FI56530C - Foerfarande foer framstaellning av 6-sulfamyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinazolinoner - Google Patents

Description

1- -,__..’I Γο, .... KUULUTUSJULKAISU r C C Π n B 11 UTLÄG G N I N GSSKRI FT 56530 •3® c (45) 4444;*/ ' (51) Kv.lk.’/Int.CI.* c 07 D 239/91 (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 170/69 (22) Hakemispiivi— AnsBknlngsdag 21.01.69 (23) Alkupllvi—Giltlghetsdag 21.01.69 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvit ofTentllg 22.07.70

Patentti· ja rekisterihallitus N»htävik,.p»non ja kuul.|u.k..«in pvm. -

Patent- och registerstyreisen Ansekan utlagd och utl.skrlften publlcerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet (71) Wallace & Tiernan Inc., 91 South Harrison Street, East Orange,

New Jersey, USA(US) (72) Bola Vithal Shetty, Rochester, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (öM Menetelmä 6-sulfamyyli-l,2,3j^-tetrahydro-^-kinatsolinonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6-sulfamyl-1,2,3,U-tetrahydro-U-kinazolinoner

Keksintö koskee menetelmää sellaisten kinatsolinonien valmistamiseksi, jotka ovat- tehokkaita virtsan eritystä edistäviä aineita.

Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä 6-sulfamyyli-1,2,3,H-tetrahydro-l-kinatsolinonien valmistamiseksi, joiden kaava on

R

C1 N R

y I /T\ ν' s

Ru 2 56530 jossa Y^ ja tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä tai asetyyliä; R on vety, metyyli tai bentsyyli; ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-1* hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai karboksia tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklopentyy-lin, sykloheksyylin tai 1-metyylipiperidyylin; n on 0 tai 1; ja R^, R^ ja R,. tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä, etyyliä, nietoksia, klooria, hydroksia tai trifluorimetyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnölle on tunnusomaista, että antranilamidi, jonka kaava on s-5—10Η2>η_^(7^ R3 R5

K

jossa Y1, Y2, R, R^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asetaalin, aldehydin tai ketonin kanssa, joiden kaavat ovat vastaavasti

'^C(ORM , R -C-H ja R.-C-R

•D ^ '11 1 II ^ 2 0 0 joissa kaavoissa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja R' on hiilivetyryhmä; huoneen lämpötilassa etikkahapon läsnäollessa, ja a) kun R on bentsyyli, saatu yhdiste haluttaessa hydrataan bentsyyliryhmän korvaamiseksi vetyatomilla b) kun Y1 ja Y2 tarkoittavat vetyatomia, saatu tuote haluttaessa saatetaan reagoimaan alkylointi- tai asylointiaineen kanssa ainakin yhden vetyatomin korvaamiseksi metyylillä vastaavasti asetyylillä, ja että saatu tuote haluttaessa saatetaan reagoimaan hapon tai emäksen kanssa suolan muodostamiseksi.

Julkaisusta Armarego, W.L.F.: The Chemistry of Heterocyclic Compounds^ Voi. 24, p. 392-393 on tunnettua valmistaa 1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolinoneja; reaktio on kuitenkin erilainen, sillä tunnetussa menetelmässä käytetty lähtöaine bentsamidi ei ole substituoitu 4- tai 5-asemassa kuten keksinnön mukainen antra-nilamidilähtöaine; tunnetun menetelmän mukaan ei myöskään valmisteta sellaista 3 S6S30 kinatsoliinia, jossa olisi 3-asemassa aromaattinen ryhmä. FI-patenttijulkaisusta 31* 767 tunnetaan tapa valmistaa 1 ,2,3,^-tetrahydro-lt-kinatsolinonsja, jotka suori-tusesimerkkien mukaan ovat 3-asemassa N-substituoimattomia, saattamalla antranii-lihappojohdannainen reagoimaan aldehydin tai ketonin kanssa. Toistettaessa FI-patenttijulkaisun sopiva suoritusesimerkki tunnetun menetelmän olosuhteissa, mutta käyttämällä keksinnön mukaista reagenssia toluidiinia, huomataan tunnetun menetelmän olevan oleellisesti tehottoman sellaisen aryyli- tai aralkyylisubstituoidun bentsamidin valmistamiseksi, jota keksinnössä käytetään 3-asemassa N-substituoitu-jen kinatsoliinien valmistamiseksi. Kysymyksen ollessa bentsamidin reaktiosta aldehydin, ketonin tai asetaalin kanssa esillä olevan keksinnön mukaisesti on lisäksi huomattava, että reaktio tapahtuu ilman ulkoista lämpöä, kun taas tunnetussa menetelmässä reaktioseosta täytyy kuumentaa palautusjäähdyttäen. Esillä olevaa keksintöä kuvaavissa useimmissa suoritusesimerkeissä on käytetty ainoastaan sekoitusta.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan sopivimmin liuottimessa tai sus-pendoivassa väliaineessa happamissa olosuhteissa ja käyttäen mieluiten asetaalin, aldehydin tai ketonin molaarista ylimäärää. Joskus on syytä suorittaa reaktio korotetussa lämpötilassa reaktion saattamiseksi loppuun sopivassa ajassa.

Tyypillinen reaktiokaavio 2-metyyli-3-(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,^-tetrahydro-U-kinatso-linonin synteesi Synteesin kulku: C1^^.NHC0CH3 | ητ (ch3co)2ov I T 1. ciso3h ch3 * ch3 27Ίίϊς >

I II

nhcoch3^ c1^yNHC0CH3_^hO_^ H2B0,sA^icH, (KM”V ^ H2»°2s Δ 111 IV * /~\u

Y Y cocig ' Y I

I ^ I I ov' H2N02 H0Ac H2N02S^s\^Yr/ Δ v 0

Ck H H

j| ^VNH2 CH3CH(OCH3)2 ^— CH3

W b ^ h2»o2sJLyV

“Il o VII 3 . VI11 CIf3 56530

It Välituotteiden valmistus

Menetelmä I

5-kloori-2-metyyliasetanilidin valmistus, II

5-kloori-o-toluidiinia (i) (1 000 g) lisättiin 9000 ml:aan vettä sekä esikuu-mennettiin lämpötilaan 35°C 17 litran kupariastiassa. Lietettä sekoitettiin voimakkaasti lisättäessä varovasti 1 260 g asetanhydridiä. Sekoitusta jatkettiin neljä tuntia, minkä jälkeen tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa. Epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen 7 500 ml:sta bentseeniä käyttäen 1+0 g puuhiiltä hieman värjäytyneen aineksen poistamiseksi. Tuote kuivattiin ilmassa.

Sen paino oli 818 g ja sulamispiste 13Ö-139°C.

Menetelmä II

5-kloori-2-metyyli-l+-sulfamyyliasetanilidin valmistus III

Kloorisulfonihappoa (1 000 g) pantiin typellä huuhdottuun, 5 litran kolmi-kaulapyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja kalsiumkloridiputkella. Kloorisulfonihappoon lisättiin varovasti 5-kloori-2-metyyli-asetanilidia (300 g) ja tämän jälkeen annoksittain 88 g natriumkloridia yhden tunnin aikana. Reaktio-seoksen lämpötila nostettiin varovasti 80°C:een (ilmenee vaahtoamista). Kun vaahto-aminen on lakannut, lämpötilaa kohotettiin 92°C:een ja pidettiin siinä kolmen tunnin ajan. Kuuma reaktioseos lisättiin hitaasti ja hyvin sekoittaen 3 000 ml:aan asetonia ja 1 500 g:aan jäätä. Syntynyt liete laimennettiin vedellä siten, että kokonaistilavuudeksi tuli 8 000 ml ja epäpuhdas sulfonyylikloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kostea suodoskakku lisättiin 3 000 ml:aan väkevää ammoniumhydroksidia, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan ja seos kuumennettiin sitten lämpötilaan 50°C kahden tunnin aikana. Liete jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin medellä ja kuivattiin ilmassa. Tuote painoi 186 g.

