÍH, | m); 5.38 (2H, s); 3.81 | (2H, | m) ; | 1.36 | |
| 122.80; 118.77 | RMN 13C - 162.06; ; 116.73; 80.10; 79.00; | 158.02; 134 46.57; 15.91 | .63; | 128 | .14; |
Exemplo 20
7-(11 ’ -metil-etoxi) -3- ( 2 1 -nitro-oxi-etil)-2,3-í-hidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona
A) 7-(1'*-meti1-et oxi)-3-(2'-hidróxi-etil)-2,3-di-hidrO-4H-1,3-benzoxazin-4-ona 'Preparou-se este composto conforme escrito no Exemplo 12 A) a partir de 5 g (0,028 mole) do compsoto 18. Obteve-se uma quantidade de 3,1 g do composto em epigrafe com o aspecto de um óleo que foi utilizado tal qual no passo subsequente.
C) Preparou-se o composto N-(2' -cloro-etil)-4-(1'1-mefil-etóxi)-2,3-divhidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ona a partir de uma quantidade de 2,8 g (0,011 mole) do composto anterior, Obteve-se uma quantidade de 2,3 g do composto que foi utilizado tal qual no passo seguinte.
D) Obteve-se uma quantidade de 2,1 g do composto em epígrafe a partir de 2,3 g (0,008 mole) do composto anterior; p.f. 71-73°C (n-hexano).
Análise elementar G% N%
| Calculado | 52.70 | 5.44 | 9.46 |
| Encontrado | 52.86 | 5.42 | 9.40 |
| RM!!1!! em DMSO | |||
| 7.71 (IH, d); 6.70 | (IH, dd); | 6.59 (IH, |
5.35 (2Η, s); 4.71. (ÍH, m); 4.71 (2Ή, t); 3.83 (2H, t); 1.29 (6H, d).
RMN_13C - 162.64; 162.05; 159.75; 129.60;
111.22; 111.06; 102.09; 78.56; 71.84; 70.19; 41.23; 21.89
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- lâ - ,Processo para a preparação de ^compostos de formula geral em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg), ciclo-pentilo,, - ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, fenilo facultativamente substituido com 1 ou 2 grupos seleccionados independentemente entre hidroxi', halogéneo, nitro, alquilo (C^-C^) e alcóxi (C^-C^), metileno-dioxo-fenilo ; R^ e R2 representam independentemente o átomo de hidrogénio ou atomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo (C^-C^), alcóxi, (C^-C^) ou trifluoro-metilo;X representa o átomo de oxigénio ou ó átomo de enxofre, Y representa uma cadeia de alquileno ou um SruP° ciclo-pentileno , ciclo-hexileno -ou ciclo-heptileno;' e dos seus sais por adiçao do acido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se condensar uma' quantidade molar de uma saida de fórmula geral II- 39 II οcom um aldeído de formula geral IIIR-CHO ou com um. seu percursor. ou com um seu derivado, em melo acido em presença de um solvente orgânico e a uma temperatura variável aproximadamente entre -10°C e a temperatura do refluxo da mistura de reacçao, para proporcionar um composto de fórmula geral IVIV representa .0 de tal . forma em que o radical Rg grupo acilo (Cg-C^) átomo de hidrogénio ou um que no caso de o radicalRg representar 0 grupo acilo (Cg-C^) se procede à sua conversão no correspondente composto de formula geral V por hidrólise; e ainda pelo facto de o composto de fórmula geral VI em que 0 radical halo representa um átomo de halogéneo, ser convertido num composto final -de fórmula geral I por tratamento com um excesso molar de nitrato de prata em presença de um de um solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre temperatura ambiente.
- 2âProcesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de na fórmula geral I o radical R representar o átomo de hidrog.énio ou um grupo alquilo (Cj-C^), ciclo-pentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo; os radicais R^ e R£ representarem independentemente um átomo de hirogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C^-C^) ou alcóxi (C^-C^); o simbolo X representar um atomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e o símbolo Y representar uma cadela de alquileno (C^-C^.) ou um grupo ciclo-pentileno, ciclo-hexileno ou ciclo-heptileno; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.- 3â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de na fórmula geral I o radical R representar o átomo de hidrogénio, os radicais R.^ e representarem independentemente um atomo de hidrogénio ou d.e halogeneo ou um grupo alquilo (G^-G^) ou alcóxi (G^-C^); o símbolo X representar um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; e o simbolo Y representar uma cadeia de alquileno (C^-C^); e seus sais farmaceuticamente *aceitáveis.Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral I preparado ser 2,3-di-hidro-3-(2'-nitro-oxi-etil)-4H-2,3-benzoxazin-4-ona.- 5^ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado .pelo facto de o composto de fórmula geral I preparado ser 2,3-di-hidro-6-metíl-3-(2’-nitro-oxi42 -etil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona.- 6â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral I preparado ser 2,3-di-hidro-7-clor,o-3-(2 ’ -nitro-oxi-etil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona.I- 7â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral I preparado ser 2,3-di-hidro-7-metil-3-(2’-nitro-oxi-etil)-4H-l,3-benzoxazin-4-ona.- 8a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral I preparado ser 2,3-di-hidro-3-(2’-nitro-oxi-etil)-4H-1,3-benzoxazin-4-ona. ' '
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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