HUT68605A - Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives of cardiovascular activity, process for preparing them and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives of cardiovascular activity, process for preparing them and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68605A HUT68605A HU9301106A HU9301106A HUT68605A HU T68605 A HUT68605 A HU T68605A HU 9301106 A HU9301106 A HU 9301106A HU 9301106 A HU9301106 A HU 9301106A HU T68605 A HUT68605 A HU T68605A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- compound
- dihydro
- Prior art date
Links
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 title description 2
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 amino, carboxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- YBYIZRPBXCCDQW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCOC2=C1 YBYIZRPBXCCDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NOC2=C1 HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POVFCWQCRHXYAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO[N+](=O)[O-])COC2=C1 POVFCWQCRHXYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OCNCC2=C1 WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDPKUKRQHHZTH-UHFFFAOYSA-N Methyl 2,5-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O XGDPKUKRQHHZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CSC2=C1 GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQKYGBNJIBWJQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=COC2=C1 OQKYGBNJIBWJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGGWNRXUVCKEK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCSC2=C1 PLGGWNRXUVCKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHALQJNHJAYRL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OCCO AKHALQJNHJAYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDWDJZESDNQGX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-acetamido-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound O1CN(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 AHDWDJZESDNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIQGMTYCXZDCY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound O1CN(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=CC(O)=CC=C21 ULIQGMTYCXZDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSAKWAAMLMEHU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2SCNCC2=C1 AXSAKWAAMLMEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZCZYKLJRVSQY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCl)COC2=C1 UNZCZYKLJRVSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGPULOAWIAZQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO)COC2=C1 OCGPULOAWIAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMUELDNEHEHKA-UHFFFAOYSA-N 5-(6-nitro-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)pentyl nitrate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(CCCCCO[N+](=O)[O-])COC2=C1 DOMUELDNEHEHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- FAQBEQPGRQJHAM-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-(2-hydroxyethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OCCO FAQBEQPGRQJHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNYWRGIWARKPB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-7-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(CCCl)COC2=CC(OC(=O)C(C)C)=CC=C21 FWNYWRGIWARKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBDBBGHCPVUIT-UHFFFAOYSA-N [3-(2-nitrooxyethyl)-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-7-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound O=C1N(CCO[N+]([O-])=O)COC2=CC(OC(=O)NCC)=CC=C21 JPBDBBGHCPVUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WNLGGSGBOQGUHV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O WNLGGSGBOQGUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RFVPHYJEYMUWGU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)(CC)CC RFVPHYJEYMUWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMDAGXPEULUSJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-chloroethyl)-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-6-yl]acetamide Chemical compound O1CN(CCCl)C(=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 LMMDAGXPEULUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N oxazin-4-one Chemical compound O=C1C=CON=C1 IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Optical Filters (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány 2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-onokra és 2,3-dihidro-4H-l,3-benzotiazin-4-onokravonatkozik. A vegyületeket az /1/ általános képlet szemlélteti, ahol B jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos ákil-csöpört, ciklopentil-,ciklohexil-, cikloheptil-, fenil- vagy szubsztituált fenil-csoport, ahol ez utóbbi 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat egymástól függetlenül a következő csoportok közülj halogén, hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy metiléndioxi- csoport,
R-. és R« egymástól függetlenül hidrogén, -0OOR7, -CONR.Rf-, -NH-C=NH J 4 2 NR.R
R5, -OCOORg, -NR3COR7, -NR3CORR4R5,
-RsCH-NR^R^, -N02, -CN, -OH, -SR^, ahol R^ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, és R^ egymástól függetlenül hidrogén vagy
1-6 szénatomos alkil-csoport, Rg 1-6 szénatomos alkil-csoport, és R7 hidrogén, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-cso port azzal a feltétellel, hogy R-^ és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogén, X jelentése oxigén vagy kén, Y 2-6 szénatomos alkilén lánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén- vagy cikloheptilén-csoport, és a találmány tárgyát képezik még a gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal képezett sók is.
A N-en nem szubsztituált 2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-onokat B.W. Horrom és társai írták le a jj, Drg. Chem. 72.» 721, 1950 helyen. Ebben leírják a $,3-dihidro-2-fenil-4H-l,3-benzoxazin-4-ont, és analgetikus hatást tulajdonítanak neki. Más 2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-onokat ir le R.B. Gammill a J. Org. Chem., 46, 3340, 1981 helyen.
N-szubsztituált benzoxazin származékokat írnak le J. Finkelstein és társai a J. Med. Chem. 11, 1038, 1968 helyen, és úgy látszik, hogy ezek gyulladásgátló hatásúak. Végül a 6 helyen amino-csoportottartalmazó és gyulladásgátló analóg származékokat ir le F.
Fontanini és csoportja a Riv, Farmacol. Tér., 4/1/, 119, 1973 ··· ·*···· • · · · > · · « · ···· ·· ♦ · · · ···· /Chem. Abs. 73745η,Vol. 79, 40. old, 1973/.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy első lépésként a /IV/ általános képletű 2,3-dihidro-l,3“benzoxazin vagy 2,3-dihidro-l,3-benzotiazin származékokat állítjuk elő - ahol R, R^, R£, X és Y a fenti jelentésű, és Rg hidrogén bagy 2-4 szénatomos acil-csoport - a /11/ általános képletű szalicilamid - ahol R^, R£, X és Y jelentése a fenti - és a /111/ általános képletű aldehid - ahol R a fenti jelentésű - reagáltatásával. A /111/ általános képletű vegyületet származéka vagy prekurzora formájában is használhatjuk.
A kondenzáció általában savas közegben, azaz erős ásványi sav és ecetsav jelenlétében történik. Ezesetben olyan /IV/ általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Rg acetil-csoport. A kondenzáció történhet molekulaszita jelenlétében is szulfonsavak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, alfa- és béta-naftalinszulfonsav, foszforsav, vagy ezek észterei vagy analógjai segítségével. A kondenzáció szerves oldószer jelenlétébenjátszódik le, ilyenek az etilacetát, acetonitril, benzol, toluol, nitrobenzol, vagy klórbenzol, a halogénezett alifás szénhidrogének, mint a metilénklorid, kloroform, 1,2-diklóretán, vagy 1,1^2-triklóretilén, ciklohexán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, dimetilformamid, dimetilacetamid.
A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat anélkül, hogy befolyásolná a reakció menetét. Előnyös tartomány kb -10°Ctól a reakcióelegy reflux-hőmérsékletéig terjedő intervallum. A reakció 2 órától kb 30óráig terjedő időperiódus alatt válik teljessé .
A /11/ és /111/ képletű reakciópartnerek moláris mennyisége nem kritikus a ciklizálódás menetére nézve, ezért ezek sztöchiometrikus aránya széles intervallumban változhat.