Se suli 2i+8-250°C.

Menetelmä III

N-asetyyli-l+-kloori-5-sulfamyyliantraniilihapon valmistus IV

12 litran pulloon lisättiin 8 000 ml vettä, 1 1UU g magnesiumsulfaattihep-tahydraattia ja 1+00 g 5-kloori-2-metyyli-1+-sulfamyyliasetanilidia. Seos kuumennettiin lämpötilaan 80°C ja siihen lisättiin annoksittain ja hyvin sekoittaen 710 g ja kaliumpermanganaattia noin neljän tunnin aikana lämpötilassa 80-85°C. Kalium-permanganaattilisäyksen päätyttyä seosta pidettiin lämpötilassa 80-85°C kolme tuntia ja suodatettiin kuumana. Mangaanidioksidikakku pestiin kolmella 1 000 ml:n vesiannoksella.

Suodos tehtiin happameksi 200 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Tämä aines liuotettiin 95“#:iseen etanoliin. Muodostunutta liuosta konsentroitiin, siitä erotettiin aika ajoin kiteytynyt tuote ja pestiin 95~/&:isella etanolilla. Puhdistetun tuotteen sulamispiste oli 26U-266°C.

5

Menetelmä IV S6S30

l+-kloori-5-sulfamyyliantraniilihapon valmistus V

N-asetyyli-l+-kloori-5-sulfamyyliantraniilihappoa (2 500 g) kuumennettiin pystyjäähdyttäen 3 tuntia 15 000 ml:ssa 3~n natriumhydroksidiliuosta sekä pH-säädettiin arvoon k väkevällä kloorivetyhapolla. Jäähdyttämisen jälkeen lämpötilaan 70°C tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kostea tuote liuotettiin 200 litraan kiehuvaa vettä, suodatettiin kuumana ja annettiin jäähtyä. Suodatettuna, vedellä pestynä ja ilmassa kuivattuna tuote painoi 2 000 g ja suli 275~2T6°C:ssa.

Menetelmä V

7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridin valmistus VI

l+-kloori-5_sulfamyyliantraniilihappoa (66U g) lietettiin 8 000 ml:aan jääetikkaa ja 800 g nestemäistä fosgeenia lisättiin hyvin sekoittaen. Sekoitettiin voimakkaasti 3 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatettiin ja pestiin 1 000 ml :11a etikkahappoa ja 2 000 ml:11a vedetöntä eetteriä. Kun oli kuivattu vakuumissa fos-foripentaoksidilla paino oli 698 g ja sulamispiste 290-292°C.

Menetelmä VI

2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-'bentsamidin valmistus VII

7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (720 g) lisättiin 12 litran typellä huuhdottuun pulloon, joka sisälsi h 200 ml o-toluidiinia ja seosta sekoitettiin 1/2 tuntia. Tämän jälkeen kuumennettiin lämpötilaan 17Ö°C (liuoksen lämpötila 177°C) ja pidettiin lämpötilassa noin 175°C 10 minuuttia. Annettiin jäähtyä lämpötilaan 60°C poistamalla lämmitysvaippa ja jäähdytettiin nopeasti lämpötilaan 25°C jäähauteella. Lisättiin eetteriä (b 200 ml), seosta sekoitettiin pari minuuttia, suodatettiin ja pestiin perusteellisesti eetterillä. Epäpuhdas tuote lietettiin 9 000 ml:11a isopropanolia, suodatettiin ja pestiin kaksi kertaa 2 500 ml:11a 8-$:ista ammoniakkivesiliuosta ja kerran 2 000 ml:11a eetteriä. Tämä osittain puhdistettu amidi kiteytettiin uudelleen. Amidi liuotettiin dimetyyliformamidiin, suodatettiin Celitella ja kuumennettiin lämpötilaan 90°C. Muodostunut liuos lisättiin kerralla 95°C:eiseen veteen. Näin syntyneen suspension annettiin jäähtyä sekoittaen yli 20 tuntia, suodatettiin ja pestiin dimetyyliformamidi-vedellä suhteessa 2:1 metanolilla ja eetterillä. Kuivattamisen jälkeen tuote suli 289-292°C:ssa hajoten.

C H N Cl S

Analyysi:

Laskettu C^H^CIH 0 S:lle i+9,^8 1+,15 12,36 10,1+3 9,1+1+

C H N Cl S

Saatu: 1+9,66 1+,23 13,1+1 10,1+3 9,55.

6 56530

Menetelmä VII

2 ,l+-dikloori-5rkarboksibentseenisulfonyylikloridin valmistus 2,k-diklooribentsoehappoa (200 g) lisättiin 10 minuutin aikana yhteen kiloon kloorisulfonihappoa. Seosta sekoitettiin U tuntia lämpötilassa 160°C ja lisättiin jään ja veden seokseen. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja imettiin niin kuiviin kuin mahdollista. Tuotetta (2,U-dikloori-5-karboksibentseeni-sulfonyylikloridi) käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. '

Menetelmä VIII

2,U-dikloori-5-(N-metyylisulfamyyli)-bentsoehapon valmistus

Menetelmän VII tuote lisättiin kahteen litraan Ho-$(:ista metyyliamiinivesi-liuosta, sekoitettiin kolme tuntia ja suodatettiin. Suodos tehtiin happameksi ja kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 3^0 g 2,U-dikloori-5**(N-metyylisulfa-myyli)-bentsoehappoa, sp. 185-190°C.

Menetelmä IX

2-bent syyli amino-*t -kloor i~5~(N-metyylisulfamyyli )-bentsoehapon valmistus 2 ,l|-dikloori-5-(N-metyylisulfamyyli )-bentsoehappoa (50 g) ja 130 ml bent-syyliamiinia kuumennettiin lämpötilaan 160°C, pidettiin yksi tunti lämpötilassa 150°C, yksi tunti 130°C:ssa ja yksi tunti 90°C:ssa. Reaktioseos lisättiin UOO ml:aan vettä ja tehtiin happameksi pH-arvoon 3-5. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, kuumennettiin U00 ml:n kanssa alkoholia ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 32 g 2-bentsyyliaraino-U-kloori-5-(N-metyylisulfamyyli)-bentsoehappoa.

Menetelmä X

1- bentsyyli-ö-iN-metyylisulfamyyliJ-T^kloori-isatoiinianhydridin valmistus 2- bentsyyliamino-14-kloori-57(N-metyylisulfamyyli)-bentsoehappoa (UU g), H60 ml etikkahappoa ja 25 ml fosgeenia sekoitettiin yli yön. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin isopropanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 3Ö g 1-bentsyyli- 6-(N-metyylisulfamyyli)-7-kloori-isotoiinianhydridiä, sp. 23^~236°C.

Menetelmä XI

2-bentsyyliamino-l+-kloori~5-(N-metyyli sulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidin valmistamiseksi 1-bentsyyli-6-(N-metyylisulfamyyli)-7~kloori-isatoiinianhydridiä (38 g) ja 200 ml o-toluidiinia kuumennettiin lämpötilaan 170°C, pidettiin 5 minuuttia lämpötilassa 170-1S0°C, jäähdyttäen ja lisättiin 800 ml eetteriä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 22 g 2-bentsyyliamino-1»-kloori-5“(N-metyylisulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidia, sp. 225~227°C.

