JPH0532642A - 心血管作動活性を有するベンゾキサジノンおよびベンゾチアジノン誘導体 - Google Patents

心血管作動活性を有するベンゾキサジノンおよびベンゾチアジノン誘導体

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JPH0532642A
JPH0532642A JP3330713A JP33071391A JPH0532642A JP H0532642 A JPH0532642 A JP H0532642A JP 3330713 A JP3330713 A JP 3330713A JP 33071391 A JP33071391 A JP 33071391A JP H0532642 A JPH0532642 A JP H0532642A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 低毒性で心血管作動活性を有する新規な化合
物を提供する。 【構成】 下記式(I)： （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１
〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基よ
り独立に選ばれる１もしくは２の置換基に任意に置換さ
れたフェニル基またはメチレンジオキシフェニル基；Ｒ
１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはトリフルオロメチル基；Ｘは酸素原子また
はイオウ原子；Ｙは炭素数２〜６のアルキレン基または
シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロヘプ
チレン基を表わす）で示される化合物、その製造法およ
びそれを有効成分として含有する心血管作動薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は心血管作動活性を有する
新規なベンゾキサジノンおよびベンゾチアジノン誘導体
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】N-非
置換2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン類は
ビー ダブリューホロム(B.W.Horrom)らによるジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)
、72、721(1950) により開示された。この論文は2,3-
ジヒドロ-2- フェニル-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン
が鎮痛作用を有するということを報告している。他の2,
3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン類はアール
ビー ギャミル(R.B.Gammil)によるジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー、46、3340(1981)により
開示された。
【０００３】同じ複素環の誘導体であるが、チッ素原子
にも置換基を有する誘導体がジェイフィンケルスタイン
(J.Finkelstein) らによるジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、11、1038(1968)に
より開示された。それらは抗炎症作用を有すると思われ
る。最後に、６位にアミノ基を有する類似の誘導体もな
お抗炎症作用を有することがエフ フォンタニーニ(F.F
ontanini) らによるリビスタ ジ ファルマコロジア
エ テラピア(Riv.Farmacol.Ter.) 、４(1)、119(1973)
（ケミカル アブストラクト 73745n、第79巻、40頁
(1973)）により報告されている。
【０００４】しかしながら、心血管作動活性を有するベ
ンゾキサジノンまたはベンゾチアジノン類はまったく知
られていなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I) ：
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のア
ルコキシ基より独立に選ばれる１もしくは２の置換基に
任意に置換されたフェニル基またはメチレンジオキシフ
ェニル基；Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に水素原子、
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシ基またはトリフルオロメチル基；Ｘは酸
素原子またはイオウ原子；Ｙは炭素数２〜６のアルキレ
ン基またはシクロペンチレン、シクロヘキシレンまたは
シクロヘプチレン基を表わす）で示される化合物または
その薬学的に許容しうる酸塩、すなわち2,3-ジヒドロ-4
H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン類および2,3-ジヒドロ-4
H-ベンゾチアジン-4- オン類、またその治療上有効な量
と少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤からなる
心血管治療において有効な医薬組成物およびそれを有効
成分として含有する心血管作動薬に関する。
【０００８】また、本発明は一般式(IV)：
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のア
ルコキシ基より独立に選ばれる１もしくは２の置換基に
任意に置換されたフェニル基またはメチレンジオキシフ
ェニル基；Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に水素原子、
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシ基またはトリフルオロメチル基；Ｒ3 は
水素原子または炭素数２〜４のアシル基；Ｘは酸素原子
またはイオウ原子；Ｙは炭素数２〜６のアルキレン基ま
たはシクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロ
ヘプチレン基を表わす）で示される化合物またはその薬
学的に許容しうる酸塩に関する。
【００１１】さらに、本発明は一般式(II)：
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基またはトリフルオロメチル
基；Ｘは酸素原子またはイオウ原子；Ｙは炭素数２〜６
のアルキレン基またはシクロペンチレン、シクロヘキシ
レンまたはシクロヘプチレン基を表わす）で示される１
モル量のアミドを一般式(III) ： Ｒ−ＣＨＯ (III) （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１
〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基よ
り独立に選ばれる１もしくは２の置換基に任意に置換さ
れたフェニル基またはメチレンジオキシフェニル基を表
わす）で示されるアルデヒドまたはその誘導体もしくは