Ha R helyén hidrogént vagy metil-csoportot tartalmazó 2,3“
- 3 - ..........
• · · »·<»·· ··»·» ·· · · l il ··············
- dihidro-4H-l,3-benzoxazinonokat vagy -benzotiazinonokat akarunk előállítani, akkor a /111/ általános képletű prekurzorként előnyösen paraformaldehidet vagy paraldehidet használunk.
Az olyan /IV/ általános képletű 2,3-dihidro-l,3-benzoxazin vagy -benzotiazin származékokat, ahol Rg 2-4 szénatomos acil-csoport, az 1 reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R, R^, Rg, Rq, X és Y jelentése a fenti, és Haló halogént jelent. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a /11/ és /111/ képletű vegyületek kondenzációja /IV/ .általános képletű vegyületté, ahol Rg hidrogén, közvetlenül az 1 reakcióvázlat ii/lépésére utal. /Ezesetben az i/ lépés felesleges/. Tehát az 1 reakcióvázlat i/ lépésének megfelelően a /IV/ általános képletű vegyületeket /V/ álr talános képletű vegyületekké alakítjuk át alkálikus, vizes, alkoholos vagy vizes/alkoholos közegben, például úgy, hogy alkáli vagy földalkáli karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal végezzük a kezelést metanolban vagy etanolben szobahőmérsékleten 10-15 órán keresztül. Ezután az /VT? általános képletű vegyület szabad OH csoportját halogénre cseréljük valamely ismert halogénezőszer segítségével, ilyenek például a tionálkloridd, a szulfurilklorid, foszfortriklorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortribromid, sulfurilbromid, stb. A reakció szerves oldószerben, előnyösen azokban folyik le, melyeket a /IV/ általános képletű heterociklus kialakításához használtunk, a reakcióhőmérséklet pedig a szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete között változhat, így kapjuk meg a /VI/ általános képletű vegyületeket, melyeket aztán átalakítunk a kívánt /1/ általános képletű vegyületekké az -ONOg csoport bevitelére alkalmas eljárással, ezüstnitrátos kezeléssel szerves oldószer, például acetonitril jelenlétében. Az ezüstnitrátot előnyösen egy mólos feleslegben alakalmazzuk a /VI/ általános képletű vegyületnek megfelelően, és
- 4 szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete között van. A reakció 2 óra és 6 óra közötti időintervallumban válik teljessé.
A kívánt /1/ általános képletű végterméket ezután ismert módszerekkel preparáljuk ki. A találmány egy specifikus változata olyan /1/ általános képletű vegyületekre vonatkozik, melyek 6.helyzetben monoszubsztituáltak, és amelyeket a /VII/ általános képleúü vegyületekből állítunk elő - ahol R, X és Y jelentése a fenti, és Rg hidrogén hagy nitro-csöpört - füstölgő salétromsavval reagáltatva azt -20°C és 0°C közötti hőmérsékleten 10 perc és 2 óra közötti időintervallumban, és igy olyan /1/ általános képletű vegyület keletkezik, melyben R, X és Y a fenti, R^ hidrogén és Rg nitro-csoport a 6 helyzetben.
Ezt a vegyületet katalitikusán hidrogénezhetjük 10-40°C hőmérsékleten, alkoholos közegben 30 perc és néhány óra közötti időintervallumban, ismert katalizátor, például palládium vagy platinaszivacs Jelenlétében. így az /V/ általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R, X és Y jelentése a fenti, és Rg primer amino-csoport a 6 helyzetben, és R^ hidrogén. Ezt a vegyületet átalakíthatjuk a megfelelő /1/ általános kpéletü vegyületté a -OH csoport -OHOg csoportra csrélésével az 1 reakcióvázait ii/ és iii/ lépésében ábrázolt és fent leirt nitrálási eljárásban.
Az /V/ általános képletű vegyületet más /1/ általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk megfelelő módosító eljárásokkal, mely eljárások ismertek a szakember számára.
így például a 6 helyzetű amino-csoportot -NR^CORy képletű csoporttá alakíthatjuk - ahol R^ és Ry jelentése a fenti - úgy, hogy az /V/ általános képletű vegyületet egy megfelelő Ry-CO-Halo képletű savhalogeniddel vagy egy /RyCO/gO általános képletüsavanhidriddel reagáltetjuk - ahol az előbbi reagensben Haló jelentése halogén.
- 5 • · ·
Az /V/ általános képletű vegyület fentemlitett amino-csöpörtját -NR^-CO-NR^R^ csoporttá alakíthatjuk - ahol R^ és R^ a fenti egy alkalmas R^R^N-CO-Halo képletű karbamoilhalogeniddel - ahol Haló jelentése halogén. Az olyan /V/ általános képletű vegyületeket, ahol R, X és Y jelentése a fenti, R^ hidrogén és R£ -N=CH-NR^R^, úgy állitj-uk elő, hogy a 6 helyzetű amino-csoportot CHO-NR^R^ képletü formamiddal reagáltatjuk, ahol R^ és R^ jelentése a fenti, tionilklorid jelenlétében. Ezeket a módosításokat követi a fent leirt nitrálás, melynek során a -OH csoportot -ONOg csoportra cseréljük.
Az -OH, -NOgj-CN és -SR^ - ahol R^ jelentése a fenti - csoportok bevitele a 6 helyzetbe a fentiek szerint történhet az /V/ általános képletű vegyületek diazotálásával alkálinitrát segítségével ásványi sav, igy sósav, salétromsav vagy kénsav jelenlétében, a szakember által ismert eljárásokkal, Az igy képződött diazóniumsót szubsztituciós reakciónak vetjük alá réz/l/-só jelenlétében és a diazónium kationt -OH, -NO2, -CN, -SR^ csoportra cseréljük, ahol R^ jelentése a fenti. így olyan $V/ általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R, X és Y jelentése a fenti, R-^ hidrogén és R2 a fent felsorolt csoportok egyike, és a 6 helyzetbe kerül a szubsztituciós reakció során. Ezt az intermediert aztán a releváns ¢1/ általános képletű vegyületté alakítjuk a fent leirt nitrálás során.
Az /1/ általános képletű vegyület keretein belül R^ és R2 csoportokat egy másik R^ és R2 csoporttá lehet alakítani a szakember által ismert eljárásokkal. Ezek az eljárások, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítására leirt eljárások kézenfekvő módosításai a találmány körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris hatásúak. In vitro különösen jó értágitó és állatkísérletekben antianginás hatásúak.