S6S30 τ

Menetelmä XII

2-amino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(p-kloorifenyyli)-bentsamidin valmistus U-kloori-5-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (10 g), 10 g p-kloorianiliinia ja 50 ml pyridiiniä kuumennettiin 15 minuuttia lämpötilassa 110-112°C typpikehässä, jäähdytettiin 5 minuuttia ja kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 350 ml alkoholia ja 150 ml vettä, jolloin saatiin 9 g 2-amino-k-kloori-5-sulfamyyli-N-(p-kloori-fenyyli)-bentsamidia.

Menetelmä XIII

2-amino-i*-kloori-5-sulfamyyli-N-fenyylibentsamidin valmistus 7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (VI) (51 g) ja 300 ml aniliinia kuumennettiin typpikehässä lämpötilaan 175°C, lämpötila pidettiin 175°C:ssa 5 minuuttia ja reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin eetteriä (300 ml) ja kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin *+0 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä sekä toinen 3 g:n saanto kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 75 nil dimetyyliformamidia ja 60 ml vettä, jolloin saatiin 33,5 g 2-amino-1+-kloori-5-sulfamyyli-N-fenyylibentsamidia, sp. 227-230°C. Emäliuoksesta saatiin lisää 5,7 g·

Menetelmä XIV

2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-metyylibentsyyli)-bentsamidin valmistus 6- sulfamyyli-7“kloori-isatoiinianhydridiä (20 g) 2-metyylibentsyyliamiinia (9 g) ja 200 ml pyridiiniä kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 minuuttia ja jäähdytettiin yksi tunti sekä kaadettiin kahteen litraan jäävettä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, imettiin kuiviin, kuumennettiin yhden litran kera alkoholia ja suodatettiin, jolloin saatiin 19,5 g (alkoholiin liukenematonta) 2-amino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-metyylibentsyyli)-bentsamidia, sp. 275-278°C.

Menetelmä XV

2-amino-h-kloori-5-sulfamyyli-N-bentsyylibentsamidin valmistus 7- kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (U1,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli Ui ml bentsyyliamiinia 350 mlrssa vettä ja sekoitettiin kaksi tuntia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 100 ml dimetyyliformamidia ja 80 ml vettä, jolloin saatiin 31,8 g 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-bentsyylibentsamidia.

Menetelmä XVI

2,U-dikloori-5“Sulfamyylibentsoehapon valmistus 2,U-diklooribentsoehappoa (800 mg) lisättiin neljään kiloon kloorisulfoni-happoa, seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 1 1/2 tuntia, jäähdytettiin 30°C:een, S6S30 ja lisättiin 8 kg jäätä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä.

Kostea kiinteä aine lisättiin 8 litraan 28-$:ista ammoniakkia, joka oli esijäähdy- o . ... . . ...

tetty 0 C:een, ja liuos tehtiin kirkkaaksi suodattamalla. Liuoksen annettiin seistä

kaksi tuntia, tehtiin happameksi kloorivetyhapolla, jäähdytettiin ja suodatettiin. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 790 g epäpuhdasta tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen viidestä litrasta vettä, jolloin saatiin hei g 2,U-dikloori-5-sulfamyylibentsoehappoa, sp. 225-228°C. Menetelmä XVII

l+-kloori-5-sulfamyyli-N-metyyliantraniilihapon valmistus 2,l+-dikloori-5-sulfamyylibentsoehappoa 800 ml:ssa 10-#:ista metyyliamiini-vesiliuosta kuumennettiin lämpötilassa 125-130°C viisi tuntia painereaktorissa.

Reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin happameksi kloorivetyhapolla, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Epäpuhtasta tuotetta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 1 050 ml:n kera 50-$5:ista etanolia, liuosta käsiteltiin puuhiilellä ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin Uh5 ml kuumaa vettä ja seoksen annettiin jäähtyä, jolloin saatiin 1*0 g h-kloori-5-sulfamyyli-N-metyyli-antraniilihappoa, sp. 25^-256°C.

Menetelmä XVIII

1- metyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-isatoiinianhydridin valmistus

Liuos, jossa oli ho ml fosgeenia 160 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin seokseen, jossa oli 39 g ^-kloori-5-sulfamyyli-N-metyyliantraniilihappoa ja UOO ml etikkahappoa. Seosta sekoitettiin neljä tuntia ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin pienellä määrällä etikkahappoa ja tämän jälkeen eetterillä, jolloin saatiin 39 g 1-metyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-isatoiinianhydridiä, sp. 292-296°C.

Menetelmä XIX

2- metyyli-amino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidin valmistus 1-metyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-isatoiinianhydridiä (7,3 g), 15 g o-tolui-

diinia ja 50 ml pyridiiniä kuumennettiin nopeasti palautuslämpötilaan ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 1/2 tuntia ja se kaadettiin 600 ml:aan laimeata kloorivetyhappoa ja jäätä. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja sekoitettiin yhden tunnin 75 ml:n kera isopropanolia sekä suodatettiin. Kiinteätä ainetta pestiin peräkkäin isopropanolilla, 8-$:isella ammoniakilla, isopropanolilla ja eetterillä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 10 ml dimetyyliformamidia ja 6 ml vettä, jolloinsaatiin 3,5 g 2-metyyliamino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bents amidia, sp. 27^-275°C. Menetelmä XX

U-kloori-5-sulfamyyli-N-bentsyyliantraniilihapon valmistus 500 ml:aan bentsyyliamiinia lisättiin 270 g 2,h-dikloori-5-sulfamyylibentsoe-happoa käyttäen kahden litran kolmikaulakolvia. Lämpötila nostettiin nopeasti 9 56630 130 C:een, pidettiin siinä yhden tunnin ja jäähdytettiin 100°C:een. Reaktioseos kaadettiin viiteen litraan jäävettä, tehtiin happameksi UOO ml:11a HC1, sekoitettiin neljä tuntia ja suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen yhdestä litrasta 95-$;ista etanolia. Jäähdytettäessä saostuva kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin ilmassa. Paino 192 g, sp. 2i+2-2U6°C (hajoaa).

Menetelmä XXI

U-bentsyyli-6-kloori-7-sulfamyyli-isatoiinianhydridin valmistus U00 ml:aan jääetikkaa lisättiin 35 50 g U-kloori-5-sulfamyyli-N-bentsyyli-antraniilihappoa ja 15 ml fosgeenia. Reaktioseosta sekoitettiin 2k tuntia ja tämän jälkeen kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Paino 25,2 g, väri valkoinen.

Menetelmä XXII

2-bentsyyliamino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidin valmistus 25 g U-bentsyyli-6-kloori-7-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä lisättiin 300 ml:aan o-toluidiinia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kuumennettiin nopeasti l80°C:een, pidettiin siinä viisi minuuttia ja annettiin jäähtyä. Jäähdytetty reaktioseos (50°G) kaadettiin kolmeen litraan eetteriä. Seisotettaessa muodostui neulasia, jotka suodatettiin, pestiin ja kuivattiin.

Menetelmä XXIII

2-amino-t-kloori-5-sulfamyyli-N-(U-hydroksi-2-metyylifenyyli)-bentsamidin valmistus T-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (39»2 g) ja U3 g U-amino-U-metyyli-fenolia lisättiin 1 i+0 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 minuuttia, jäähdytettiin t0°C:een ja kaadettiin 800 ml:aan kloorivetyhappoa ja 1 500 ml:aan jäätä. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Suodoksesta saostui lisää kiinteätä ainetta 2k tunnin kuluttua. Kiinteitä aineita sekoitettiin erikseen tarpeellisen isopropanolimäärän kera ohuen tahnan saamiseksi sekä suodatettiin ja pestiin, jolloin »atiin 15 g, sp. 283-286°C ja 21,2 g sp. 287_289°C 2-amino-H-kloori-5-sulfamyyli-N-(i+-hydroksi-2-metyylifenyyli) -bent s amidi a.