前駆体と、酸性媒質中、有機溶媒の存在下、約−10℃か
ら反応混合物の還流温度までの温度で縮合させて一般式
(IV)：
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前
記と同じ；Ｒ3 は水素原子または炭素数２〜４のアシル
基を表わす）で示される化合物をえ、Ｒ3 が炭素数２〜
４のアシル基のばあいはそれを加水分解により一般式
(V) ：
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前
記と同じ）で示される対応する化合物に変換することを
特徴とし；さらに一般式(VI)：
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前
記と同じ；haloはハロゲン原子を表わす）で示される化
合物を有機溶媒の存在下、室温と反応混合物の還流温度
の間の温度にて１モル過量の硝酸銀で処理することによ
り一般式(I) ：
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前
記と同じ）で示される最終化合物に変換することを特徴
とする、一般式(I) で示される化合物の製造法に関す
る。
【００２２】以下に示したように、アルキル基は本質的
にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、2-メチルプロピル基、n-ペンチル基、3-メチ
ルブチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、2-メチル
ヘキシル基、3-メチルヘキシル基などであり、アルコキ
シ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、2-メチルブトキシ基およびte
rt- ブトキシ基から選ばれることが好ましい。炭素数２
〜６のアルキレン鎖は直鎖状でも分岐鎖状であってもよ
く、たとえばエチレン、2-メチルエチレン、1,3-プロピ
レン、1,4-ブチレン、2-エチルエチレン、2-メチルプロ
ピレン、1,5-ペンチレン、2-エチルプロピレン、2-メチ
ルブチレン、1,6-ヘキシレン、1-エチル-1- メチルプロ
ピレン、3-メチルペチレンなどがあげられる。
【００２３】好ましい化合物群は、一般式(I) の化合物
において、Ｒが水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプ
チル基であり、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ独立に水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭
素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｘが酸素原子または
イオウ原子であり、Ｙが炭素数２〜６のアルキレン基ま
たはシクロペンチレン、シクロヘキシレンもしくはシク
ロヘプチレン基である化合物またはその薬学的に許容し
うる塩である。
【００２４】もっとも好ましい化合物群は、一般式(I)
の化合物において、Ｒが水素原子、Ｒ1 およびＲ2 がそ
れぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基；Ｘが酸
素原子またはイオウ原子；Ｙが炭素数２〜６のアルキレ
ン基である化合物またはその薬学的に許容しうる塩であ
る。
【００２５】さらに、本発明のもっとも好ましい化合物
としては、たとえば2,3-ジヒドロ -3-(2′- ニトロオキ
シエチル)-4H-ベンゾキサジン-4- オン、2,3-ジヒドロ-
6-メチル-3-1-2′- ニトロオキシエチル-4H-1,3-ベンゾ
キサジン-4- オン、2,3-ジヒドロ-7- クロロ -3-(2′-
ニトロオキシエチル)-4H-1,3- ベンゾキサジン-4-オ
ン、2,3-ジヒドロ-7- メチル -3-(2′- ニトロオキシエ
チル)-4H-1,3- ベンゾキサジン-4- オンおよび2,3-ジヒ
ドロ -3-(2′- ニトロオキシエチル)-4H-1,3-ベンゾチ
アジン-4- オンなどがあげられる。
【００２６】薬学的に許容しうる塩としては、塩酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、リンゴ酸また
はマレイン酸などのような薬学的に許容しうる無機また
は有機酸との塩があげられる。
【００２７】本発明の化合物の製造法は、まず第一の工
程すなわち、一般式(II)：
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前記と
同じ）で示されるサリチルアミドを一般式(III) ： Ｒ−ＣＨＯ (III) （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるアルデヒドまたは
それらの誘導体もしくは前駆体と縮合させることによ
り、一般式(IV)：
【００３０】
【化１６】
【００３１】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前
記と同じ、Ｒ3 は水素原子または炭素数２〜４のアシル
基を表わす）で示される2,3-ジヒドロ-1,3- ベンゾキサ
ジンもしくは2,3-ジヒドロ-1,3- ベンゾチアジン誘導体
を形成することからなる製造法からなる。
【００３２】この縮合は、通常酸性媒質中、たとえば無
機強酸と酢酸により形成される系の中で起こり、このば
あい一般式(IV)においてＲ3 がアセチル基である化合物
がえられ、または、たとえばp-トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、α- およびβ- ナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸類、リン酸類、それらのエステルおよ
び類似化合物の存在下、分子ふるいによって行なわれ
る。
【００３３】除去するのが困難な反応副生物の形成を避
けるために、Ｒ1および／またはＲ2 が炭素数１〜４の
アルコキシ基であるときに分子ふるいを使用することが
好ましい。
【００３４】さらにこの縮合は有機溶媒、好ましくはた
とえばベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンまたはクロ
ロベンゼン、メチレンクロライド、クロロホルム、1,2-
ジクロロメタンまたは1,1,2-トリクロロエチレンなどの
ハロゲン化脂肪族炭化水素、シクロヘキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ドなどの不活性な有機溶媒の存在下で行なわれる。
【００３５】反応温度は反応の進行をそこなうことなく
まったく広い範囲で変わってもよい。好ましい温度範囲
は約−10℃から反応混合物の還流温度までのあいだであ
る。反応は約２時間から約30時間の種々の時間で終了す
る。
【００３６】一般式(II)および(III) で示される反応物
のモル量は、このような反応物はきわめて広い相互の化
学量論比の中から採用できるものであり、環状化を良好
に進行させるために重大ではない。Ｒが水素原子または