- 6 Ezekhez a kiváló tulajdonságokhoz elhanyagolható vérnyomáscsökkentő hatás járul. Mint ismeretes, ez az egyik nemkivá natos mellékhatása a gyógyászatban alkalmazott ismert nitro-származékoknak is, így a találmány szerinti vegyületeket specifikus antianginás hatású potenciális gyógyszereknek tekinthetjük. A vegyületeknek antiarritmiás hatásuk is van. Ez további előny, mert az anginás rohamot gyakran követi erősebben vjcgy gyengébben érzékelhető arritmia.
Az értágitó hatást a nyúl-aorta-csík teszttel mutattuk ki, mely a noradrenalin által kiváltott összehúzódáson alapul. A tesztet úgy végeztük, ahogy azt K. Mukami és társai az Eur. J. Pharmacol., 141, 195» 1987 helyen areirták. Meghatároztuk az aktív anyagok IC5Q értékét mikromól /uM/ koncentrációban, vagyis azt a mennyiséget, amely az aorta-csik összehúzódását 50%-ban megakadályozza.
Az 1. táblázatban a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének teszt-eredményét tüntettük fel.
1. Táblázat
| Vegyület a példa számával | In vitro értágitó hatás |
| jelölve | IC5Q //UM/ |
| 1 | 0.021 |
| 2 | 0.27 |
| 3 | 0.64 |
| 4 | 0.071 |
| 5 | 0.096 |
| 6 | 0.057 |
Az in vivő antianginás hatást érzéstelenített 350-400 g-os Sprague Dawley patkányokon mértük, melyeket M. Leitold és társai /Arzneim. Eorsch., 36, 1454, /1986// által leirt módon készítettünk elő. A teszt szerint az állatokat intravénásán kezeltük 1 NE/kg * · «
Arg-vazopresszinnel, mely 3mg/kg mennyiséggel egyenértékű. így koronária-összehuzódást idéztünk elő, mely reprodukálható és elektro kardiográfon szemléltethető a T-hullámok növekedésével. Az állatokat 4 növekvő adagban kezeltük a találmány szerinti anyagokkal,
dését 50%-ban gátolja, kimérjük.
A 2. táblázatban néhány a találmány szerinti vegyület eredményeit foglaltuk össze.
2. Táblázat
Vegyület a példa számával jelölve
Antianginás hatás ΕΏ^θ in vivő / ,ug/kg/
21,0
9,7
11,5
A találmány tárgyát képezi az u.i vegyületek felhysználása antianginás hatóanyagként, valamint ennek ipari alkalmazhatósága és szempontjai, beleértve a gyógyszerkészítmények előállítását is
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, szirupok és oldatok, ez utóbbiak alkalmasak mind intramuszkuláris, mind orális alkalmazásra. A készítmények az aktív anyagot önmagában,,vagy a szokásos farmakológiailag elfogadható vivő- és segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
Az antianginás roham leküzdésére alkalmas mennyiség tág határok között változhat az alkalmazott vegyülettől függően, és úgy választjuk meg, hogy a leghatásosabb védelmet biztosítsa 24 órán keresztül.
A /11/ általános képletükiindulási amidok ismert vegyületek, vagy a szakember által ismert módon állíthatók elő a /VIII/ általános képletű megfelelő szalicilátokból vagy tioszalicilátokból,
• · ahol R-j-, ®s X jelentése a fenti, és Rg 1-4 szénatomos alkil-csoport, előnyösen metil-csoport. A /VIII/ általános képletű vegyületek Ismertek az irodalomból, vagy a szakember áltai ismert eljárásokkal előállithatóak a megfelelő szalicilsavakból vagy tioszalicilsavakból.
A /111/ általános képletű aldehidek, származékaik és prekurzoraik kereskedelmi termékek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállithatóak.
A /VII/ általános képletű vegyűletek a fenti 1.reakcióvázlat egy vagy több reakciójával állithatóak elő.
Az ^H-NIffi spektrumokat dimetilszulfoxidban /DMSO/ VARIAN GEMINI 200 spektrométerrel vettük fel. A ^^C-NMR spektrumokat VARIAN GEMINI 200 spektrométerrel vettük fel, és a dimetilszulf« oxid /DMSO/ 39.5 ppm vonalát használtuk referencia vonalnak.
A találmány jobb illusztrálására közöljük a példákat anélkül, hogy az oltalmi kört azokra korlátoznánk.
1. Példa
2,3-Dihidro-3-/2*-nitrooxietil/-6- nitro-4H-l,3-benzoxazin-4-on A/ 18,5 g /0,102 mól/ N-/2* hidroxietilő-szalicilamid /Aust. J. Chem., 2Σ, 1797 /1972// 500 ml kloroform és 11 ml jégecet keverékében készült oldatához 5,5 g paraformaldehidet adunk. A keveréket 0°C-ra hűtjük, és 30 perc alatt 10 g sósavgázt vezetünk bele, és a kapott oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az olajos fázist elöntjük, és a kloroformos fázist vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiával tisztítjuk és metilénklorid/aceton /85/15 v/v/ eleggyel eluáljuk.
g 3-/2*-acetoxietil/-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk. Op 49-51°C / aceton /
B/ 13 g /0,055 mól/ A/ szerinti vegyület 230 ml metanolban készült ·♦ «_· _ Q « · · ·«· > · 4·· * · ♦ ♦······♦ oldatához 2,75 g /0,026 mól/ ná triumkarbonátot adunk, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 óráig állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatósa után kapott nyers terméket metilénkloridban felvesszük, a kapott szerves réteget vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 9,5 g 2,3-dihidro-3-/2’-hidroxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk. Op 59-61°C /metilénklorid/aceton 1/9 v/v/
0/ A B/ szerinti terméket /9 g, 0,046 mól/ 70 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz cseppenként 3,54 ml /0,048 mól/ tionilkloridot adunk. Az egészet 70°C-on tartjuk 3 órán keresztül. A kapott terméket 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és igy 9,3 g
3-/2’-klóretil/-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk.
Op 45-47°C /n-hexán/
D/ A C/ szerinti terméket /5,0g, 0,023 mól/ 50 ml acetonitrilben oldjuk, a kapott oldathoz 6g /0,035 mól/ ezüstnitrátot adunk 35 ml acetonitrilben oldva. A reakcióelegyet 85Or,-on tartjuk 2 órán kea? resztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A képződött sókat leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket metilénkloridban felvesszük, a szerves réteget vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A metilénklorid elpárologtatása után 4,8 g
2,3-dihidro-3-/2’- nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk.