Menetelmä XXIV

2-amino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-etyylifenyyli)-bentsamidin valmistus 7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (50 g) ja o-etyylianiliinia (300 ml) kuumennettiin nopeasti 155°C:een, lämpötila pidettiin siinä viisi minuuttia ja reaktioseoksen annettiin jäähtyä 30°C:een. Lisättiin eetteriä (300 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja isopropanolilla, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 1+00 ml:n kera absoluuttista metanolia ja suodatettiin kuumana, jolloin saatiin 29,5 g 2-amino-l-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-etyylifenyyli)-bentsamidia, sp. 260-262°C.

56530 10

Menetelmä XXV

2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(2,U,5-trimetyylifenyyli)-bentsamidin valmistus 7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (50 g) ja 5U g 2,U,5-trimetyyli-aniliinia suspendoitiin 200 mlraan pyridiiniä ja kuumennettiin viisi minuuttia lämpötilassa 115°C. Seosta jäähdytettiin 1/2 tuntia ja se kaadettiin seokseen, jossa oli 1 500 ml jäätä ja vettä sekä 200 ml väkevää kloorivetyhappoa. Kiinteä aine suodatettiin ja suspendoitiin yhteen litraan laimeata NH^OHrta puoleksi tunniksi. Kiinteä aine suodatettiin, imettiin kuiviin ja sekoitettiin 250 ml:n kera absoluuttista metanolia, suodatettiin ja kuivattiin. Suodoksesta saatiin toinen saanto. Yhdistetyt kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 100 ml dimetyyliformamidia ja 100 ml vettä, jolloin saatiin 23 g 2-amino-lt-kloori-5-sulfamyyli-N-(2,U,5-trimetyylifenyyli)-bents amidia, sp. 278-287°C.

Menetelmä XXVI

2-amino-U-kloori-5_sulfamyyli-N-(p-tolyyli)-bentsamidin valmistus 7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (17 g) ja 100 g p-toluidiinia kuumennettiin 175°C:een. Viiden minuutin kuluttua 175°C:ssa reaktioseoksen annettiin jäähtyä 50°C:een. Lisättiin eetteriä (100 ml) ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,6 g epäpuhdasta 2-amino-it-kloori-5-sulfa-myyli-N-(p-tolyyli)-bentsamidia. Tuote liuotettiin 35 mlraan dimetyyliformamidia ja 29 ml vettä lisättiin. Liuos kuumennettiin 100°C:een ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 15,8 g kiinteätä ainetta, sp. 260,5-263,5°C.

Menetelmä XXVII

2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(h-metoksi-2-metyylifenyyli)-bentsamidin valmistus 7-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (27,7 g) g ^-metoksi-2-metyyli-aniliinia ja 100 ml pyridiiniä sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 minuuttia, jäähdytettiin i+0°C:een ja kaadettiin jään ja väkevän kloorivetyhapon seokseen. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin peräkkäin vedellä, 5“$:isella ammoniakilla, vedellä, isopropanolilla ja eetterillä. Kuivattu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 ml dimetyyliformamidia ja 32 ml vettä, jolloin saatiin 17,6 g 2-ajnino-^-kloori-5-sulfamyyli-N-(l-metoksi-2-metyylifenyyli)-bents amidia, sp. 229-230°C.

' 56530

Menetelmä XXVIII

U-kloori-5-sulfamyyli-N-(p-sulfamyylifenyyli )-antraniiliamidin valmistus T-kloori-5-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (5 g) lisättiin 30 g:asu p-amino-bentseenisulfoniamidia lämpötilassa 190-200°C SO^-kehässä. Reaktioseoksen selkeen-nyttyä se kaadettiin kolmeen litraan vettä lämpötilassa 90°C. Liuos jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin sekä puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saatiin U-kloori-5~sulfamyyli-N-(p-sulfamyylifenyyli)-antraniiliamidia, sp. 30T-308°C.

Menetelmä XXIX

2-amino-^-kloori-5-sulfamyyli-N-(m-tolyyli)-bentsamidin valmistus T-kloori-6-sulfamyyli-isatoiinianhydridiä (20 g) ja 120 ml m-toluidiinia kuumennettiin kolme minuuttia lämpötilassa 165°C ja jäähdytettiin 50°C:een. Lisättiin eetteriä ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin alkoholilla, ja eetterillä sekä kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 19>1 g 2-amino-U-kloori-5-sulfamyyli-N-(m-tolyyli)-bentsamidia, sp. 27U-277°C.

Menetelmä XXX

2-bentsyyliamino-U-kloori-U-(N,N-dimetyylisulfamyyli )-N-(o-tolyyli)-bents-amidin valmistus a) 2,L-diklooribentsoehappoa (200 g) lisättiin 10 minuutin aikana yhteen kiloon kloorisulfonihappoa. Seosta sekoitettiin neljä tuntia lämpötilassa 160°C sekä lisättiin jään ja veden seokseen. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja imettiin mahdollisimman kuiviin. Tuote (2,U-dikloori-5“karboksibentseenisulfo-nyylikloridi) käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

b) 2,U-dikloori-5~karboksibentseenisulfonyylikloridia (112 g) sekoitettiin neljä tuntia 800 ml:n kera vettä ja 100 g:n kera dimetyyliamiinia. Kiinteä aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin j6 g 2,^-dikloori-5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-bentsoehappoa, sp. 176-178°C.

Cl S

Laskettu: 23»78 10,75

Saatu: 2k,2k 10,77- c) 2,U-dikloori-5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-bentsoehappoa (70 g) ja 100 ml tionyylikloridia kuumennettiin pystyjäähdyttäen ^ 1/2 tuntia ja kondensoitiin kuiviin lämpötilassa U0°C. Jäännöstä 2,U-dikloori-5“dimetyylisulfamyyli-bentso-yylikloridia käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

d) 2,i*-dikloori~5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-bentsoyylikloridia (70 g) lisättiin annoksittain 600 ml:aan o-toluidiinia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, kuumennettiin lämpötilaan 120°C ja kaadettiin kahteen litraan jäävettä. Seos tehtiin 12 56530 happameksi lisäämällä kloorivetyhappoa ja kiinteä aine suodatettiin sekä pestiin peräkkäin vedellä, isopropanolilla, isopropanoli-eetterillä ja eetterillä, jolloin saatiin 63,5 g 2,l+-dikloori-5-(N,N-dimetyyli-sulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidia, sp. 182-183°C.

e) 100 ml:aan bentsyyliamiinia lisättiin 25,0 g 2 ,l+-dikloori-5_(N ,N-dimetyy-lisulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidia. Reaktioseosta kuumennettiin varovasti 120°C:een ja pidettiin siinä neljä tuntia. Reaktioseos lisättiin 1+00 ml:aan vettä ja tehtiin happameksi. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen 200 mlrsta 95~$:isesta etanolia. Saatiin 11+,2 g 2-bentsyyliamino-l+-kloori-5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidia, sp. 233“235°C, väri valkoinen. Menetelmä XXXI

2-amino-5~kloor1-5-(N,N-dimetyyli sulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bent samidin valmistus 2-bent syyliamino-l+-kloori-5-(N,N-dimetyyli sulf amyyli)-N-(o-tolyyli)-bent s- amidia (12 g) 120 ml:ssa dimetyyliformamidia pelkistettiin katalyyttisesti paineessa 2 l+,2 kg/cm 1+ g:11a 5_#:ista Pd/C. Seos laimennettiin 100 ml:11a tetrahydrofuraania ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin 70 ml:ksi, kaadettiin 600 ml:aan vettä ja kiinteä aine suodatettiin sekä kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta alkoholia, jolloin saatiin 5,6 g 2-amino-l+-kloori-5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidia, sp. 176-177°C. Konsentroimalla suodosta saatiin toinen, 3,1 g:n saanto.

Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti keksintöä.

Esimerkki 1 2-metyyli-3~ (o-tolyyli )-6-sulfamyyli-7_kloori-1 ,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatso-linonin valmistus 2-amino-l+-kloori-5_sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (685 g) (menetelmä VI) lietettiin 700 ml:aan jääetikkaa. Tähän lietteeseen lisättiin 2l+0 g (280 ml) dimetyyliasetaalia ja 1+ ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 3 1/2 tuntia, suodatettiin ja pestiin perusteellisesti eetterillä. Epäpuhtaan aineen saanto oli 661+ g ja sen sulamispiste 252-253°C. Tämä kiteytettiin uudelleen 25 litrasta 95-#:ista etanolia liuottamalla kuumana, jäähdyttämällä ja haihduttamalla puoleen tilavuuteen alipaineessa ja lämpötilassa 30°C. Ensimmäisen saannon paino oli 685 g, sp. 2i*6-250°C (21+0-21+3°C).

C H N Cl S

Analyysi:

Laskettu C^H gCIN 0 S:lle 52,53 1+,1+1 11 ,1+9 9,69 8,76

Saatu: 52,38 1+,1+5 11 ,53 9,70 8,90.

56530

Uudelleenkiteytyksestä saadut suodokset konsentroitiin puoleen tilavuuteen, jolloin saatiin lisää 251 g tuotetta. Tämän suodoksen konsentroimisesta puoleen tilavuuteen saatiin lisää 196 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen 1+ 500 ml:sta 95-$:ista etanolia konsentroimalla puoleen tilavuuteen vakuumissa lämpötilassa 30°C, jolloin saatiin 151 g tuotetta. Tämä osa yhdistettiin yllä saatuun 251 g:aan osaan. Kokonaispaino U02 g, sp. 2l+7-252°C (227,5-231,5°C).

C H N Cl S

Analyysi:

Laskettu C^H^CIN 0 S:lle 52,53 1+,1+1 11,1+9 9,69 8,76

Saatu: 52,38 1+,1+7 11,7¾ 9,70 9,05.

Esimerkki 2 3-(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7_kloori-1,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatsolinonin valmistus

Dimetoksimetaania (11,3 ml) lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana seokseen, jossa oli 1+0,8 g 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä VI) 300 ml etikkahappoa ja 12 ml rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 6 tuntia, kaadettiin 3,5 litraan vettä, kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Kuivattu, kiinteä aine puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saatiin 2k,2 g tuotetta, joka kiteytettiin kahdesti alkoholista (800 ja 600 ml), jolloin saatiin 15 g tuotetta, sp. 250-253,5°C,

u n LJ. JM

Laskettu: 51,21 U,01 10,8 11,9¾

Saatu: 51,27 3,95 9,86 12,21 10,08

Esimerkki 3 2-metyyli-3-fenyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,^-tetrahydro-U-kinatsolinonin valmistus

Seokseen, jossa oli 39,2 g 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-fenyylibentsamidia (menetelmä XIII), 1+00 ml etikkahappoa ja 16,2 ml 1,1-dimetoksietaania, lisättiin 0,2 ml rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa, kiinteä aine suodatettiin ja pestiin 75 ml:11a etikkahappoa ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 1+2,2 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen kahdesti alkoholista (2 litraa ja 1,¾ litraa) sekä kuivattiin uudelleen kahdesti alkoholista (l10°C:ssa), jolloin saatiin 22 g 2-metyyli-3-fenyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,¾-tetrahydro-U-kinatsolinonia, sp. 2l+7,5-250°C (solvatoituna).

Lopullinen tuote kuivattiin 130-ll+0°C:ssa 18 tuntia P^O :11a vakuumissa, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 2l+5»5_2l+9°C.

1¾ S6530

C H Cl N S

Laskettu: 51»21 1+,01 10,08 11,9*+ 9,11

Saatu: 51,12 1+,00 10,35 11,91 9,39.

Esimerkki 1+ 2-propyyli-3“(o-tolyyli )-6-sulfamyyli-7-kloori-1 ,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatso-linonin valmistus 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä, VI) (10 g), etikkahappoa (60 ml), butyraldehydiä (Θ g) ja 8 tippaa rikkihappoa sekoitettiin viisi minuuttia. Seos kaadettiin yhteen litraan vettä ja suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen alkoholista, jolloin saatiin 8,1 g tuotetta, johon yhdistettiin 11,1+ g toista erää sekä kiteytettiin uudelleen alkoholista ja sitten etikkahaposta, jolloin saatiin 6,2 g tuotetta, sp. 221-22l+°C.

C H N Cl S

Laskettu: 57,88 5,12 10,67 9,00 8,ll+

Saatu 5l+,7l+ 5,22 10,9!+ 9,02 8,1U

9,06

Esimerkki 5 2-butyyli-3-(o-tolyyli)-6-sulfamyyli~7-kloori-1,2,3,l+-tetrahydro-U-kinatso-linonin valmistus 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidin (menetelmä VI) (23,7 g) 250 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 13,1+6 g 1,1-dietoksipentaania ja sitten 70 tippaa rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 6 tuntia, kaadettiin kahteen litraan vettä, kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Epäpuhdas aine kiteytettiin uudelleen 300 ml:sta bentseeniä, kahdesti isopropanolista (200 ja 125 ml) sekä puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä. Sitten kiinteä aine kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli tetrahydrofuraania (50 ml) ja bentseeniä (200 ml), jolloin saatiin ll+,7 g tuotetta, sp. 11+5-153°C.

C H Cl N

Laskettu: 55,95 5,1+1+ 8,69 10,30

Saatu: 56,21 5,1+5 8,5!+ 10,11 8,1+8

Esimerkki 6 2-metyyli-3-bentsyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,1+—tetrahydro-U-kinatsoli-nonin valmistus 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-bentsyylibentsamidin (menetelmä XV) (3I+ g) 250 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 12,2 ml 1,1-dimetoksietaania ja sitten 50 tippaa rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 1+ tuntia, kaadettiin kolmeen litraan vettä ja 56530 suodatettiin. Kiinteätä ainetta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 ml:n kera alkoholia ja suodatettiin, jolloin saatiin 25 g tuotetta. Tämä kiteytettiin kolme kertaa uudelleen alkoholista, jolloin saatiin 12,7 g 2-metyyli-3“bentsyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolinonia, sp. 216-218°C.

C H Cl N S

Laskettu: 52,53 4,41 9,69 11,49 8,76

Saatu: 52,25 >+,28 9,64 11,27 8,85-

Esimerkki 7 2-fenyyli~3“(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7“kloori-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatso- linonin valmistus 2-amino-4-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia, (menetelmä VI) (10 g), bentsaldehydiä (6 g), etikkahappoa (120 ml), ja 5 tippaa rikkihappoa sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen 600 ml:sta etyyliasetaatti-heksaania (U: 1), jolloin saatiin 5,9 g 2-fenyyli-3“(o-tolyyli)-6-sulfamyyli~7“kloori-1,2,3,4-tetra-hydro-4-kinatsolinonia, sp. 241-243°C.

C H N S Cl

Laskettu: 58,94 4,24 9,82 7,49 8,29

Saatu: 58,80 4,24 8,98 7,52 8,40.

Esimerkki 8 1,2-dimetyyli-3-(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7“kloori-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolinonin valmistus 2-metyyliamino-4-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä XIX) (18,5 g) lisättiin 200 ml:aan etikkahappoa. Seokseen lisättiin 16 ml 1,1— dimetoksietaania ja 0,5 ml rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin puoli tuntia, suodatettiin ja sekoitettiin edelleen 1 1/2 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etikkahapolla sekä eetterillä, jolloin saatiin 17,6 g 1,2-dimetyyli-3“ (o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7~kloori-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolinonia, sp. 26l-263°C.