メチル基である2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジノン
類または2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾチアジノン類を目
的物質とするばあいは、パラホルムアルデヒドおよびパ
ラルデヒドなどのような一般式(III) で示される化合物
の前駆体を用いることが好ましい。
【００３７】Ｒ3 が炭素数２〜４のアシル基である、一
般式(IV)で示される2,3-ジヒドロ-1,3- ベンゾキサジン
または2,3-ジヒドロ-1,3- ベンゾチアジン誘導体は、そ
ののちつぎの反応式に示すように目的とする一般式(I)
で示される化合物へと変換される。
【００３８】
【化１７】
【００３９】上記式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは
前記のとおりであり、haloはハロゲン原子をあらわす。
【００４０】一般式(IV)で示される化合物のうち、Ｒ3
が水素原子であるものを一般式(II)および(III) で示さ
れる化合物を縮合することによってえるばあい、前記式
の工程ii) に直接付されることは当業者には明らかであ
る。そうして、前記式の工程i)にしたがい、一般式(IV)
で示される化合物は、水、アルコールまたは水／アルコ
ールの塩基性環境で、たとえば、メタノールもしくはエ
タノール中にアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩
もしくは炭酸水素塩を加えたものにて、室温で約10〜15
時間処理することにより、加水分解によって一般式(V)
で示される化合物へと変換される。そののち、一般式
(V) で示される化合物のフリーのＯＨ基は、たとえばチ
オニルクロライド、スルフリルクロライド、ホスホラス
トリクロライド、ホスホラスペンタクロライド、ホスホ
ラスオキシトリクロライド、ホスホラストリブロミド、
スルフリルブロミドなどの通常のハロゲン化試薬によっ
て、ハロゲン原子で置換される。反応は有機溶媒、好ま
しくは一般式(IV)で示される化合物のヘテロ環を形成す
る際に前記で用いられたものから選ばれる有機溶媒中、
室温から反応混合物の還流温度までの種々の温度にて進
行する。こうして一般式(VI)で示される化合物がえら
れ、ひきつづき、たとえば、アセトニトリルなどの不活
性な有機溶媒の存在下、硝酸銀を用いて処理するなど
の、- ＯＮＯ2 基の導入に適した手順によって一般式
(I) で示される目的化合物へと変換される。好ましく
は、一般式(VI)で示される化合物に対して計算して１モ
ル過量の硝酸銀を用い、反応は室温から反応混合物の沸
点までの間の温度にて行なわれる。反応は約２〜約６時
間までの時間で終了する。そののち、一般式(I) で示さ
れる最終の目的生成物は通常の技術にしたがって回収さ
れる。
【００４１】前記のように、本発明の化合物は心血管作
動活性(cardiovascular activity)を有している。とく
に、これらはインビトロで著しい血管弛緩特性を示し、
また、実験動物にて試験したばあい、著しい血管拡張お
よび抗狭心症活性を示す。降圧作用は、治療において既
知であり用いられているニトロ誘導体の望ましくない副
作用であることが知られているが、本発明の化合物では
これらの好ましい生物学的特性を有するうえに、降圧作
用が無視できるほどである。
【００４２】さらに、驚くべきことに、本発明化合物の
血管拡張活性が冠状伝導血管(coronaric conductive ve
ssels)に対して特異的であることが見出された。このた
め本発明化合物は強力な冠状血管弛緩および特異的な抗
狭心症活性を有する薬物と考えられる。また、これらは
抗不整脈活性を有していることを示しており、狭心症へ
の作用は(anginalattacks) はしばしば多かれ少なかれ
きわだった不整脈を伴うため、このことはさらなる好ま
しい特徴である。
【００４３】インビトロの血管弛緩活性はノルアドレナ
リンを用いて収縮させたウサギの大動脈ストリップ(aor
ta strip) の試験によって測定した。試験はケイ ムラ
カミ(K. Murakami) らによるヨーロピアン ジャーナル
オブ ファーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.)141 、
195 （1987）に記載された方法にしたがって行なった。
【００４４】ＩＣ50値、すなわち前記ウサギのストリッ
プの収縮を50％阻害するような活性物質濃度を測定し
た。本発明のいくつかの代表的な化合物を用いてえられ
た結果を以下の表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】インビボでの抗狭心症活性は体重350 〜40
0 ｇの麻酔したスプラーク ダウレイ(Spraque Dawley)
ラットを用いて、エム レイトールド(M. Leitold)らに
よるアルツナイミッテル フォルシュンク(Arzneim. Fo
rsch,)36、1454（1986）記載の方法にしたがって行なっ
た。試験は、１ I.U／kg、すなわち３mg／kgのアルギニ
ンバソプレッシンを動物に静脈内投与することによって
行ない、こうして、再生でき(reproducible)かつＴ波の
増高(increase)により心電図でモニタできる冠スパスム
をひきおこす。本発明の化合物を、アルギニンバソプレ
ッシンを投与する10時間前に３mg／kgの投与量で胃強制
飼養によって投与した。抗狭心症効果は対照に対するＴ
波の増高抑制の百分率として表わした。他の群の動物は
ＥＤ50すなわち、Ｔ波の増高を50％抑制するような投与
量を測定するために、本発明の化合物を４種の増加して
いく投与量で静脈内投与した。
【００４７】本発明のいくつかの代表的な化合物に対し
てえられた結果を表２および表３に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】前記の好ましい生物学的特性にはまた、低
毒性であることが伴なわれている。実際、リヒトフィー
ルド(Lichtfield)およびウィルコクソン(Wilcoxon)らに
よるジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エ
キスペリメンタル セラピューティクス(J. Pharm. Exp
t. Ther.) 96、99(1949)にしたがって測定したＬＤ50値
は、マウスにおいて腹腔内投与で500mg ／kgより高く、
またラットにおいて経口投与で800mg ／kgより高かっ
た。
【００５１】とくに、実施例１でえた化合物はマウスに
おける腹腔内投与で 820mg／kg、ラットにおける経口投
与で 936mg／kgというＬＤ50値を示した。
【００５２】本発明の目的は、また、産業上適用できる
作用および側面に関連した抗狭心症剤としての新規な化
合物の用途であり、それらを医薬組成物に組み込むこと
からなる。そのような医薬組成物の例としては、錠剤、
糖衣およびフィルムコート錠、シロップおよびバイヤル
であり、バイヤルは経口および筋肉内または静脈内投与
のいずれにも適している。これらは活性物質単独あるい
は通常の薬学的許容しうるキャリアおよび賦形剤とを組
み合わせて含有する。
【００５３】狭心症の治療のために用いる活性物質の投