Op 49-51°C /n-hexán/
E/ 50 ml 100%-os füstölgő salétromsavat cseppenként hozzáadunk g /0,21 mól/ 2,3-dihidro-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4- önhöz -10°C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig kevertetjük, ezután jégre öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, 0,1 Ν’ nátriumhidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk, ezután nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az igy kapott olajat meleg e10 « · • ♦·· • f ·♦ tiléterrel felvesszük, és 42,5 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd, anyag formájában. Op 97-99°C /etiléter/ ^-NMR 8.54 /d, 1H/, 8.40 /dd, 1H/, 7.58 /d 1H/, 5.55 /s, 2H/
4.74 /t, 2H/, 3.90 /t, 2H/ 136-NMR 162.39, 160.48, 142.64, 129.69, 123.70, 118.83, 118.57,
78.89, 71.54, 41.73
2. Példa
6-Acetamido-2,3-dihidro-3-/2’-nitrooxietil/-4H-1,3-benzoxazin-4-on A/ Az 1. példa szerint kapott vegyületből 42 g-ot /0,148 mól/ 6,300 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 10% Pd/C-t és az egészet hidrogén alatt tartjuk viznyomáson, szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kapott szuszpenziót celiten szűrjük, és a ka* pott oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket etiléterben felvesszük, vákuumban szűrjük, és igy 30 g 6-amino-2,3-dihidro-3-/2’-hidroxietil/-4H-l,3-benzoxazin*4-ont kapunk.
Op 94-96°C /etiléter/
B/ 200 ml kloroformhoz 0°C-on hozzáadunk 13 g /0.057 mól/ A/ szerint kapott vegyületet és 6,3 g /0,063 mól/ di-trietilamint. Ebbe 10 g /0,014 mól/ acetilkloridot adunk cseppenként. A kapott oldatot 1 óráig 0°C-on, majd 18 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül az oldatot először vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül ismét vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. Az igy kapott szilárd anyagot ÍIST nátriumhidroxid oldattal kezeljük, kis térfogatra beszűkítjük, majd kloroformban felvesszük.
A szerves réteget elválasztjuk,vízzel mossuk és kristályosítás után 7,2 g 6-acetamido-2,3-dihidro-3-/2*-hidroxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk. Op 155-156°C /aceton/
0/ 7,0 g /0,028 mól/B/ szerint kapott vegyületet 49 ml kloroformban oldunk, majd cseppenként hozzáadunk 2,75 ml /0,037 mól/tionil-11« ♦ 4 · ·· · · * • 4 ·· 4 4 · 4 · «··· ·· »· *· ···· kloridot 7 ml kloroformban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 óráig reflux mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, két szer 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd egyszer vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroform elpárologtatósa után a kapott olajat 10 ml etiléterrel felvesszük, és ezt az oldatot cseppenként 60 ml n-hexánba adagoljuk 0°C-on. A kivált csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. így 6,3 g 6-acetamido-3-/2’-klóretil/-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk.
Op 133~135°C /etiléter/n-hexán/
D/ 6,0g /0,023 mól/ 0/ szerinti terméket 45 ml acetonitrilben oldunk és hozzáadunk cseppenként 7,26 g /0,042 mól/ ezüstnitrátot 30 ml acetonitrilben oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül reflux mellett forraljuk majd 0°C-ra hűtjük. A kapott sókat szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, A kapott nyers terméket kloroformban felvasszük, Szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op 141-142°C /aceton/ 1H-MR 10.03 /s, 1H/, 8.07 /d, 1H/, 7.70 /dd 1H/, 7.03 /d 1H/,
5.33 /s, 2H/, 4.71 /t, 2H/, 4,28 / t, 2H/, 2.05 /s, 2H/ 13C-NMR 168.41, 161.90, 153.44, 134.50, 125.53, 118.55, 116.88, 78.42, 71.72, 41.49, 24.11
3.Példa
2,3-Dihidro-6-/N’-dimetil-N-formimido/-3-/2’-nitrooxietil/-4H-1,3-benzoxazin-4-on.HCl
A/ 200 ml tionilklorid és 5 ml dimetilformamid elegyéhez 0°C-on részletekben hozzáadunk lOg /0,048 mól/ a 2. példa A/ lépése szerinti terméket. Az adagolás befejezése után az oldatot jégre öntjük és semelgesitjük nátriumhidroxid becsepegtetésével, és a hőmérsékletet közben 0°C-on tartjuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárolog12 • · · · • ♦·· · ««·· ·· ·♦ ·· ···· tatjuk, a kapott szilárd anyagot etiléterben felvesszük, szűrjük és szárítjuk. 9,2 g 2,3-0.11110^-6-/^,1^-0111^11-11-10:17111111^0/-3-/2,-klóretil/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk. Op 94-95°β /éter/ B/ 9 g /0,032 mól/ A/ szerint kapott vegyületet a 2.D/ példa szerint kezelünk. A kapott olajat sósavas éterben felvesszük, a kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és 4,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op 140°C /etiléter/ ^-NMR 12.03 /s, 1H/, 8.79 /s, 1H/, 7.99 /d, 1H/, 7.84 /dd, 1H/,
7.19 /d, 1H/, 5.41 /s, 2H/, 4.74 /t, 2H/, 3.89 /t, 2H/,
3.37 /s, 6H/ 13C-Nmr 161.40, 155.62, 153.95, 133.07, 126.07, 119.17, 118.44,
117.86, 78.48, 71.67, 43.59, 41.59, 38.27
4. Példa
6-ciano-2,3-dihidro-3-/2 *-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on A/ 9,7 g /0,547 mól/ 5-ciano-szalicilsav-metilésztert /a Chem. Pharm. Bull., 1984, 38, 4466-4477 leírás szerint előállítva/ 15 ml acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 4,01 g /0,65 mól/ etanolamint és reflux mellett forraljuk 24 órán keresztül. A 4. és 7. óra elteltével további 1-1 g /0,ol6 mól/ etanolamint adunk hozzá. A fűtés befejezése után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, etilacetátban felvesszük, IN sósavval majd vízzel mossuk. A szerves réteget nátriumszulfáton vizmentesitjük, és kis térfogatra beszűkítjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, és 9,2 g 5-ciano-/2-hidroxietil/-szalicilamidot kapunk. Op 144-146°C /acetonitril/
B/ 8g /0,0388 mól/ A/ szerinti vegyület, 2,79g /0,0931 mól/paraformaldehid és 2,95 g /0,0155 mól/ p-toluol-szulfonsav 200 ml acetonitrilben készült oldatát 1 óráig reflux mellett forraljuk.