C H N Cl S

Laskettu: 53,6l 5,03 11,03 9,31 8,42

Saatu: 53,82 4,92 11,26 9,39 8,18.

Esimerkki 9 1-bentsyyli-3~(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7“kloori-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinat-solinonin valmistus

Sakeaan suspensioon, jossa oli 5,3 g 2-bentsyyliamino-4-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä XXII) etikkahapossa, lisättiin 3,0 g 1,1-di-metoksimetaania ja 4 tippaa rikkihappoa viiden minuutin aikana (yksi tippa 1-2 minuutin kuluttua). Muodostui liuos ja jatkettaessa sekoitusta yli yön kiinteä aine 16 56530 oli saostunut. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Tuote kiteytettiin kahdesti jääetikasta ja tuote toisesta kiteytyksestä kuivattiin 150°C:ssa 72 tuntia. Tuote painoi 3,2 g, sp. 193-195°C, väri valkoinen.

C H N Cl S

Laskettu C^H^ClN^Stlle 60,59 U,86 9,22 7,78 7,03

Saatu: 60 ,i+5 U,89 9,33 7,62 6,9^.

Esimerkki 10 2-metyyli-3-(l+-hydroksi-2-metyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,U-tetrahydro-it-kinatsolinonin valmistus 2- amino-t-kloori-5-sulfamyyli-N-(l+-hydroksi-2-metyylifenyyli )-hentsamidia (menetelmä XXIII) (lU,7 g) lietettiin 125 ml:aan etikkahappoa. Lisättiin 1,1— dimetoksietaania (9 ml) ja sen jälkeen 0,5 ml rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, suodatettiin ja sekoitettiin lisää kaksi tuntia sekä suodatettiin, jolloin saatiin 11,1 g epäpuhdasta tuotetta. Tästä kiteytettiin uudelleen 10 g JO ml:sta etyleeniglykolia ja kuivattiin 1^0°C:ssa, jolloin saatiin h,6 g 2-metyyli- 3-(l+-hydroksi-2-metyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7_kloori-1,2,3,4-tetrahydro-U-kinatso-linonia, sp. 305~306°C.

C H N Cl S

Laskettu: 50,33 1+,22 11,00 9,29 8,1+0

Saatu: 50,13 1+,31+ 10,91 9,36 8,15.

Esimerkki 11 3- (o-etyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatsolinonin valmistus 2- amino-l+-kloori-5~sulfamyyli-N-(o-etyylifenyyli)-bentsamidia (menetelmä XXIV) (25 g) suspendoitiin 200 ml:aan etikkahappoa, lisättiin 6,1 g dimetoksimetaania ja 1,0 ml rikkihappoa ja seosta sekoitettiin 8 tuntia. Suspensio kaadettiin veteen. Kiinteä aine suodatettiin ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä sekä kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 10 g 3-(o-etyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7~kloori-1 ,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatsolinonia, sp. 278-28it°C.

C H Cl N S

Laskettu: 52,52 1+,1+1 9,69 11.49 8,76

Saatu: 52,53 1+,29 9,78 11,56 8,57-

Esimerkki 12 3- (2,U,5-trimetyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatsolinonin valmistus 2-amino-4-kloori-5-sulfamyyli-N-(2,U,5-trimetyylifenyyli)-bentsamidia (menetelmä XXV) (23 g) suspendoitiin 200 ml:aan etikkahappoa. Lisättiin dimetoksimetaania (6,1 g) ja sitten 1 ml rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 8 tuntia, kaadet- 56530 tiin kylmään veteen, kiinteä aine suodatettiin ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä. Tuotetta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kloroformin kera, suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen alkoholista, jolloin saatiin 2,5 g 3-(2,L,5~ trimetyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,L-tetrahydro-L-kinatsolinonia, sp. 216-230°C.

C H H Cl S

Laskettu: 53,77 L,77 11 ,07 9,33 8,LL

Saatu: 53,53 5,06 11,29 9,L7 8,30.

Esimerkki 13 2-metyyli-3-(p-tolyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,L-tetrahydro-L-kinatso-linonin valmistus 2-amino-L-kloori-5-sulfamyyli-N-(p-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä XXVI) (36,1 g), 370 ml etikkahappoa ja 1L,8 ml dimetoksimetaania sekoitettiin. Lisättiin rikkihappoa (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin L tuntia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin ja kiteytettiin kahdesti alkoholista (3 litraa ja 2,5 litraa) käyttäen toisen kiteyttämisen aikana 30 g puuhiiltä, jolloin saatiin 28,0 g 2-metyyli-3-(p-tolyyli)-6-sulfamyyli-7~kloori-1,2,3,L-tetrahydro-L-kinatsolinonia, sp.

302-303,5°C.

C H Cl N S

Laskettu: 52,53 L,L1 9,69 11,L9 8,76

Saatu: 52,67 L,L6 9,61 11,66 9,06.

Esimerkki 1L

2-metyyli-3-(2-metyyli-L-metoksifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,L-tetrahydro-L-kinatsolinonin valmistus 2-amino-L-kloori-5-sulfamyyli-N-(L-metoksi-2-metyylifenyyli)-bentsamidia (menetelmä XXVII) (16,5 g) lietettiin 150 ml:aan etikkahappoa. Lisättiin dimetoksi-etaania (6 ml) ja 5 tippaa rikkihappoa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etikkahapolla ja sitten isopropanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 13,5 g 2-metyyli-3“(2-metyyli-L-metoksifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,L-tetrahydro-L-kinatsolinonia, sp. 229~230°C.

C H Cl N

Laskettu: 51,58 L,58 8,96 10,6l

Saatu: 51,30 L,62 9,00 10,L8.

56530 18

Esimerkki 15 2-metyyli-3~(o-tolyyli)-6-asetyylisulfamyyli-7-kloori-1,2,3,k-tetrahydro-k-kinatsolinonin valmistus 2-metyyli-3~(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,k-tetrahydrö-k-kinatso-linonia (25 g) liuotettiin 200 ml.‘aan pyridiiniä. Lisättiin asetanhydridiä (62,5 ml) ja seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos kaadettiin 1 000 ml:aan jäävettä ja tehtiin happameksi väkevällä rikkihapolla. Kolmeneljäsosa tunnin kuluttua kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 ml asetonia ja kO ml vettä, liuotettiin tämän jälkeen seokseen, jossa oli 250 ml asetonia ja 100 ml vettä, suodatettiin ja konsentroitiin 200 ml:ksi, jolloin saatiin 17»1 g tuotetta, sp. 2k3-2k6°C.

C H Cl N S

Laskettu: 53,01 U ,1+5 8,69 10,30 7,86

Saatu: 52,71 k,62 8,88 10,22 7,76.

Esimerkki 16 1- bentsyyli-2-metyyli-3**(o-tolyyli)-6-sulf amyyli-7-kloori-1,2,3 »k-tetrahydro-k-kinatsolinonin valmistus 2- bentsyyliamino-k-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidin (menetelmä XXII) (5,6 g) ja 3 g:aan 1,1-dimetoksietaania 70 ml:ssa etikkahappoa lisättiin k tippaa rikkihappoa viiden minuutin aikana. Seosta sekoitettiin yli yön ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin eetterillä ja kiteytettiin 60 ml:sta etikkahappoa, jolloin saatiin 3,2 g tuotetta, sp. 191~192°C.

C H N Cl S

Laskettu: 60,59 k,86 9,22 7,78 7,03

Saatu: 60,k5 5,99 9,33 7,62 6,9k.