与量は用いる化合物の種類にしたがって広範囲で変える
ことができ、24時間にわたって最も効果的な治療効果を
確保するよう選択される。
【００５４】一般式(II)で示される出発物質のアミドは
既知の物質であるかまたは以下に記載する実施例に示し
たように一般式(VII) ：
【００５５】
【化１８】
【００５６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは前記と同
じ、およびＲ4 は炭素数１〜４のアルキル基、好ましく
はメチル基を示す）で示される対応するサリチレートま
たはチオサリチレートから製造してもよい。一方、一般
式(VII) で示される化合物は文献から既知であるかまた
は相当するサリチル酸またはチオサリチル酸を出発物質
として当業者によく知られている手順によって合成され
る。
【００５７】一般式(III) で示されるアルデヒド、その
誘導体および前駆体は市販製品であるかまたは文献より
既知の方法にしたがって製造される。
【００５８】 1H-NMR スペクトルはバリアン ジェミニ
(VARIAN GEMINI) 200分光計（バリアン社（イギリス）
製）を用いてジメチルスルホキシド（DMSO）中で測定し
た。13C-NMR スペクトルはバリアン ジェミニ200 分光
計を用い、ジメチルスルホキシド（DMSO）の39.5ppm の
ピークを対照ピークとして測定した。
【００５９】本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明する。これらは本発明の範囲を決して限定するもの
と考えてはならない。
【００６０】
【実施例】一般式(II)で示されるアミドの製造 参考例１ アミド１：N-(2′- ヒドロキシエチル）- サリチルアミ
ドの製造 本化合物はオーストラリアン ジャーナル オブ ケミ
ストリー(Aust.J.Chem.)25、1797（1972）に記載のとお
りに製造した。
【００６１】参考例２ アミド２：N-(2′- ヒドロキシエチル）-5- メチル-サ
リチルアミドの製造 3.7ml の2-アミノエタノール中に8.5 ｇの5-メチル- サ
リチル酸メチル（ジャーナル オブ ケミカル ソサエ
ティ 661 、（1961））を加え170 ℃にて３時間加熱し
た。室温まで冷却したのち、反応混合物を酢酸エチルで
取り出し、５％の塩酸で洗浄したのち硫酸ナトリウムで
乾燥した。収率は９ｇ、融点は73〜75℃（n-ヘキサン）
であった。
【００６２】参考例３ アミド３：4-クロロ -N-(2′- ヒドロキシエチル）-サ
リチルアミドの製造 本化合物は20ｇの4-クロロサリチル酸メチル（ケミカル
アブストラクト、813624 ｑ）および８mlの2-アミノ
エタノールから始め、前実施例の手順にしたがって製造
した。収率は11ｇ融点は95〜97℃（クロロホルム）であ
った。
【００６３】参考例４ アミド４：N-(2′- ヒドロキシエチル）-4- メチルサリ
チルアミドの製造 本化合物は20ｇの4-メチルサリチル酸メチル（ケミカル
アブストラクト64、6568ｄ）および９mlの2-アミノエタ
ノールから始め、アミド２を製造するのに用いた方法に
したがって製造した。収率は16.7ｇ、融点は78〜80℃
（n-ヘキサン）であった。
【００６４】参考例５ アミド５：5-クロロ -N-(2′- ヒドロキシエチル）-サ
リチルアミドの製造 本化合物は19ｇの5-クロロサリチル酸メチル（アルギブ
デス ファルマジー(Arch.Pharm.) 、296(10) 、714
（1963））および7.5ml の2-アミノエタノールから始
め、アミド２を製造するのに用いた方法にしたがって製
造した。収率は13.8ｇ、融点は100 〜102 ℃（n-ヘキサ
ン）であった。
【００６５】参考例６ アミド６：N-(5′- ヒドロキシペンチル）サリチルアミ
ドの製造 本化合物は17.6ｇのサリチル酸メチルエステルおよび8.
5ml の5-アミノペンタノールから始め、アミド２を製造
するのに用いた方法にしたがって製造した。収率は11ｇ
であった。本化合物は油状物質であり、実施例８の化合
物の製剤におけるように用いられる。
【００６６】参考例７ アミド７：N-(2′- ヒドロキシエチル）-4- メトキシサ
リチルアミドの製造 本化合物は16.9ｇの4-メトキシサリチル酸メチル（ジャ
ーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. C
hem.) 23、756 （1958））および７mlの2-アミノエタノ
ールから始め、アミド２を製造するのに用いた方法にし
たがって製造した。収率は9.5 ｇ、融点は92〜94℃（n-
ヘキサン）であった。
【００６７】参考例８ アミド８：N-(2- ヒドロキシエチル）-2- メルカプトベ
ンザミド ５ｇ（0.03モル）のチオサリチル酸メチル（シンセシス
(Synthesis) 、59（1974））を含有する４ml（0.06モ
ル）のエタノールアミンの溶液を、生成したメタノール
を蒸発させながら140 ℃に加熱した。２時間後、溶液を
水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で
無水化および蒸発させたのち、4.2 ｇ（0.01モル）のビ
ス- ［2-(2- ヒドロキシ- エチル）カルボキサミドフェ
ニル］ジスルフィドがえられ、それを32mlのエタノール
に溶解した。溶液を65℃まで加熱し、21mlのエタノール
中に0.4 ｇ（0.01モル）の臭化水素酸ナトリウムを滴下
して加えた。溶液の温度は65℃にて１時間維持し、その
のち室温にした。溶媒を蒸発させてえられた残渣はシリ
カゲルのクロマトグラフにかけ酢酸エチルで溶出させ
た。以下の特性を有する油状物質として1.4 ｇの標題化
合物がえられた。
【００６８】 特性 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 54.80 5.62 7.10 16.25 実測値 54.78 5.60 6.91 16.19 実施例１ 2,3-ジヒドロ-3-( 2′- ニトロオキシエチル）-4H-1,3-
ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) アミド１ 18.5ｇ（0.102 モル）を含むクロロホル
ム500ml および氷酢酸11mlの溶液にパラホルムアルデヒ
ド5.5 ｇを加えた。混合物を０℃まで冷却し、30分間か
けて気体塩酸10ｇを加えた。えられた溶液を室温で24時
間撹拌した。形成された油層を捨てて、クロロホルム層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸
発させたのちにえられた粗残渣は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いて塩化メチレン／アセトン＝85
／15（ｖ／ｖ）で溶出することによって精製した。3-
(2′- アセトキシエチル）-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベン
ゾキサジン-4- オン13ｇを回収した。融点は49〜51℃
（アセトン）であった。
【００６９】B) A)で調製された化合物13ｇ（0.055モ
ル）を含むメタノール230ml の溶液に炭酸ナトリウム2.