eldörzsöljük,
Az oldószer elpárologtatósa után a maradékot vízben '*’ leszűrjük és 20 ml trifluorecetsavban oldjuk. Szobahőmérsékleten 18
- 13 • ♦ órán keresztül kevertetjük, hozzáadunk 100 ml vizet és a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel alaposan mossuk. Az igy kapott terméket 100 ml metanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 10 ml nátriumhidroxid oldatot és teljes oldódásig kevertetjük. Hozzáadunk 300 ml kloroformot, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vizmentesitjük és bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és n-hexannal kicsapjuk. így 2,45 g 6-ciano-2,3-dihidro-3-/2* hidroxietil#-4H-1,3-benzoxazin-4-ont kapunk. OP 1O2-1O3°C /aceton/n-hexán/ 0/ A B/ szerinti termékből 2,08 g-ot /0,00953 mól/ 40 ml kloroformban oldunk, penténnel stabilizáljuk, és a kapott oldathoz cseppenként 0,78 ml /0,0107 mól/ tionilkloridot adunk. Az elegy hőmérsékletét 2 órán keresztül 70°C-on tartjuk. Lehűtés után a kapott oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Az oldószer elpárologtatása után l,85g 6-ciano-3-/2’-klóretil/-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin- ó i ;
-4-ont kapunk. Op 118-120°C /etiléter/ E
I.'I
D/ A 0/ szerinti vegyület 1,76 g-ját /0,00745 mól/ 50 ml acetonit- f rilben oldjuk és 5,68 g /0,033 mól ezüstnitrát 10 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán keresztül 85°C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkezett sót kiszűrjük és az oldószert bepároljuk. A kapott nyersterméket etilacetátban felvesszük, a szerves réteget vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton vizmentesitjük. Az oldószer elpárologtatása után 1,0 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op 132-134°C /etilacetát/ 1H-NMR 8.21 /d, 1H/, 8.01 /dd, 1H0, 7,30 /d, 1H/, 5.50 /s, 2H/,
4,73 /t, 2H/, 3.88 /t, 2H/ 13C-HMR 160.96, 160.41, 138.13, 132.72, 119.45, 118.59, 118.32,
105.52, 78.68, 71.57, 41.67
- 14··· ··»♦*· ····· · · · · • ·····«· ··»· ♦· ·· ·· ····
5. Példa
2,3-Dihidro-6-h.idroxi-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on A/ 50 g /0,32 mól/ 2,5-dihidroxi-benzoesavat 260 ml metanolbal oldunk 0°C-on és hozzáadunk 33 ml kénsavat. A kapott oldatot 70°C-on kevertetjük. Hat óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hutjük, és vákuumban beszűkítjük. A kapott olajos réteget 5N nátriumhidroxidban felvesszük, és etilacetáttal extraháljuk.
A szerves réteget vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk vákuumban. így 52 g metil-2,5-dihidroxi-benzoátot kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
B/ Az A/ szerint kapott vegyületből 52 g-ot /0,31 mól/ 22,4 ml /0,37 mól/ etanolaminnal keverünk majd 170°C-ra melegítjük, míg a keletkezett metanol kidesztillál az elegyből. Három óra múlva az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és telitett nátriumklorid oldattal felvesszük, IN sósavval p^ 2 értékig savanyítjuk, majd etil- acetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfáton vizmen- i tesitjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers terméket etilacetát/ L /n-hexán elegyből átkristályositjuk és 51 g N-/2’-hidroximetil/-2,5-dihidroxi-benzamidot kapunk.Op 142-144°C /etilacetát/n-hexán 9:1/
0/ A B/ szerinti anyag ból 49 g-hoz /0,25 mól/ 500 ml etilacetátot adunk, a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk még 15 g /0,5 mól/ paraformaldehidet és 4,7 g /0,02 mól/ p-toluol-szulfonsavat. A kapott keveréket reflux mellett 1 óráig melegítjük, majd lehűlés után vízzel mossuk, szobahőmérsékleten. Az elválasztott szerves réteget vizmentesitjük majd betároljuk vákuumban.. A kapott 65,5 g nyers terméket felvesszük 1,3 1 1:1 arányú IN jsósav/tetrahidrofurán elegyben, és 3 órán keresztül 40°C-on tartjuk a hőmérsékletét. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nátriumkloriddal telitjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget natriumszulfáton viz- 15 mentesítjük és vákuumban bepároljuk.A kapott 48 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk /etilacetát eluenssel/ és igy 2,9 g 2,3-dihidro-6-hidroxi-3-/2,-hidroxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk. OP 148-150°C /etilacetát/.
D/ A 0/ szerint kapott anyagból 20 g-ot /0,096 mól/ az 10/ példa szerint kezelünk, és igy 21 g 3-/2,-klóretil-2,3-dihidro-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk, és a további lépésekben tisztítás nélkül használjuk fel azt.
E/ A D/ szerinti vegyület 10 g-ját az 1D példa szerint kezeljük, és igy 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op 80-82°C /etilacetát /n-hexán 1:1/
9.49 /s, 1H/, 7.17 /d, 1H/ 6.94 /m, 2H/, 5.27 /s, 2H/,
4.70 /t, 2H/, 3.83 /t, 2H/ 13C-NMR 162.03, 152.74, 150.72, 121.92, 119.15, 117.57, 112.74,
78.39, 71.72, 41.43
6. Példa
2,3-'Uihidro-7-hidroxi-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
A/ 20 g /0,1 mól/ N-/2’hidroxietil/-2,4-dihidroxi-benzamidot az 5D/ példának megfelelően kezelünk és igy 3 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-3-/24-hidroxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk. Op 182-184°C /etilacetát/n-hexán 9:1/
B/ Az A/ szerinti termék 2,5 g-ját az 10/ példa szerint kezeljük, és igy 1,7 g 3-/2,-klóretil/-2,3-dihidro-7-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk, melyet a következő lépésben igy használunk fel.
0/ A B/ szerint kapott termék 1,7 g-ját /0,007 mól/ az 1D/ példa szerint kezeljük, és igy 850 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
Op 131-133°C /etilacetát/n-hexán 1:1/ ‘H-NIVIR 10.42 /s,1H/,7.64 /d, 1H/, 6.58 /dd, 1H/, 6.38 /d, 1H/, 5.30 /s, 2H6, 4.69 /t, 2H/, 3.81 /t, 2H/ 13C-HMR 163.13, 162,23, 159.70,129,79, 111.02,102.24, 78.49,
71.87, 41.21
- 16 • · • ·· ··
7. Példa
2,3-Dihidro-7-izobutiroiloxi-3-/2 *-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin
-4-on
A/ A 6B/ példaszerint kapott anyag 1 g-ját /0,0044 mól 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, jégfürdőben 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,67 ml /0,0048 mól/ trietilamint majd 0,5 ml /0,0048 mól/ izovajsavklorid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A kapott szuszpenziót másfél óráig kevertetjük, szobahőmérsékletűre állítjuk be és váku umban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket kloroformban felvesszük, és vízzel mossuk. Az elválasztott szerves réteget nátriumszulfáton vizmentesitjük és szárazra pároljuk.1,4 g 3-/2’-klóretil/-2,3-dihidro-7-izobutiroiloxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk, és ebben az állapotban használjuk fel a következő lépésben.