Esimerkki 17 2-isopropyyli-3~(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,k-tetrahydro-k-kinatsolinonin valmistus 2-amino-k-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidiin (menetelmä VI) (51 g) 520 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 30,5 g isobutyyrialdehydidietyyliasetaalia ja tämän jälkeen lko tippaa rikkihappoa. Seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin etikkahapolla ja sen jälkeen eetterillä sekä kiteytettiin neljä kertaa alkoholista. Tuote kuivattiin 135°C:ssa vakuumissa PgO^:11a, jolloin saatiin 18 g, sp. 222,5~236°C.

C H Cl N S

Laskettu: 5k,89 5,12 9,00 10,67 8,lk

Saatu: 5k,83 5,17 9,01 10,62 8,08.

56530 19

Esimerkki 18 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-6-sulfamyyli-7-kloori-1 ^^.^-tetrahydro-l-kinatso-linonin valmistus 2-amino-1+-kloori-5-sulfamyyli-N-fenyylibentsamidia (menetelmä XIII) 2 g asetonia (2 ml), etikkahappoa (20 ml) ja 2 tippaa rikkihappoa sekoitettiin 1+ tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin etikkahapolla ja sitten eetterillä sekä kiteytettiin uudelleen 1+0 ml:sta metanolia, jolloin saatiin 1,5 g tuotetta, sp. 273-278°C.

C H N Cl S

Laskettu: 52,52 U ,i+1 11,1+9 9,69 8,76

Saatu: 52,26 1,36 11,79 9,87 8,85.

Esimerkki 19 1-metyyli-3-(o-tolyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,1-tetrahydro-l-kinatso-linonin valmistus

Lietettiin 35,1 g (0,1 moolia) 2-metyyliamino-l-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä XIX) 350 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 9,9 g (0,13 moolia) dimetoksimetaania ja tämän jälkeen 0,5 ml väkevää rikkihappoa. Syntynyttä seosta sekoitettiin kolme tuntia. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, pestiin jääetikalla ja sitten eetterillä sekä kuivattiin vakuumissa P^0^:n päällä. Kuivattu tuote (sp. 202-20l°C) voidaan kiteyttää uudelleen liuottamalla etanolin ja konsentroimalla liuosta noin kolmannekseen alkuperäistilavuudesta.

Esimerkki 20 7'-kloori-1-metyyli-6'-sulfamyyli-3'-(o-tolyyli )-spiro-^>iperidiini-l+ ,2 '-(1'-H)-kinatsoliini7-l+' (3' H)onin valmistus tr

Cl “ I ^ C1Y"V ”2 + ο/~Λ-οη3 k2ho2s Χ^Λο-κ„^3 CH CH3^^ 3

Seokseen, jossa oli 67,9 g (0,2 moolia) 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä VI), 900 ml jääetikkaa ja 30 g (0,265 moolia) 1-metyyli-3-piperidonia, lisättiin tiputtaen 20 ml väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 2b tuntia. Jääetikka erotettiin dekantoimalla 20 S6S30 öljystä ja kaadettiin pois. Öljy liuotettiin yhteen litraan vettä ja 1 1/2 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja kiinteä aine heitettiin pois. Suodosta käsiteltiin natriumkarbonaatin kyllästetyllä liuoksella kunnes oli saavutettu pH 8. Tarvittaessa lisättiin vettä sekoitettavuuden ylläpitämiseksi. Seoksen kokonaistilavuus oli 3,5 litraa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kun oli kolmasti kiteytetty 95-$:isesta etanolista, saatiin 60,0 g solvatoituja, värittömiä kiteitä. Kun tuotetta oli kuivattu 131°C:ssa vakuumissa 18 tuntia, saatiin kuiva tuote sp. 219-222,5°C (hajoaa).

C H N Cl S

Laskettu C^H^ClN^Sille 55,23 5,33 12,88 8,15 7,37

Saatu: 55,11 5,37 12,91 9,28 7,35 7,23.

Esimerkki 21 7'-kloori-6'-sulfamyyli-3'-(o-tolyyli)-spiro-Zsyklopentaani-1,2' (1' H-kinatsoliini/-^'-(3' H)onin valmistus h2no2s y ^- h2no2s CH3

Seokseen, jossa on 17 g (0,05 moolia) 2-ajnino-lt-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä VI), 175 ml etikkahappoa ja 10 ml syklopentanonia, lisättiin 25 tippaa väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua lisättiin 10 ml syklopentanonia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu lisää 15 tuntia, kiinteä aine suodatettiin, pestiin jääetikalla ja kuivattiin ilmassa. Saanto 16,U g, sp. 265“268°C. Kun oli kahdesti kiteytetty 95-$:isesta etanolista väritön, kiteinen kiinteä aine suli 268-270,5°C:ssa.

C H N Cl S

Laskettu C^H^CIH 0 Srlle 56,22 4,97 10,35 8,73 7,90

Saatu: 56,38 5,04 10,35 8,44 8,06.

56530 21

Esimerkki 22 7,-kloori-6'-sulfamyyli-3,*'(o-tolyyli)-spiro-^ykloheksaani-1,2'-(1’-H)-kinatsoliini7-l*, (3' Hi-onin valmistus ^ X")

“YY ♦ o=° —» X X

H2N02S X) H2N°2S C I

ch3 ch3 2-amino-1*'-kloori-5-sulfanyyli-N-(o-tolyyli)-bentsaiiiidia (menetelmä VI) (20 g) lietet- tiin 200 mlraan etikkahappoa. Lietteeseen lisättiin 7,5 g sykloheksanonia ja 6 tippaa väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 5 tuntia, suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, Epäpuhdas tuote puhdistettiin liuottamalla JO ml:aan dimetyyli-formamidia, kuumentamalla 100°C:een ja lisäämällä 35 ml 100°C:n lämpöistä vettä. Jäähtymisen jälkeen tuote suodatettiin, pestiin 25 ml:11a seosta, jossa oli 3 osaa dimetyyliformamidia ja 2 osaa vettä, sitten kolmasti 50 ml:11a metanolia ja lopuksi kolmasti 100 ml:11a eetteriä, kun oli kuivattu vakuumissa fosforipenta-oksidilla, tuote painoi 20,5 g ja suli 291-293°C:ssa,

Esimerkki 23 2-metyyli-3-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7~kloori-1,2,3,1*-tetrahydro-l*-kinatsolinonin valmistus

Lietettiin 37,1* g (0,1 moolia) 2-amino-l+-kloori-5-sulfamyyli-N-(3_kloori-2-metyylifenyyli)-bentsamidia, n. 350 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 11,7 g (0,13 moolia) 1,1-dimetoksietaania ja tämän jälkeen muutama tippa väkevää rikkihappoa. Muodostunutta seosta sekoitettiin, kunnes reaktio oli täydellinen. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, pestiin jääetikalla ja sitten eetterillä sekä kuivattiin vakuumissa fosforipentaoksidilla, Kuiva tuote (sp. 261+-267°C) voidaan kiteyttää uudelleen liuottamalla etanoliin ja konsentroimalla liuos n, kolmasosaan alkuperäis-tilavuudesta.

Esimerkki 2k 2-metyyli-3-(o-trifluorimetyylifenyyli)-6-sulfamyyli-7-kloori-1,2,3,1*-tetra-hydro-1* -kinat s oi i nonin valmistus

Lietettiin 37,8 g (0,1 moolia) 2-amino-l*-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-trifluori-metyylifenyyli)-bentsamidia n, 350 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 11,7 g (0,13 moolia) 56530 1,1-dimetoksietaania ja tämän jälkeen 0,5 ml väkevää rikkihappoa. Muodostunutta seosta sekoitettiin, kunnes reaktio oli täydellinen. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, pestiin jääetikalla ja sitten eetterillä sekä kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla, Kuiva tuote (sp, 305_307°C) voidaan kiteyttää uudelleen liuottamalla etanoliin ja haihduttamalla liuos kolmasosaan alkuperäistilavuudesta. Esimerkki 25 2-karboksi-7-kloori-6-sulfamyyli-3-(o-tolyyli)-l,2,3,l+-tetrahydro- l+-kinat-solinonin valmistus

Lietettiin 2-amino-l+-kloori-5-sulfsmyyli-N-( o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä VI) (15 g) 9 g glyoksaalihappomonohydraattia ja 50 ml jääetikkaa, Lisättiin 10 tippaa väkevää rikkihappoa ja seosta sekoitettiin 2k tuntia. Lisättiin vettä (200 ml) ja kiinteä aine suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen yhdestä litrasta 80-#:isesta isopropanolivesiliuoksesta. Paino 1+-5 g, sp. 180-195°C (hajoaa),

C H Cl N

Laskettu: 1+8,55 3,56 10,62 8,96

Saatu: 1+7,36 3,85 10,07 9,05 1+8,19 1+,23 9,75

Esimerkki 26 1-bentsyyli-2-metyyli-3-(o-tolyyli)-6-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-7~kloori-1,2,3,l+~tetrahydro-l+-kinatsolinonin valmistus

Suspensioon, jossa oli 2-bentsyyliamino-l+-kloori-5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (menetelmä XXXI) (10 g) 150 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 8.0 g asetaalia ja tämän jälkeen 2 ml rikkihappoa, Reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin, kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Paino 8,0 g. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 6,1 g tuotetta, valkoista kiinteätä ainetta, sp. 183-181+°C.

C H Cl N S

Laskettu C^H^CIN^S:lle 62,01+ 5,1+1 7t62 8,68 6,62

Saatu: 62,33 5,1+1 6,1+6 8,86 6,61+ 62,36 5,66 6,1+0 8,77 6,88.

Esimerkki 27 7-kloori-6-(N,N-dimetyylisulfamyyii)-2-metyyli-3~(o-tolyyli)-1,2,3,1+-tetrahydro-l+-kinatsolinonin valmistus

Debentsyloimalla katalyyttisesti 8,0 g 1-bentsyyli-2-metyyli-3~(o-tolyyli)- 6-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-7~kloori-1,2,3,l+-tetrahydro-l+-kinatsolinonia käyttäen 2 6.0 g 5-#:ista Pd/C-katalyyttiä 70 ml:ssa metanolia paineessa 1+ ,2 kg/cm saatiin 23 56530

Rikaan vain osittainen debentsylointi, mutta epäpuhtaan tuotteen uudelleenkiteytys isopropanolista antoi puhdasta 7~kloori-6-(Ν,Ν-dimetyylisulfamyyli)-2-metyyli- 3-(o-tolyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolinonia, Paino 2,1 g, sp. 252-254°C, väri valkoinen.

Laskettu: S 8,1U

Saatu: S 8,41,

Esimerkki 28 2,2-dimetyyli-3-(o-tolyyli )-6-sulfamyyli-7"kloori-1 f2f Si^^etrahydrö-lt-kinatsolinonin valmistus H /H3 ® v q ru + H3C-O0 ^J| Ί υπ3

_ CH ^ I

HgNOgS ^\^C0NH H2N°2S 5 CIi3 CH3

Lietettiin 2-amino-4-kloori-5-sulfamyyli-N-(o-tolyyli)-bentsamidia (18 g) (0,053 moolia) liuokseen, jossa oli asetonia (20 ml) ja etikkahappoa (100 ml) huoneen lämpötilassa. Lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (0,2 g) ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia. Liukenemattomat kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin etikkahapolla ja dietyylieetterillä, sp. 259-262°C, paino 20 g. Tuote kiteytettiin uudelleen 95-#:isesta etanolista, jolloin saatiin tuote, sp. 26j~272°C, paino 12 g,

C H' N Cl S

Laskettu C17Hl8ClN303S:lle· 53,76 4,77 11,07 9,33 8,44

Saatu: 53,87 4,85 11,04 9,32 8,6l.

Esimerkki 29 2-metyy li-3- (o-t olyyli )-6- (N, N-dimetyyli sulf amyyli) -7“kloor i -1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolinonin valmistus

Lietettiin 2-amino-4-kloori-5-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-N-(o-tolyyli )-bentsamidia (menetelmä XXXI) (5,8 g) 60 ml:aan etikkahappoa ja lisättiin 5 ml 1,1-dimetoksietaania ja 5 tippaa rikkihappoa. Seosta sekoitettiin yli yön, kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,7 g 2-metyyli- 3-(o-tolyyli)-6-(N,N-dimetyylisulfamyyli)-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsoli-nonia, sp. 252-254°C.

Claims (2)

1. 2U 56S30 Patenttivaatimus; Menetelmä 6-sulfamyyli-1 ,2,3,^-tetrahydro-lt-kinatsolinonien valmistamiseksi, joiden kaava on ΓΎ 11,2 // \ L o I? -R / VZZ \ TJ

   0 R3 5 jossa ja tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä tai asetyyliä; R on vety, metyyli tai bentsyyli; R ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-k hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai karboksia, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklopentyy-lin, sykloheksyylin tai 1-metyylipiperidyylin; N on 0 tai 1; ja R^, R^ ja R^ tar-koittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä, etyyliä, metoksia, klooria, hydroksia tai trifluorimetyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että antranilamidi, jonka kaava on Cl\ h ’%S02^V^0-B-(CH2)n-/ \ Y2 0 R5 Rk jossa Y^, Y^, R, R^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asetaalin, aldehydin tai ketonin kanssa, joiden kaavat ovat vastaavasti R ^CiORM, R-C-H ja R-C-R0 •D ^ 1 » 1 tl ^ R2 0 0 joissa kaavoissa R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; ja R' on hiilivetyryhmä; huoneen lämpötilassa etikkahapon läsnäollessa, ja 25 5653.0 a) kun R on bentsyyli, saatu yhdiste haluttaessa hydrataan bentsyyliryhmän korvaamiseksi vetyatomilla b) kun Y^ ja Y2 tarkoittavat vetyatomia, saatu tuote haluttaessa saatetaan reagoimaan alkylointi- tai asylointiaineen kanssa ainakin yhden vetyatomin korvaamiseksi metyylillä vastaavasti asetyylillä, ja että saatu tuote haluttaessa saatetaan reagoimaan hapon tai emäksen kanssa suolan muodostamiseksi. 26 56530 Patentkrav: w Förfarande för framställning av 6-sulfamyl-1,2f3,lt-tetrahydro-U-kinazolinoner med formeln R Y-„bo2XX c ν' s *ίτ r5 Rlt väri Y^ och betecknar oberoende av varandra väte, metyl eller acetyl; R är väte, metyl eller bensyl; R^ och R^ betecknar oberoende av varandra väte, alkyl med 1-U kolatomer, fenyl eller karboxi eller R^ och R^ bildar tillsammans med den kolatom de är bundna vid cyklopentyl, cyklohexyl eller 1-metylpiperidyl; n är 0 eller 1; och R^, R^ och R^ betecknar oberoende av varandra väte, metyl, etyl, metoxi, klor, hydroxi eller trifluormetyl, och deras salter, känneteck-n a t därav, att en antranilamid med formeln γν
2. 2. R5 *k väri Y^, Y^, R, R^» R^» R^ och n bar ovan angiven betydelse, omsättes med en acetal, aldehyd eller keton, vilka har formlerna respektive '^C(0R')_, R.-C-H och R-C-R0 p e 1 II I II <£ n2 0 0 väri R1 och har ovan angiven betydelse; och R1 är en kolvätegrupp; vid rums-temperatur och i närvaro av ättiksyra, och