75ｇ（0.026 モル）を加え、えられる混合液を室温で12
時間放置した。溶媒を蒸発させたのちにえられた粗残渣
を塩化メチレンに溶かし、えられる有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを蒸発さ
せたのち、2,3-ジヒドロ -3-(2′- ヒドロキシエチル）
-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン9.5 ｇをえた。融点は
59〜61℃（塩化メチレン／アセトン＝１／９ ｖ／ｖ）
であった。
【００７０】C) B)でえられた生成物９ｇ（0.046 モ
ル）をクロロホルム70mlに溶かし、えられた溶液に塩化
チオニル3.54ml（0.048 モル）を滴下して加えた。全体
を70℃にて３時間加熱した。５％炭酸水素ナトリウムお
よび水で洗浄したのちに、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
れに続いて溶媒を蒸発させ、3-(2′- クロロエチル）-
2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4-オン9.3 ｇを
えた。融点は45〜47℃（n-ヘキサン）であった。
【００７１】D) C)でえられた生成物5.0 ｇ（0.023 モ
ル）をアセトニトリル50ml中に溶かし、えられた溶液に
硝酸銀６ｇ（0.035 モル）を含むアセトニトリル35mlを
加えた。反応混合液を85℃にて２時間加熱し、そののち
に室温まで冷却した。形成された塩をろ過によって回収
し、溶媒は蒸発させた。えられた粗生成物を塩化メチレ
ンに溶かし、有機層を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥
した。塩化メチレンを蒸発させたのち、標題の生成物4.
8 ｇをえた。融点は49〜51℃（n-ヘキサン）であった。
【００７２】以下の化合物は都合のよいサリチルアミド
またはチオサリチルアミドから始めて実質上実施例１に
示した別個のステップＡ→Ｄの手順にしたがって製造さ
れた。とくにことわりがないばあいは、化合物Ａはすべ
て実質上実施例１の手順A)にしたがって製造され、化合
物Ｂはすべて実質上手順B)にしたがって製造されるなど
というふうに理解されなければならない。
【００７３】実施例２ 2,3-ジヒドロ-6- メチル-3-( 2′- ニトロオキシエチ
ル）-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) アミド２ 8.0 ｇ（0.041 モル）およびパラホルム
アルデヒド4.0 ｇから始め、3-(2′- アセトキシエチ
ル）-2,3- ジヒドロ-6- メチル-4H-1,3-ベンゾキサジン
-4- オンをえた。収量は6.0 ｇ、融点は53〜55℃（n-ヘ
キサン）であった。
【００７４】B) 前記化合物6.0 ｇ（0.024 モル）から
2,3-ジヒドロ-3-( 2′- ヒドロキシエチル）-6- メチル
-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は4.2
ｇ、融点は59〜61℃（ジエチルエーテル）であった。
【００７５】C) 前記化合物3.6 ｇ（0.017 モル）から
3-(2′- クロロエチル）-2,3- ジヒドロ-6- メチル-4H-
1,3-ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は3.5 ｇ、融
点は86〜88℃（n-ヘキサン）であった。
【００７６】D) 前記化合物3.3 ｇ（0.014 モル）から
始め、標題の化合物2.7 ｇをえた。融点は76〜78℃（ジ
エチルエーテル／n-ヘキサン＝１／９ ｖ／ｖ）であっ
た。
【００７７】実施例３ 7-クロロ-2,3- ジヒドロ -3-(2′- ヒドロキシエチル）
-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) アミド３ 11ｇ（0.051 モル）およびパラホルムア
ルデヒド4.5 ｇから3-(2′- アセトキシエチル）-7- ク
ロロ-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンを
えた。収量は９ｇ、融点は92〜94℃（n-ヘキサン）であ
った。
【００７８】B) 前記化合物８ｇ（0.030 モル）から7-
クロロ-2,3- ジヒドロ-3-( 2′- ヒドロキシエチル）-4
H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は6.1 ｇ、
融点は104 〜106 ℃（n-ヘキサン）であった。
【００７９】C) 前記化合物８ｇ（0.035 モル）から7-
クロロ -3-(2′- クロロエチル）-2,3- ジヒドロ-4H-1,
3-ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は6.2 ｇ、融点
は103〜105 ℃（ジエチルエーテル）であった。
【００８０】D) 前記化合物６ｇ（0.024 モル）から始
め、標題の化合物5.8 ｇをえた。融点は86〜88℃（n-ヘ
キサン）であった。
【００８１】実施例４ 2,3-ジヒドロ-7- メチル-3-( 2′- ニトロオキシエチ
ル）-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) アミド４ 16ｇ（0.081 モル）およびパラホルムア
ルデヒド4.5 ｇから3-(2′- アセトキシエチル）-7- メ
チル-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンを
えた。収量は以下の性質を示す油状生成物として13ｇで
あった。
【００８２】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 62.64 6.07 5.62 実測値 62.27 6.03 5.58 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００８３】7.59(d,1H)；6.98(d,1H)；6.91(s,1H)；5.
19(s,2H)；4.18(t,2H)；3.68(t,2H)；2.01(s,3H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００８４】171.86；161.73；156.03；145.93；127.6
1；123.04；116.98；115.55；79.04； 68.45； 45.28；
18.41 B) 前記化合物12ｇから2,3-ジヒドロ -3-(2′- ヒドロ
キシエチル）-7- メチル-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オ
ンをえた。収量は次の工程で用いられる油状生成物とし
て９ｇであった。
【００８５】C) 前記化合物４ｇから3-(2′- クロロエ
チル）-2,3- ジヒドロ-7- メチル-4H-1,3-ベンゾキサジ
ン-4- オンをえた。収量は3.7 ｇ、融点は82〜84℃（n-
ヘキサン）であった。
【００８６】D) 前記化合物３ｇ（0.013 モル）から標
題の化合物2.5 ｇをえた。融点は89〜91℃（酢酸エチル
／n-ヘキサン＝１／９ ｖ／ｖ）であった。
【００８７】実施例５ 2,3-ジヒドロ-2- メチル-3-( 2′- ニトロオキシエチ
ル）-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン A) アミド１ 18.4ｇ（0.101 モル）およびパラホルム
アルデヒド8.13mg(0.061モル）から始め、3-(2′- アセ
トキシエチル）-2- メチル-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベン
ゾキサジン-4- オンをえた。収量は以下の特質を有する
油状物質として6.7 ｇであった。
【００８８】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 62.64 6.07 5.62 実測値 62.35 6.01 5.47 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００８９】7.74(dd,1H) ；7.52(dt,1H) ；7.17(t,1
H)；7.02(d,1H)；5.70(q,1H)；4.22(t,2H)；4.63〜3.83
(m,1H)；3.56〜3.23(m,1H)；2.05(s,3H)；1.56(d,3H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００９０】172.04；161.58；156.82；134.68；127.8
2；122.45；118.02；116.93； 84.26； 68.10； 45.6
3； 22.34； 18.22 B) 前記化合物６ｇ（0.029 モル）から2,3-ジヒドロ-3
-(2′- ヒドロキシエチル）-2- メチル-4H-1,3-ベンゾ
キサジン-4- オンをえた。収量は次の工程で用いられる
油状生成物として3.8 ｇであった。
【００９１】C) 前記化合物3.5 ｇから3-(2′- クロロ
エチル）-2,3- ジヒドロ-2- メチル-4H-1,3- ベンゾキ
サジン-4- オンをえた。収量は次の工程で用いられる油
状生成物として3.1 ｇであった。
【００９２】D) 前記化合物2.5 ｇから始め、標題の化
合物2.1 ｇをえた。生成物は以下の特性を有する油状物
質である。
【００９３】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 52.38 4.80 11.11 実測値 52.07 4.75 11.03 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００９４】7.77(dd,1H) ；7.52(dt,1H) ；7.12(t,1
H)；7.02(d,1H)；5.72(q,1H)；4.70(t,2H)；4.12〜3.97
(m,1H)；3.66〜3.51(m,1H)；1.49(d,3H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００９５】161.72；156.83；134.65；128.09；122.7
7；118.71；116.69； 83.68；71.72； 40.08； 20.6 実施例６ 2,3-ジヒドロ-2,7- ジメチル-3-( 2′- ニトロオキシエ
チル）-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) アミド４ ６ｇ（0.030 モル）およびパラアルデヒ
ド2.4ml （0.018 モル）から3-(2′- アセトキシエチ
ル）-2,7- ジメチル-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサ
ジン-4- オンをえた。以下の特性を有する油状物質とし
て生成物2.5 ｇをえた。
【００９６】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 63.87 6.51 5.32 実測値 63.71 6.48 5.27 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００９７】7.63(d,1H)；6.92(d,1H)；6.88(s,1H)；5.
66(q,1H)；4.28(t,2H)；4.08〜3.78(m,1H)；3.52〜3.22
(m,1H)；2.35(s,3H)；2.02(s,3H)；1.52(s,3H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【００９８】171.79；161.53；144.81；127.75；124.0
8；117.88；115.57； 84.33；67.96； 44.82； 21.75；
18.66； 18.14 B) 前記化合物2.3 ｇ（0.009 モル）から2,3-ジヒドロ
-3-( 2′- ヒドロキシエチル）-2,7- ジメチル-4H-1,3-
ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は次の工程で用い
られる油状物質として2.1 ｇであった。
【００９９】C) 前記化合物3.4 ｇから3-(2′- クロロ
エチル）-2,3- ジヒドロ-2,7- ジメチル-4H-1,3-ベンゾ
キサジン-4- オンをえた。収量は次の工程で用いられる
油状物質として3.2 ｇであった。
【０１００】D) 前記化合物3.1 ｇから始め、標題の化
合物1.1 ｇをえた。生成物は以下の特性を有する油状物
質である。
【０１０１】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 54.13 5.30 10.52 実測値 53.97 5.25 10.43 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【０１０２】7.67(d,1H)；6.95(d,1H)；6.86(s,1H)；5.
70(q,1H)；4.72(t,2H)；4.11〜3.98(m,1H)；3.64〜3.52
(m,1H)；2.33(s,3H)；1.49(d,3H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【０１０３】161.32；155.73；145.70；127.66；123.5
2；117.28；115.36； 84.77；71.47； 40.01； 21.23；
18.59 実施例７ 5-クロロ-2,3- ジヒドロ-3-( 2′- ニトロオキシエチ
ル）-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) アミド５ 13ｇ（0.060 モル）およびパラホルムア
ルデヒド4.5 ｇから3-(2′- アセトキシエチル）-5- ク
ロロ-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンを
えた。収量は11ｇ、融点は93〜95℃（n-ヘキサン）であ
った。
【０１０４】B) 前記化合物10ｇ（0.037 モル）から5-
クロロ-2,3- ジヒドロ-3-( 2′- ヒドロキシエチル）-4
H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は７ｇ、融
点は88〜90℃（ジエチルエーテル）であった。
【０１０５】C) 前記化合物8.5 ｇ（0.037 モル）から
5-クロロ-3-( 2′- クロロエチル）-2,3- ジヒドロ-4H-
1,3-ベンゾキサジン-4- オンをえた。収量は6.5 ｇ、融
点は75〜77℃（ジエチルエーテル）であった。
【０１０６】D) 前記化合物４ｇ（0.016 モル）から始
め、標題の化合物3.7 ｇをえた。融点は98〜100 ℃（n-
ヘキサン）であった。
【０１０７】実施例８ 2,3-ジヒドロ -3-(5′- ニトロオキシペンチル）-4H-1,
3-ベンゾキサジン-4-オンの製造 A) アミド６ 11.4ｇ（0.051 モル）およびパラホルム
アルデヒド4.5 ｇからN-(5′- アセトキシペンチル）-
2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンをえ
た。収量は以下の特性を有する油状生成物として９ｇで
あった。
【０１０８】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 64.97 6.91 5.05 実測値 64.66 6.88 5.01 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【０１０９】7.79(dd,1H) ；7.51(dt,1H) ；7.14(t,1
H)；7.04(d,1H)；5.29(s,2H)；4.03(t,2H)；3.44(t,2
H)；2.04(s,3H)；1.60〜1.19(m,6H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【０１１０】171.43；162.04；156.23；134.35；127.9
2；123.01；118.78；116.32；78.12； 68.03； 44.27；
29.72； 28.97； 23.84； 18.13 B) 前記化合物8.5 ｇ（0.031 モル）から2,3-ジヒドロ
-3-( 5′- ヒドロキシペンチル）-4H-1,3-ベンゾキサジ
ン-4- オンをえた。次の工程で用いられる油状生成物5.
3 ｇをえた。
【０１１１】C) 前記化合物7.3 ｇから3-(5′- クロロ
ペンチル）-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4-
オンをえた。収量は4.6 ｇ、融点は41〜43℃（n-ヘキサ
ン）であった。
【０１１２】D) 前記化合物８ｇ（0.031 モル）から始
め、標題の生成物2.5 ｇをえた。融点は39〜41℃（n-ヘ
キサン）であった。
【０１１３】実施例９ 2,3-ジヒドロ-7- メトキシ-3-( 2′- ニトロオキシエチ
ル）-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オンの製造 A) 3-(2′- ヒドロキシエチル）-7- メトキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4H-1,3-ベンゾキサジン-4- オン アミド７ ９ｇ（0.042 モル）およびp-トルエンスルフ
ォン酸0.81ｇ(0.004モル）をベンゼン130ml 溶かし、４
オングストローム分子ふるいおよびパラホルムアルデヒ
ド1.55ｇをえられた溶液に加えた。混合液を２時間還流
し、室温まで冷却したのちに酢酸エチル300ml を加え
た。分子ふるいをろ過によって除去し、溶液を水で洗浄
し、有機層を回収し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させて残渣10.3ｇをえたのちに、酢酸エ
チル／n-ヘキサン＝８／２（ｖ／ｖ）を溶出液としてシ
リカゲルカラムに通して精製した。収量は以下の特性を
有する油状生成物として2.1 ｇであった。
【０１１４】特性 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 59.19 5.87 6.27 実測値 59.01 5.84 6.21 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【０１１５】7.83(d,1H)；6.63(dd,1H) ；6.42(d,1H)；
5.36(s,2H)；4.88(t,1H)；3.62〜3.47(m,4H)；3.81(s,3
H)13 C-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた。
【０１１６】163.18；157.36；154.28；132.48；130.7
6；115.13；109.78； 77.39；59.42； 47.19 C) 前記化合物２ｇ（0.009 モル）から3-(2′- クロロ
エチル）-2,3- ジヒドロ-7- メチキシ-4H-1,3-ベンゾキ
サジン-4- オンをえた。収量は次の工程で用いられる油
状物質として1.9 ｇであった。
【０１１７】D) 前記化合物２ｇ（0.008 モル）から始
め、標題の生成物1.7 ｇをえた。融点は97〜99℃（n-ヘ
キサン）であった。
【０１１８】実施例10 3-(2′- ニトロオキシエチル）-2,3- ジヒドロ-4H-1,3-
ベンゾチアジン-4- オンの製造 A) 3-(2′ -ヒドロキシエチル）-2,3- ジヒドロ-4H-1,
3-ベンゾチアジン-4- オン アミド８ 3.5 ｇ（0.017 モル）を含むジオキサン50ml
の溶液にパラホルムアルデヒド1.59ｇ（0.053 モル）を
加えた。０℃に冷却した該溶液を気体塩酸で飽和し、室
温に戻して３日間撹拌した。水で希釈したのちに反応混
合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で蒸発させ、えられた残渣をシリカゲ
ル（酢酸エチル／n-ヘキサン ８／２ （ｖ／ｖ）を溶
出液とする）を通してクロマトグラフィーを行なった。
次の工程に用いる油状物質として標題の化合物1.5 ｇを
えた。
【０１１９】B) 3-(2′- クロロエチル）-2,3- ジヒド
ロ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4- オン 実施例１B)のようにしてえられた生成物１ｇ（0.0048モ
ル）から始め、実施例１C)に記載されるようにして化合
物を製造した。次の工程に用いる油状物質として標題の
化合物0.980 ｇをえた。
【０１２０】C) 3-(2′- ニトロオキシエチル）-2,3-
ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン 実施例１C)のようにしてえられた生成物0.700 ｇ（0.00
3 モル）から始め、実施例１D)に記載されるようにして
化合物を製造した。標題の化合物0.530 ｇをえた。融点
は68〜69℃であった。
【０１２１】 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
Ｓ％ 理論値 47.24 3.96 11.02 12.61 実測値 47.21 3.93 11.05
12.57 1 H-NMR 特有の共鳴ピークは以下のδ（ppm ）にみら
れた（DMSO中）。
【０１２２】7.96(dd,1H) ；7.52〜7.29(m,3H)；4.88
(s,2H)；4.76(t,2H)；3.94(t,2H) 一般式(I) の以下の表４に示した生成物をそれらの誘導
体または前駆体である都合のよいアミドおよびカルボニ
ル化合物から始め、前記実施例に記載した方法にしたが
って製造した。
【０１２３】
【表４】
【０１２４】
【発明の効果】本発明により、心血管作動活性を有する
毒性の低い化合物およびそれを有効成分として含有する
心血管作動薬が提供される。
フロントページの続き (72)発明者 フランセスカ ベネジーニ イタリア共和国、20132 ミラノ、ビア パドバ 286 (72)発明者 ロベルタ チエレダ イタリア共和国、22052 チエルヌスコ ロムバルドーネ（コモ）、ビア パラビー ノ ３ (72)発明者 ピエロ デル ソルダート イタリア共和国、20052 モンツア（ミラ ノ）、ビア エンリコ トーチ 22

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) ： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シ
    クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
    基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１
    〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基よ
    り独立に選ばれる１もしくは２の置換基に任意に置換さ
    れたフェニル基またはメチレンジオキシフェニル基；Ｒ
    1 およびＲ2 はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
    子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
    キシ基またはトリフルオロメチル基；Ｘは酸素原子また
    はイオウ原子；Ｙは炭素数２〜６のアルキレン基または
    シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロヘプ
    チレン基を表わす）で示される化合物またはその薬学的
    に許容しうる酸塩。
  2. 【請求項２】 一般式(I) の化合物において、Ｒが水素
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロペンチル基、
    シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基；Ｒ1 および
    Ｒ2 がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数
    １〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ
    基；Ｘが酸素原子またはイオウ原子；Ｙが炭素数２〜６
    のアルキレン基またはシクロペンチレン、シクロヘキシ
    レンもしくはシクロヘプチレン基である請求項１記載の
    化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 一般式(I) の化合物において、Ｒが水素
    原子、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ独立に水素原子、ハロ
    ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜
    ４のアルコキシ基；Ｘが酸素原子またはイオウ原子；Ｙ
    が炭素数２〜６のアルキレン基である請求項１または２
    記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 一般式(I) の化合物が2,3-ジヒドロ -3-
    (2′- ニトロオキシエチル)-4H-1,3- ベンゾキサジン-4
    - オンである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 一般式(I) の化合物が2,3-ジヒドロ -6-
    メチル -3-(2′- ニトロオキシエチル)-4H-1,3-ベンゾ
    キサジン-4- オンである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 一般式(I) の化合物が2,3-ジヒドロ -7-
    クロロ -3-(2′- ニトロオキシエチル)-4H-1,3-ベンゾ
    キサジン-4- オンである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 一般式(I) の化合物が2,3-ジヒドロ -7-
    メチル -3-(2′- ニトロオキシエチル)-4H-1,3-ベンゾ
    キサジン-4- オンである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 一般式(I) の化合物が2,3-ジヒドロ -3-
    (2′- ニトロオキシエチル)-4H-1,3- ベンゾチアジン-4
    - オンである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の少なくとも１つの化合物
    の治療上有効な量および少なくとも１つの薬学的に許容
    しうる賦形剤からなる、心血管治療において有用な医薬
    組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物を有効成分とし
    て含有する心血管作動薬。
  11. 【請求項１１】 一般式(IV)： 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シ
    クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
    基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１
    〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基よ
    り独立に選ばれる１もしくは２の置換基に任意に置換さ
    れたフェニル基またはメチレンジオキシフェニル基；Ｒ
    1 およびＲ2 はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
    子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
    キシ基またはトリフルオロメチル基；Ｒ3 は水素原子ま
    たは炭素数２〜４のアシル基；Ｘは酸素原子またはイオ
    ウ原子；Ｙは炭素数２〜６のアルキレン基またはシクロ
    ペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロヘプチレン
    基を表わす）で示される化合物またはその薬学的に許容
    しうる酸塩。
  12. 【請求項１２】 一般式(II)： 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に水素原子、ハ
    ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
    のアルコキシ基またはトリフルオロメチル基；Ｘは酸素
    原子またはイオウ原子；Ｙは炭素数２〜６のアルキレン
    基またはシクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシ
    クロヘプチレン基を表わす）で示される１モル量のアミ
    ドを一般式(III) ： Ｒ−ＣＨＯ (III) （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シ
    クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
    基、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１
    〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基よ
    り独立に選ばれる１もしくは２の置換基に任意に置換さ
    れたフェニル基またはメチレンジオキシフェニル基を表
    わす）で示されるアルデヒドまたはその誘導体もしくは
    前駆体と、酸性媒質中、有機溶媒の存在下、約−10℃か
    ら反応混合物の還流温度までの温度で縮合させて一般式
    (IV)： 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前記と同じ；Ｒ
    3 は水素原子または炭素数２〜４のアシル基を表わす）
    で示される化合物をえ、Ｒ3 が炭素数２〜４のアシル基
    のばあいはそれを加水分解により一般式(V) ： 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前記と同じ）で
    示される対応する化合物に変換することを特徴とし；さ
    らに一般式(VI)： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前記と同じ；ha
    loはハロゲン原子を表わす）で示される化合物を有機溶
    媒の存在下、室温と反応混合物の還流温度の間の温度に
    て１モル過量の硝酸銀で処理することにより一般式(I)
    ： 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは前記と同じ）で
    示される最終化合物に変換することを特徴とする、一般
    式(I) で示される化合物の製造法。
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