B/ Az A/ szerinti termék 1,4 g-ját /0,004 mól/ az 1D/ példaszerint kezeljük,és igy 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk, Op 7O-71°C /metilénklorid/
7.85 /d, 1H/, 6.95 /m, 2H/, 5.41 /s,2H/, 4.72 /t, 2H/,
3.86 /t, 2H/, 2.48 /m 1H/, 1,25 /d, 6H/ 13C-IO 174.75, 161.51, 158.77, 155.15, 129.78, 116.40, 110.34,
78.71, 71.71, 41.42, 33.60, 18.79 /20/
β. Példa
2,3-Dihidro-7-izobutiloxi-karboniloxir3-/2 *-nitrooxi-etil/- 4H-
-1,3-benzoxazin-4-on
A/ 1 g /0,0044 mól/ 6B/ példa szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jégfürdőben 0°C-ra hűtjük és 0,67 ml /0,0048 mól trietilamint majd 5 ml tetrahidrofuránban oldott
0,63 ml /0,0048 mól/ izobutil-klórformiátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 1 órán keresztül 0°C-on kevertetjük, ezután szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket kloroformban felvesszük és vízzel mossuk. Az elvá- 17 • ··· · • · lasztott szerves réteget nátriumszulfáton vitmentesitjük majd szárazra pároljuk, 1,4 g 3-/2’-klóretil/-2,3-dihidro-7-izobutiloxi-karbonil'oxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk és változatlanul használjuk fel a következő lépésben.
B/ Az A/ szerinti termék 1,2 g-ját /0,003 mól/ az 1D/ példa szerint kezeljük és 1,2 g cim szerinti terméket kapunk.
Op 82-84°C /metilénklorid/
7.86 /d, 1H/, 7.08 /s, 1H/, 7.06 /d, 1H/, 5.42 /s, 2H/, 4.04 /d, 2H/, 3.86 /t, 2H/, 2,00 /m, W, 0.96 /d, 6H/ 13C-HR 161.41, 158.76, 155.00, 152.59, 129,47, 116.66, 116.21, 109.93, 78.74, 74.76, 71.70, 41.35, 27.43, 18.90 /20/
9. Példa
2,3~Dihidro-7-/N-etilkarbamoiloxi/-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on g 6B/ példa szerinti vegyület /0,0044 mól/ 10 ml tetrahidrofuránban készült és 0°C-ra hűtött oldatához 0,06 ml /0,0004 mól/ trietilamint adunk, majd hozzáadunk még 0,42 ml /0,0052 mól/ etilizocianátot 5 ml tetrahidrofuránban oldva. A kapott szuszpenziót 1 órán keresztül szobahőmérséklete kevertetjűk. Ezután 0,1 ml /0,001 mól/ etilklórformiátot adunk hozzá és 7 órán át kevertetjűk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket kloroformban felvesszük és vizzel mossuk. 1,2 g 3-/2*-klóretil/-2,3-dihidro-7-/N-etilkarbamoiloxi/-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk és tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
B/ Az A/ szerinti termék 1 g-ját az 1D/ példa szprint kezeljük, és 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op 113-H5°C /etilacetát/ n-hexán 1:1/
-’-H-NMR 7.92 /t, 1H/, 7.80 /d, 1H/, 6.92 /dd, 1H/, 6.88 /d, 1H/,
5.39 /s,2H/, 4.72 /t, 2H/, 3.85, /t, 2H/, 3.11 /m, 2H/,
1.10 /t, 3H/ »····««· ·«· · · * · · ···· ·· »» ·4 ♦ ··· 13C-NMR 161.64, 158.72, 155.84, 153.44, 129.13, 116.48, 115.45,
109.73, 78.67, 71.73, 41.37, 35.64, 15.03
10. Példa
2,3-Dihidro-6-/N-izobutiloxikarbonil/-3-/2’-nitrooxi-etil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
A/ A 2A példa szerinti vegyület 5,35 g-ját /0,025 mól/ 100 ml kloroformban oldjuk és 0°C-ra hűtjük. Ezután 3,9 ml /0,053 mól/ tionilkloridot adunk hozzá 50 ml kloroformban oldva. Az adagolás befejezése után az oldatot 8 órán keresztül reflux mellett melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hozzuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 5,5 g 6-amino-3-/2’-klóretil/-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk, és változatlenul használjuk fel a következő lépésben.
B/ Az A/ szerint kapott vegyület 2 g-jának /0,007 mól/ 20 ml metir i lénkloridban készült és 0°C-ra hűtött oldatához 0,64 g nátriumhid- r
t.
rogénkarbonát 10 ml vízben készült oldatát adjuk. A kapott keverék- r ihez cseppenként hozzáadjuk 8,32 *4 /66,88 / izobutil-klórformiát ί<
ml metilénkloridban készült oldatát és 5,6 g /66,88 /nát- , rium-hidrogén-karbonát 80 ml vízzel készült oldatát egyidejűleg, 6 óra alatt. A kapott keveréket vízzel mossuk, az elválasztott szerves réteget nátriumszulfáttal vizmcntesitjük és vákuumban száraira pároljuk. A kapott nyers termék 2,2 g-ját szilikagélen flash kromatográfiával tisztítjuk, metilénklorid/aceton 9:0,5 arányú elegyével eluáljuk, és a kapott 1,6 g 3-/2’-klóretil/-6-izobutiloxikarbonil-amino-2,3-dihidro-4H-l,3-benzoxazin-4-ont változatlanul használjuk fel a következő lépésben.
0/ A B/ szerinti termék 1,4 g-ját /0,004 mól/ az ID/ példa szerint kezeljük, és 1,1 g cim szerinti vegyületet kapunk.
Op 130°C /metilénklorid/ ^•H-NKR 9.71 /s, 1H/, 7.96 /d, 1H/, 7.58 /dd, 1H/, 7.03 /d, 1H/, • ·««···· «·«· ·· ·* ·♦ ····
5.32 /s, 2H/, 4.71 /t, 2H/, 3.89 /d, 2*/, 3,85 /m, 2H/,
1.94 Zm, 1H/, 0,95 /d, 6H0 13C-1ÍMR 161.90, 154.02, 153.10, 135.40, 124.81, 118.68, 117.01 /20/ 78.41, 71.73, 70.43, 41*49, 27.84, 19.18 /20/
11. Példa
2.3- Dihidro-6-/N’-etil-ureido/-3-/2 ’ - nitrooxietil/-4H-l, 3-benzoxazin-4-on
0,601 g /0,007 mól/ etilizocianát 10 ml metilénkloridban készült oldatához 0°C-on 2 g /0,007 mól/ 10A/ példa szerinti terméket adunk 20 ml metilénkloridban oldva, és még hozzáadunk 1,05 ml /0,007 mól/ trietilamint. Az oldatot 0°C-on kevertetjük 18 órán keresztül, és még 12 ml /152 mmól/etilizocianátot adunk hozzá apránként.Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 100 ml iü sósavval, vízzel és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal p-^ 7-ig mossuk. Az elválasztott szerves réteget nátriumszulfáton vizmentesitjük, és vákuumban bepároljuk. 1,8 g 3-/2*-klóretil/-6-/N,-etil-ureido/-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ont kapunk, melyet változatlanul dolgozunk fel a következő lépésben.
C/ 1 g /0,003 mól/ A/ szerinti terméket az ID/ példa szerint kezelünk és 0,6 g cim szerinti terméket kapunk.
Op 142-144°C /metilénklorid/ ^H-NMR 8.51 /s, 1H/, 7.86 /d, 1H/, 7.51 /dd, 1H/, 6.96 /d, 1H/,
6.08 /t, 1H/, 5.30 /s, 2H/, 4.71 /t, 2H/, 3.84 /t, 2H/,
3.11 /m, 2H/, 1,06 /t, 3H/ 13C-NMR 162.06, 155.41, 152.18, 135.87, 124.45, 118.58, 116.73,
116.45, 78.37, 71.75, 41.45, 34.28, 15.74
A következő /1/ általános képletű vegyületeket a fenti eljárásokkal állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból: 7-acetamido-2,3-dihidro-3-/2 ’ -nitrooxietil/-4H-l, 3-benzoxa.zin-4-on 7-acetiloxi-2,3-dihidro-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-6-dimetilamino-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-7-guanidino-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
6- Karboxietil-2,3-dihidro-3-/2 ’ -nitrooxietil/-4H-1,3-benzoxazin-
-4-on
7- karboxamido-2,3-dihidro-3-/2’-nitrooxietil/-4H-1,3-benzoxa- zin-4-on
2.3- dihidro-6-nitro-3-/5 *-nitrooxipentil/-4H-1,3-benzoxazin-4-on
6-ciano-2,3-dihidro-3-/2’-nitrooxietil/-4H-1,3-benzotiazin-4-on
6-karboxi-2,3-dihidro-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-6-/N,N-dimetilkarbamoil/-3-/2’-nitrooxietil/-4H-l, 3-
-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-6-guanidino-3-/2 *-nitrooxietil/-4H-1,3-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-6-/NG-metilguanidino/-3“/2,nitrooxietil/-4H-l,3-
-b enz oxaz in-4-on
2.3- dihidro-6-/N-etilkarbamoiloxi/-3-/2’-ni±rooxietil/-4H-l,3-benz- oxaz in-4-on i.f .
2.3- dihidro-6-izobutiloxikarboniloxi-3-/2*-nitrooxietil/-4H-1,3-
-benzoxazin-4-on Ϊ
2.3- dihidro-7-dimetilamino-3~/2*-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-
-4-on
2.3- dihidro-6-izobutiloxikarboniloxi-3-/2*-nitrooxietil/-4H-1,3benzoxazin-4-on
2,3“dihidro-7-/N*-etil-ureido/-3-/2*-ni±rooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
2,3“dihidro-7-/N* ,1F-diInetil-N-formiπlido/-3-/2,-nitrooxietil/4H-1,3-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-7-nitro-3-/2’-nitroosietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
2.3- dihidro-7-ciano-3-/2*-nitrooxietil/-4H-l,3-benzoxazin-4-on
57.196/ΡΑ
1106/93
1994. május
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, aholR jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ^ikicpentil·-J fenil-, szubsztituált fenil-csoport, ahol a fenilcsoporton 1 vagy 2 szubsztituens lehet, és ezek egymástól függetlenül hidroxil-, halogén, nitro-,1-6 szénatomos alkil-, vagy 1-6 szénatomos alkoxivagy metiléndioxi-csoport,R3 és R2 egymástól függetlenül hidrogén, -COOR3, -CONR4R5, -NH-C=NH, -OCONR4R5, -OCOR3, -NR4R5, -OCOORg,NR4R5-nr3cor7, -nr3conr4r5, -n=ch-nr4r5, -no2, -CN, -oh, -SR3, ahol R3 jelentése hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,Rg 1-4 szénatomos alkil-csoport ésR7 hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy és Rg nem lehet hidrogén egyidejűleg,X jelentése oxigén vagy kén,Y jelentése 2-6 szénatomos alkilén lánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén- vagy cikloheptilén-csoport, és ezek savakkal vagy bázisokkal képezett sói előállítására, azzal j elemezve, hogya) egy (II) általános képletű szalicil-amidot - ahol R]_,R2, X és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aldehiddel - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R, Rp R2 jelentése a fenti és Rg jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos acilcsoport - (V) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, ezt halogénezzük és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - amelyben Haló jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelentése a fenti - egy, az -0N02 csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük, vagyb) a 6. helyzetben nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - e képletben Rg jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport - füstölgő salétromsavval reagáltatunk és az (I) általános képletű terméket kinyerjük.(Elsőbbsége: 1992. 04. 16.)
- 2. (I) általános képletű vegyületek, aholR jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-, fenil-, szubsztituált fenil-csoport, ahol a fenilcsoporton 1 vagy 2 szubsztituens lehet, és ezek egymástól függetlenül hidroxil-, halogén, nitro-,1-6 szénatomos alkil-, vagy 1-6 szénatomos alkoxivagy metiléndioxi-csöpört,Rj_ és R2 egymástól függetlenül hidrogén, -COOR3, -CONR4R5, -NH-C=NH, -OCONR4R5, -OCOR3, -NR4R5, -OCOORg, nr4r5-nr3cor7, -nr3conr4r5, -n=ch-nr4r5, -no2, -cn, -oh, -SR3, ahol R3 jelentése hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,Rg 1-4 szénatomos alkil-csoport ésR7 hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy R-^ és R5 nem lehet hidrogén egyidejűleg,X jelentése oxigén vagy kén,Y jelentése 2-6 szénatomos alkilén lánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén- vagy cikloheptilén-csoport, és ezek savakkal vagy bázisokkal képezett sói.(Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 3. Antianginás hatású gyógyszerkészítmények, melyek a 2. igénypont szerinti vegyületek - e képletben a helyettesítők jelentése a megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal képezett sói farmakológiailag hatásos mennyiségét tartalmazzák, farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt.(Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
- 4.(V) általános képletű vegyűletek, ahol jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, fenil-, szubsztituált fenil-csoport, ahol a fenilcsoporton 1 vagy 2 szubsztituens lehet, és ezek hidroxil, halogén, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy metiléndioxi-csoportok.jelentése hidrogén, primer aminocsoport a 6. helyzetben, oxigén vagy kén, jelentése 2-6 szénatomos alkilén lánc vagy ciklopentilén-, ciklohexilén- vagy cikloheptilén-csoport, és ezek, savakkal vagy bázisokkal képezett sói.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920940A IT1254884B (it) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301106D0 HU9301106D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT68605A true HUT68605A (en) | 1995-06-28 |
Family
ID=11362985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301106A HUT68605A (en) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives of cardiovascular activity, process for preparing them and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5480882A (hu) |
| EP (1) | EP0566018B1 (hu) |
| JP (1) | JP3257716B2 (hu) |
| CN (1) | CN1078466A (hu) |
| AT (1) | ATE169293T1 (hu) |
| AU (1) | AU655540B2 (hu) |
| CA (1) | CA2092342A1 (hu) |
| DE (1) | DE69320087T2 (hu) |
| FI (1) | FI931688A (hu) |
| HU (1) | HUT68605A (hu) |
| IL (1) | IL105158A (hu) |
| IT (1) | IT1254884B (hu) |
| MX (1) | MX9302165A (hu) |
| NO (1) | NO931225L (hu) |
| NZ (1) | NZ247249A (hu) |
| TW (1) | TW288013B (hu) |
| ZA (1) | ZA932030B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264812B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Italfarmaco Spa | Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici terapeuticamente attivi |
| AU5826100A (en) | 1999-07-13 | 2001-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepinones and quinazolines |
| US6794383B2 (en) | 2000-08-31 | 2004-09-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heart muscular cell apoptosis inhibitors and remedies/preventives for heart diseases |
| JP5700547B2 (ja) | 2011-05-30 | 2015-04-15 | 国立大学法人京都大学 | バイオチップ形成用感光性樹脂組成物、及びバイオチップ |
| CN102367239B (zh) * | 2011-07-20 | 2015-10-28 | 沈阳药科大学 | 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途 |
| CN103012188A (zh) * | 2011-09-20 | 2013-04-03 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种龙胆酸乙醇胺的制备方法 |
| CN102631108A (zh) * | 2012-04-25 | 2012-08-15 | 张家港市立达金属制品有限公司 | 帽子展示架 |
| ITMI20122221A1 (it) * | 2012-12-21 | 2014-06-22 | C4T S C A R L | Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3539563A (en) * | 1965-09-27 | 1970-11-10 | Istituto Chemioterapico | Tetracycline: 6-amino-4-oxo-2-(beta-chloroethyl) - 2,3 - dihydrobenzene - 1,3-oxazine double salt dihydrate |
| US3459748A (en) * | 1967-04-28 | 1969-08-05 | Squibb & Sons Inc | Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines |
| FR2636065B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1993-05-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
| IT1244472B (it) * | 1990-12-14 | 1994-07-15 | Italfarmaco Spa | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
-
1992
- 1992-04-16 IT ITMI920940A patent/IT1254884B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-03-22 ZA ZA932030A patent/ZA932030B/xx unknown
- 1993-03-24 CA CA002092342A patent/CA2092342A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-24 IL IL10515893A patent/IL105158A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 NZ NZ247249A patent/NZ247249A/xx unknown
- 1993-03-30 AU AU35617/93A patent/AU655540B2/en not_active Ceased
- 1993-03-31 NO NO93931225A patent/NO931225L/no unknown
- 1993-04-07 EP EP93105752A patent/EP0566018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-07 AT AT93105752T patent/ATE169293T1/de active
- 1993-04-07 DE DE69320087T patent/DE69320087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-14 MX MX9302165A patent/MX9302165A/es unknown
- 1993-04-14 TW TW082102853A patent/TW288013B/zh active
- 1993-04-14 FI FI931688A patent/FI931688A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-04-15 JP JP11214993A patent/JP3257716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 HU HU9301106A patent/HUT68605A/hu unknown
- 1993-04-16 CN CN 93104624 patent/CN1078466A/zh active Pending
-
1994
- 1994-11-23 US US08/347,217 patent/US5480882A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301106D0 (en) | 1993-07-28 |
| JPH0625194A (ja) | 1994-02-01 |
| ATE169293T1 (de) | 1998-08-15 |
| JP3257716B2 (ja) | 2002-02-18 |
| US5480882A (en) | 1996-01-02 |
| CA2092342A1 (en) | 1993-10-17 |
| IL105158A (en) | 1996-10-31 |
| FI931688A (fi) | 1993-10-17 |
| MX9302165A (es) | 1993-10-01 |
| CN1078466A (zh) | 1993-11-17 |
| AU655540B2 (en) | 1994-12-22 |
| NO931225L (no) | 1993-10-18 |
| ZA932030B (en) | 1993-10-19 |
| DE69320087T2 (de) | 1998-12-10 |
| EP0566018A3 (en) | 1994-06-01 |
| ITMI920940A0 (it) | 1992-04-16 |
| EP0566018A2 (en) | 1993-10-20 |
| IT1254884B (it) | 1995-10-11 |
| DE69320087D1 (de) | 1998-09-10 |
| AU3561793A (en) | 1993-10-21 |
| NO931225D0 (no) | 1993-03-31 |
| NZ247249A (en) | 1995-01-27 |
| EP0566018B1 (en) | 1998-08-05 |
| ITMI920940A1 (it) | 1993-10-16 |
| FI931688A0 (fi) | 1993-04-14 |
| TW288013B (hu) | 1996-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0047005B1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| AU2005316454B2 (en) | Processes for producing 4-aminoquinazolines | |
| CH674368A5 (hu) | ||
| HUT68605A (en) | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives of cardiovascular activity, process for preparing them and pharmaceutical preparations containing them | |
| WO2000024714A1 (es) | Intermedio para la sintesis de amlodipino, procedimiento para su obtencion y utilizacion correspondiente | |
| JPH06128230A (ja) | ２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤 | |
| US5807851A (en) | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA | |
| US5189034A (en) | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives endowed with cardiovascular activity | |
| FR2671551A1 (fr) | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| IE42759B1 (en) | Hydroxypolyhaloisopropyl substituted ureido-compounds | |
| AU727545B2 (en) | Process for preparing N-(3-amino-4-chlorophenyl) acylamides | |
| HU217920B (hu) | Ízeltlábú kártevők ellen hatásos oxadiazinszármazék köztiterméke és eljárás a végtermék előállítására | |
| JPH09500878A (ja) | 治療活性を有するベンゾキサジノン及びベンゾチアジノン | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| ITMI952522A1 (it) | Benzossazinoni ad attivita' antitrombotica | |
| ITMI942219A1 (it) | "composti ad attivita' cardiovascolare" | |
| KR900004803B1 (ko) | 아미노벤조산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| FI56530C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-sulfamyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinazolinoner | |
| ITMI942220A1 (it) | "derivati benzossazinonici e benzotiazinonici e loro uso terapeutico" | |
| FR2531957A1 (hu) | ||
| ITMI941008A1 (it) | Derivati benzammidici utili come agenti antiaritmici, antischemici ed antianginosi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |