KR0129091B1

KR0129091B1 - 레티노이드와 유사한 작용을 갖는 페놀과 테레프탈레이트의 티오크로만 에스텔류

Info

Publication number: KR0129091B1
Application number: KR1019890009019A
Authority: KR
Inventors: 에이. 에스. 챤드라라트나 로쉬안타
Original assignee: 제임스 엠.캐내지; 알러간. 인코포레이티드
Priority date: 1988-06-29
Filing date: 1989-06-29
Publication date: 1998-04-09
Also published as: IL90758A0; ES2078238T3; MY106972A; IL90758A; DK325389D0; NO892696L; NO172578C; CA1334424C; NZ229721A; KR910000700A; HU205925B; EP0405028B1; DE68924529T2; CN1025332C; US4895868A; FI893187A; FI893187A0; NO172578B; DE68924529D1; PT90996B

Abstract

내용 없슴.

Description

레티노이드와 유사한 작용을 갖는 페놀과 테레프탈레이트의 티오크로만 에스텔류

본 발명은 레티노이드와 유사한 작용을 가진 신규 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 티오크로만 그룹을 함유하는 에스텔이다.

종래의 기술로는, 화합물 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 히드로-2-나프토일 아미노)벤조산이 저널 아메리칸 아카데미 더머톨러지 15;756-764(1986)에서 스폰 등에 의해서 소개되어 있다. 또한 케미칼 파머슈티칼 불레틴 33; 404-407 (1985)에서 슈도 등에 의해서 소개된 몇 가지 화합물들을 참조할 수 있다.

본 발명은 다음 화합물에 관한 것이다.

상기식에서.

R그룹은 독립적으로 수소이거나, 저급알킬이고;

A와 B중의 하나는 0이거나 S이고 다른 하나는 -C(O)-이며, A는 6이나 7위치에서 티오크로만 고리에 붙어 있으며; n은 O-5이고Z는 수소이거나, D가 -OH이거나 약제학적으로 허용가능염 일 때 Z는 -COD이거나, R₁이 에스텔형성 그룹일 때 D 는 -OR₁이거나, R₄수소이거나 지방족이나 치환된 지방족그룹일 때 D는 -N(R₄)₂이고, 또는 Z는 E가 수소이거나 에텔형성그룹 또는 아실 에스텔 형성그룹인 -OE이거나, 또는 Z가 -CHO 이거나 그것의 아세탈 유도체이거나, 또는 Z는 R₃가 -(CH₂)m CH₃(m은 0-4이고, n과 m의 합은 4를 넘지 않는다)이거나 그것의 케탈유도체이다.

본 발명은 또한 약제학적 허용가능한 부형제와 혼합하여 일반식(I) 화합물을 구성하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이외에도, 본 발명은 이를테면, 좌창, 다리에병, 건선, 어린선, 습진, 오토피성 피부병 및 상피암과 같은 피부병을 치료하기 위한 일반식(I)의 화합물용도에 관한 것이다.

이들 화합물은 또한 관절병과 기타 면역학 적 질병(예, 홍반성 낭창)의 치료와, 창상치유의 촉진 및 건안 증후군의 치료와 피부노화 및 손상을 일으키는 태양의 영향을 예방하고 / 또는 전환시키는 데에 유용하다.

다른 측면으로는, 본 발명은 일반식 II 나 III의 A'나 B'가 에스텔을 형성할 수 있는 산이나 산 유도체인 화합물을 A'나 B'가 -OH이거나 -SH인 그 상응하는 일반식 II나 III과, 바람직하기는 에스텔형성 촉매의 존재 하에, 반응시키는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

여기에서, R, n 및 Z는 위에서 정의한 바와 같으며, 단 Z가 산이나 알콜기능이 있으면 그것을 보호하는 것이 바람직함을 조건으로 한다. 여기에서 Z는 알데히드나 케톤이며, 그 기능그룹은 이 반응에 영향을 주기 위해서 보호될 필요는 없다.

다음으로 탈보호방법을 이용하여 앞서 에스텔-형성반응으로부터 얻은 보호된 화합물을 탈보호시키므로서, 그 보호된 화합물을 제조되어 모기능그룹으로 전환되는 것이라면 적절한 만큼 일반식(I)의 상응하는 산, 알콜, 알데히드나 케톤을 얻는다. 일반식(I)의 산류는 순한 조건하에서 적절한 염기로 그것들을 처리하여 그것들의 염들로 전화시킬 수 있다. 일반식(I)의 산은 또한 에스텔로 전환시킬 수 있다. 일반식(I)의 알콜은 환원 방법에 의해 상응하는 알데히드로부터 제조할 수 있다.

n-이 1이거나 2이상인 화합물을 합성하려면, 또 그 상응하는 일반식(III) 형태의 합성을 하려면, 시중에서 구입이 불가능하며 그 일반식(III)(Z는 COOH)의 산 형태는 필요한 수만큼의 메틸렌 그룹을 삽입할 수 있도록 동족화 될 수 있다. 그때 이 동족화 생성물인 산은 환원시켜 그에 상응하는 알데히드나 알콜을 얻을 수 있다. 알데히드는 그것들의 케톤 동족체로 전화시킬 수 있다. 그때 그 화합물들은 그에 상응하는 일반식(II)의 화합물과 결합될 수 있고, Z로 표시된 기능그룹은 필요한 만큼 보호될 수 있다.

정의여기에서 이용된 명명법을 다음의 티오크로만 성분의 분자구조로 예를 든다.

여기에서 사용된 에스텔이란 유기화학에서 전통적으로 사용되는 것과 같은 용어의 정의에 속하는 어떤 화합물에 관한 것으로 그 화합물들을 가리킨다. 이것은 유미 및 무기 에스텔이 포함된다. 여기에서 Z는 -COOH이며, 이 용어는 알콜이나 티올류로 이 기능을 처리하여 유도된 생성물을 카버한다. 여기에서 에스텔은 Z가 -OH인 화합물로부터 유도되며 이 용어는 인을 소지한 한 산과 황을 소지로 한 산을 포함하는 에스텔을 형성할 수 있는 유기산류로 부터 유도된 화합물을 가리킨다.

바람직한 에스텔은 10개나 2 이하의 탄소원자의 포화된 지방족 알콜이나 산류 또는 5개 내지 10개 탄소원자의 환식이거나 포화된 지방족 환식 알콜이나 산으로부터 유도된단. 특히 바람직한 지방족 에스텔은 저급 알킬산과 알코올로 부터 유도된 것들이다. 또한 바람직한 것은 페닐이거나 저급알킬 페닐 에트텔류이다.

여기에서 사용된 저급알킬이란 1내지 6개 탄소원자의 알킬기를 의미한다.

에텔유도체들은 Z가 -OH인 화합물들 중 몇가지에 대해 제조될 수 있다. 바람직한 에텔은 1 내지 20개 탄소원자의 지방족기, 페닐 또는 지방족 그룹이 20개까지의 탄소원자를 갖는 지방족 페닐기로 부터 유도되는 것들이다. 이러한 마지막 경우에 페닐그룹은 지방족 사슬의 오메가 위치상에 있거나 또한 5-7개 탄소의 환식기들과 20개까지 탄소의 지방족-환식기들이 바람직하다.

아미드류는 유기화학에서 그 용어에 따른 전형적 의미를 갖는다. 이 경우에, 그것은 특히 비치환된 아미드류와 모든 지방족 및 방향족 모노- 및 디-치환된 아미드류를 포함한다. 바람직한 아미드류는 10개나 그 이하의 탄소원자의 포화된 지방족이나 5내지 10개 탄소원자의 환식기나 포화된 지방족 환식기로부터 유도된 모노 및 디-치환된 아미드류이다. 특히 바람직한 아미드류는 치환된 것과 비치환된 저급알킬아민으로 부터 유도된 것들이다. 또 바람직한 것은 비치환된 것과 비치환된 페닐 이나 저급 알킬페닐아민에서 유도된 모노- 및 디-치환된 아미드류이다. 비치환된 아미드류가 역시 바람직하다.

아세탈과 케탈은 K가 (OR)₂인 일반식 -CK의 기를 포함한다. 여기에서, R은 저급알킬이다. 또한 K는 R₃가 직쇄나 측쇄의 2-5탄소원자의 저급알킬인 -OR₃O-일 수 있다. 바람직한 일반식(I)의 화합물에서, A는 6이나 7위치에서 티오크로만 고리에 부착된다. 또 바람직하기는 (CH) -Z 치환제가 페닐고리상의 에스텔기능과 근접하고 : n은 0,1 또는 2이며 ; Z는 -COOH, 알카리금속염이나 유기아미염; 또는 저급알킬에스텔, 또는 -OH 및 저급알킬에스텔과 그것의 에텔인 일반식(I)의 것들이다. 특히 바람직한 화합물은 ;

에틸 4-(2,2,4,4,7-펜타메틸-6-티오크로마노일 옥시 벤조에이트,

4-(2,2,4,4,7-펜타메틸-6-티오크로마노일 옥시)-벤조산,

4-(4,4,7-트리메틸-6-티오크로마노일 옥시)-벤조산,

에틸 4-(2,2,4,4,7-테트라메틸-7-티오크로마노일 옥시 벤조에이트,

에틸 4-(4,4,7-트리메틸-6-티오크로마노일 옥시)-벤조에이트,

에틸 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노일 옥시)벤조에이트,

4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노일 옥시)-벤조산,

4-(4,4-디메틸-7-티오크로마노일 옥시)-벤조산,

에틸 4-(4,4-디메틸-7-티오크로마노일 옥시)벤조에이트,

에틸 4-(2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일 옥시)-벤조에이트 및,

4-(2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일 옥시)벤조산

약제한적 허용염은 그 염을 형성할 수 있는 기능예, 산기능을 가진 본 발명에서의 어떤 화합물에 대해 제조할 수 있다. 약제학적 허용염은 모화합물의 활성을 유지하면서 그것을 투여한 대상체와 그것을 투여하는 과정에서 어떤 유독하거나 성가신 영향을 주지않는 어떤 염이다.

제약학적으로 허용가능한 염은 유기염기나 무기염기로부터 유도될 수 있다. 그 염은 일가 또는 다가 이온일 수 있다. 특히 유익하기로는 무기이온, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이온이다. 유기염들은 아민류로 만들 수 있고, 특히 일-, 이- 및 삼-알킬아민이나 에타놀아민으로부터 암모늄염을 만들 수 있다. 염들은 또 카페인, 트로메타민 민 유사한 분자들에 의하여 형성시킬수도 있다.

본 발명화합물은 치료할 상태, 부위의 특수처리의 필요성, 투여시킬 약의 양과 같은 동정과 기타 수많은 동정에 따라 계통적으로나 국부적으로 투여될 수 있다.

피부병의 치료에서는 일반적으로 국부적으로 약물을 투여하는 것이 바람직하지만, 격심한 낭포성의 좌창이나 건선의 치료와 같은 어떤 경우에는 경구투여가 이용될 수도 있다. 용액, 현탁액, 겔, 연고, 또는 연고와 유사한 것들과 같은 어떤 보통의 국부제제가 이용될 수 있다. 그런 국소제제의 제조는 예컨대, 펜실바니아주, 이스톤, 매크 인쇄회사판 레밍톤스 파머슈티칼 사이언스, 17판에서 예시된 바와 같이 제약학적 제제기술에서 잘 설명되어 있다. 국부적 적용을 위해서는, 이들 화합물은 분말이나 분모, 특히 연무질 형태로 투여될 수도 있다.

그 약을 계통적으로 투여할 예정이라면, 분말이나 환제, 정제와 같은 것, 또는 경구투여용으로 적합한 시럽이나, 엘릭시트로서 조제할 수 도 있다. 정맥 내나 박강내용으로는, 그 화합물을 주사로 투여시킬 수 있는 용액이나 현탁액으로 제조하게 된다. 어떤 경우에는 피부나 근육내 주사에 의한 침착을 위하여 신장된 방출제제로서 또는 좌약형태로서 이들 화합물을 제제하는데 유용할 수도 있다.

또다른 약물은 피부건조를 치료하는 것과 ; 광선의 예방 ; 피부치료를 위한 또다른 투약법 ; 통증, 및 염증과 같은 것을 줄이면서 감염을 예방하기 위한 약물과 같은 제2의 목적을 위해서 그 국소제제에 첨가시킬 수 있다.

레티노산과 같은 화합물에 의한 치료에 민감한 것으로 알려졌거나 발견된 피부병의 치료나 어떤 다른 처방은 본 발명의 하나 이상의 효과적인 약을 치료학적으로 투여하므로서 효과를 미치게 된다. 치료용 농도는 특수한 상태의 감소에 영향을 주거나, 그것의 팽창을 억제하는 농도가 된다. 어떤 경우에는 잠정적으로 그 화합물은 예방법에 사용되어 특수한 상태의 초기에 예방할 수도 있다.

유용한 치료나 예방 농도는 상태에 따라 다양해지게 되며 어떤 경우에는 치료할 조건의 격렬상태와 치료에 대한 환자의 민감성에 따라 다양해질 수 있다. 따라서 단일농도가 균일하게 유용하지 못하지만, 치료할 질환의 특수성에 따라 변화를 필요로 하게 된다. 그런 농도는 정해진 실험을 통하여 도달될 수 있다. 그러나 예컨대 좌창이나, 이와 유사한 피부병의 치료에서, 제제밀리리터당 0.1내지 1.0밀리그람 사이를 함유하는 제제는 치료학적으로 국소적 적용을 위한 효과적인 농도를 이루게 될 것으로 예상된다. 계통적으로 투여될 경우, 0.01 내지 5㎎사이의 양/kg/1일 체중의 양이 이들 화합물들이 유용한 많은 질병의 치료에서 결과에 영향을 미칠 것으로 기대된다.

이들 화합물의 레티노이드산과 같은 작용은 오르니틸 탈카복시 효소에 의한 레티노산의 효과를 포함한 레티노산 작용의 전통적 측정법을 거쳐 확인된다. 세포증식에서 레티노산과 질병간의 관계에 관한 최초의 연구는 암연구 1977, 37, 2496-2201, 에서 베르마와 보우트웰에 의하여 이루어졌다. 그 문헌은 오리틴 탈카복시효소 (ODC)작용이 폴리아민 생합성전에 증가되었다고 소개하고 있다. 폴리아민 합성의 증가는 세포증식과 관계가 있거나 연관될 수 있다고 어디엔가 확립되어 있다. 그래서 OPC 작용이 억제될 수 있으면 세포의 과잉증식이 조절될 수 있을 것이다. 모든 ODC 때문에 모든 것이 일어난다고는 알려지지 않았지만 12-0테트라데카노일 포르볼-13-아세테이트(TPA)가 ODC 작용을 유발한다는 것은 알려져 있다. 레티노산은 TPA에 의한 ODC작용의 이러한 유도를 억제한다. 본 발명 화합물은 또한 암연구 :1662-1670, 1975에서 설명되어 있는 공정에 따라 본질적으로 분석하여 증명된 바와 같이 ODC의 TPA유도를 억제한다.

화합물의 제조

본 발명 화합물은 수많은 상이한 합성 경로를 통하여 제조될 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명을 실예를 들어 구체적으로 설명하기 위하여, 여기에 그 합성이 정상적으로 취지에 맞게 수행될 경우 일반식(I) 화합물을 얻게되는 일련의 과정이 설계되어 있다. 그 합성화학자는 이미 여기에 설명된 조건들이 일반식(I)에 의하여 표시된 화합물 중 어느 것이나 모든 것에 보편화될 수 있는 특수한 구체적예라는 것을 알고 있다.

A가 -(O)C-이고 B가 O인 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조된다.

반응개요도 Ⅰ

R과 n의 정의는 위에서 정의된 바와 같다. Z는 H, COOH의 에스텔이나 아미드, -OH 또는 에텔이나 에스텔유도체, -CHO 또는 아세탈유도체 또는 -C(O)-또는 케탈유도체이다.

가역 연결도를 갖는 이들 화합물들, 즉 A가 o이고 B는 -C(O)인 화합물들은 반응개요도 II에서 예시된 방법으로 제조될 수 있다.

반응 개요도 II

티오크로만고리의 2-위치에서 두 개의 메틸그룹을 갖는 화합물들은 반응개요도 II에서 개략한 과정의 순서대로 제조할 수 있다.

반응 개요도 III

티오크만 고리의 2-위치에 단 하나의 메틸이 있을 경우, 이들 화합물은 반응개요도 IV에서 예시된 바와 같이, 반응개요도 III에서 설며된 반응순서를 변형시켜서 제조할 수 있다.

티오크로만고리의 2-위치에 있는 치환체들이 수소인 화합물을 제조하는 전체적인 화학적 설명을 다음에 인용되어 있고 또는 실시예를 읽어서도 얻을 수 있다.

일반식(I)의 4-브로모티오페놀을 먼저 환류하에 아세톤과 같은 용매내에서, 알카리 금속수산화물, 바람직하기는 수산화나트륨 같은 강염기의 거의 동몰량으로 한다. 환류는 용액을 선택된 용매에 용해한 미국, 미조리주, 세인트루이스의 알드리치케미칼캄퍼니에서 구입한 동몰량의 일반식(2)로 처리한 후 약 1내지 4시간 사이, 좋기는 약 2.5시간 동안 실시한다. 환류를, 그 용액을 대개 실온에서, 따로 연장한 시간동안, 예컨대 24시간 동안 교반후 연장시킨시간, 약 2일까지 계속한다. 생성물 3은 통상적인 방법으로 분리한다.

고리의 폐쇄는 불활성 분위기하에 오산화인과, 메탄설폰산과 같은 강산의 용액에 설파이드(화합물3)을 첨가하여 일반식(4)의 티오크로만을 형성시키므로 달성된다. 그 용액을 대개 대기온도에서 짧은 기간동안, 10분 내지 2시간 동안 알곤이나 질소와 같은 불활성 기체하에 교반했다. 그때 이 혼합물을 물로 희석시키고, 적절한 온도, 약 30°내지 50℃까지 가열하여 적절한 용매, 예컨대 에텔로 추출하였다. 그 생성물을 다시 회수하여 통상의 방법으로 정제하였다.

일반식(5)의 산 기능은 불활성 분위기하에 감온 으로 터시어리-부틸 리튬이나 그와 유사한 염기에 의하여 도입된다. 그 반응은 디알킬에틸이나 환식에텔, 예컨대, 테트라하이드로푸란, 피란이나 이와 유사한 것들과 같은 에텔타입의 용매내에서 실시된다.

더욱 특히, 브로모화합물 용액을 에텔타입 용매에 녹인다. 이 용액을 바람직하기는 약 -70℃과 -50℃까지 냉각시킨다. 동일몰량의 알킬-리튬화합물, 이를테면, 터시어리 부틸리튬을 적절한 용매(알칸이나 이와 유사한 용매)에 녹인 것을 그때 감온하에서 일부씩 첨가하고 적절한 시가동안 혼합한다. 약 5분 내지 5시간 사이의 반응으로 반응이 달성된다. 그 다음 반응혼합물을 고체 이산화탄소로 처리하고 실온까지 따뜻하게 하여 용액을 산성화시키고 그 생성물을 통상의 방법으로 수거했다.

이산이나, 그것의 동족체를 적절한 페놀이나 티오페놀과 결합시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 가장 좋은 에스텔화 또는 티오에스텔화 방법으로 목적하는 일반식(I) 화합물을 얻게된다. 이들 경우에, 에스텔화는 적절한 산과 페놀을 1.3-디사이클로 헥실카보디이미드와 4-디메틸아미노 피리딘으로 처리하여 달성한다.

가역연결도에 의하여, 즉, B가 -C(O)인 화합물의 제조는 반응개요도 II에서 예견된 티오크로만 화합물을 제조하므로서 달성된다.

본질적으로 개요도 I의 상기 논의에서 언급된 바와 같은 조건하에 4-머캅토페놀 (일반식(6))을 1-브로모-3-메틸-2-부텐과 반응시킨다. 몇가지 방법에 의하여 일반식(7)의 유리 OH그룹을 보호하므로서 개요도 I의 화학물질 논의에서 위에서 설명된 바와 같은 방법을 사용하여 환식화하므로서 티오크로만을 형성하는 것이 가능하도록 한다. 작업중에 OH 보호그룹의 염기 가수분해 시키므로서 그 결과 생긴 일반식(9)의 티오크로만에 의하여 위치 6에 유리 OH그룹이 오게한다. 이 화합물을 그 다음 테레프탈레이트와 반응시켜 목적하는 핵구조를 가진 화합물을 얻는다.

개요도 II에서 사용된 테레프탈산은 가장 좋은 화학물 공급처에서 쉽게 구할 수 있다. 그것들의 에스텔화 및 단일-산으로의 선택적 가수분해는 파라-치환된 화합물에 대하여 예시되어 있지만, 테레프탈레이트의 일반적 경우에 대해서도 사용될 수 있다. 최종생성물을 만들기 위해 사용된 결합반응은 반응 개요도 I에 대하여 주어진 총괄적인 반응순서와 조건과 동일하거나 분명한 변형이다.

Z그룹이 알콜, 알데히드나 케톤이라면 그것은 전기 결합반응에서 사용하기 전에 각각 에텔이나 에스텔, 아세탈이나 케탈로 먼저 전환시킬 수 있다. 알콜은 그린, 존윌리 앤드 손스, 1981간 보호그룹과 1973판 플레늄 퍼브리싱 프레스 맥코미에서 설명된 것과 같은 공지방법에 의하여 에텔류나 에스텔류 및 알데히드와 아세탈이나 케탈과 같은 케톤류로 보호될 수도 있다. 이들 동일한 공정들은 합성공정중 어떤 다른지점에서 에텔류, 아세틸류 및 케탈유를 만들기위해 사용될 수 있다.

알콜은 일반식(I)의 상응하는 산을 위에서 설명된 바와 같은 산염화물로 전환시킨 다음 그 산염화물을 소듐 브로하이드라이드(같은 책 3월호 1124쪽)로 환원시켜서 만든다. 대체적 방법으로, 일반식(I)의 알데히드를 수듐 보호하이드라이드를 사용하여 그 상응하는 알콜로 환원시킬 수 있다. 또한 일반식 II와 일반식 III 화합물의 결결합을 달성하기 전에 일반식 III의 알데히드를 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 알콜로 환원시킬 수 있다.

윌리암손 반응조건하에 적절한 알킬 할라이드로 일반식 I이나 일반식 III을 알킬화시켜 상응하는 에텔을 얻는다.

에스텔화는 1,3-디 사이클로헥실 카보디이미드와 4-디메틸아미노 피리딘과 같은 결합제의 존재하에 그 산과 적당한 알콜을 반응시켜서 달성될 수 있다. 그 에스텔을 회수하여 통상의 방법으로 정제한다.

아미드류는 기술적으로 공지된 이떤 적절한 아미드화 방법으로 형성시킬 수 있다. 그 화합물을 제조하기 위한 한가지 방법은 먼저 산 염화물을 만든 다음 그 화합물을 수산화 암모늉이나 적절한 아민으로 처리한다. 예컨대, 그 산을 에타놀성 KOH(약1당량)와 같은 알콜용액 염기로 처리하고 실온에서 약 1/2시간 동안 반응시킨다. 용매를 제거하고 그 잔사물을 에텔과 같은 유기용매에 취하여 디알킬 포름아미드로 처리한 다음 10배가 넘는 옥사릴염화물로 처리한다. 이것은 모두 약 -10°및 +10℃사이의 감온하에서 이루어진다. 그 다음 마지막 언급한 용액을 약 1-4시간동안, 좋기는 2시간동안 감온하에서 교반한다. 용매의 제거로 산염화물의 잔사물을 얻고 그것을 벤젠과 같은 불활성 유기용매에 취하여 약 0℃까지 냉각시키고 농수산화 암모늄으로 처리했다. 그 결과 생긴 혼합물을 약 1-4시간동안 감온하에 교반시켰다. 생성물을 통상의 방법으로 회수한다.

알데히드는 피리디늄 디크로메이트의 염화메틸렌(코레이, 이. 제이. 슈미트, 쥐, Tet Lett, 399,1979) 용액으로 예시한 바와 같은 순한 산화제를 사용하여 그 상응하는 일급 알콜로 부터 제조할 수 있다.

아세탈은 같은 서적 810쪽(3월호)에서 설명된 방법으로 그에 상응하는 알테히드로부터 제조할 수 있다. 그 다음 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 아세탈을 얻을 수 있다.

일반식 (I)의 산을 일반식 (I)의 에스텔로 부터 얻을 수 있다. 마지막의 벤질에스텔은 삼브롬화붕산을 사용하여 선택적으로 쪼갤 수 있다. 예를들면 염화 메틸렌과 같은 불활성 용매중의 에스텔을 불활성기체화에 저온 약 -10℃까지 내각시킨다. 그 냉각 용액을 삼브롬화붕소의 염화메틸렌용액으로 서서히 처리하고 그 화합물을 저온에서 약 1-4시간동안 교반한다. 혼합물을 급냉시켜서 일상적인 방법으로 그 생성물을 회수한다. 그 염들은 그 산을 표준조건하에서 적절한 염기와 반응시켜서 제조한다. n이 1-5인 일반식 III의 화합물은 n이 0-4이고 Z가 COOH인 화합물로 부터, 위에서 설명된 것과 같이 안트-에이스테트조건하에 연속적으로 처리하여 동족화시키고, 계속하여 그 결과 생긴 산을 조장하여 만들 수 있다. 이것들은 n이 1-5이고 Z가 알콜, 알데히드 또는 케톤 또는 이것들의 유도체들인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 다음 실시예들은 본 발명을 예를 들어 구체적으로 설명하기 위해서 준비된 것이고, 그 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

4-브로모페닐-2-메틸부트-2-에닐설파이드

100㎖ 아세톤에 수산화 수산화나트륨 5.56g(0.139mmol)과 25g(0.132m mole)의 4-브로메티오페놀을 녹인 용액을 0.5시간동안 환류하에 가열하였다. 그 다음 그환류혼합물에 30㎖의 아세톤에 1-브로모-3-메틸-2-부텐 19.7g(0.132m mol)을 녹인 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 다시 1.5시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시킨 다음 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔사물을 물에 넣고 에텔로 추출했다. 에텔추출물을 합하여 묽은 수산화나트륨, 물과 포화된 염화나트륨으로 연속적으로 세척한 다음 건조(염화칼슘으로) 시켰다. 용액을 여과하고 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 그 다음 잔사물을 분별증류하여 (124-128℃ 0.5mm) 무색오일인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl_₃): δ1.57(3H, s), 1.69(3H, s), 3.49(2H, d, J∼7.7Hz), 5.25(1H, m), 7.15(2H, d, J∼8.6Hz), 7.35(2H, d, J∼8.6Hz)

실시예 2

4,4-디메틸-6-브로모티오크로만

오산화인과 메탄술폰산의 1:10(w/w) 혼합물 10㎖에 1.0g(3.89m mol)의 4-브로메페닐 -3-메틸부트-2-에틸 설 파이드를 교반하면서 서서히 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반된 다음 150㎖ 물에 부었다.

결과 혼합물을 50℃까지 가열하고 실온까지 냉각시켜 2부의 에텔로 추출했다. 그 에텔 추출물을 합쳐서 물과 포화된 NaCl로 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄)하였다. 그 용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표화합물을 연황색의 결정으로서 얻었다.

PMR(CDCl_₃): δ1.30(6H, s), 1.92(2H, m), 3.01(2H, m), 6.94(1H, d, J∼8.8Hz), 7.13(1H, dd, J∼8.8Hz, 2.2Hz), 7.45(1H, d, J∼2.2Hz)

실시예 3

4,4-디메틸-6-카복시티오크로만

40㎖의 건조 에텔에 -78℃에서 4,4-디메틸-6-브로모티오크로만 5.14g(0.02m mol)를 교반한 용액에 28.2㎖의 1.7M(0.048m mol) 터시어리-부티리튬의 펜탄 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 -78℃에서 2.5시간동안 교반한 다음 과잉의 고체 이산화탄소로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 데워서 수반한 물로 처리하여 고체를 용해하였다. 그 다음 수층을 분리하여 묽은 황산으로 산성화시켜 3부의 에텔로 추출하였다. 그 에텔추출물을 합쳐서 물과 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척한 다음 건조하였다.(MgSO₄). 그 용액을 여과하고 용매를 진공으로 제거하고 그 잔사물을 초산에틸과 헥산으로 재결정시켜 백색 고체로서 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl_₃): δ1.37(6H, s), 1.97(2H, m), 3.08(2H, m), 7.17(1H, d, J∼8.0Hz), 7.74(1H, dd, J∼8.0Hz, 1.9Hz), 8.11(1H, d, J∼1.9Hz)

실시예 4

에틸 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노옥시)벤조에이트

280㎎(1.26m mol)의 4,4-디메틸-6-카복시티오크로만과 252㎎(2.52m mol)의 트리에틸아민을 15㎖의 클로로포름에 녹인 용액을 실온에서 0.5시간동안 교반시킨다음 481㎎ (1.26m mol)의 바이아스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스피닉 클로라이드로 처리했다. 반응혼합물을 0.5시간 교반시키고 209㎎(1.26m mol)의 에틸 4-하이드록시 벤조에이트로 처리한 다음 실온에서 12시간동안 교반했다.

반응혼합물을 묽은 HCl과 포화된 중탄산 나트륨용액으로 계속하여 세척했다. 유기층을 진공에서 농축시키고 그 결과 생긴 조생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 : 10% 초산에틸의 헥산용액)로 정제한 다음 역상고압 액체 크로마토그래피 (왓트만 파티실 M20 10/50 ODC-2; 10% 물과 아세토니트릴)로 정제하여 무색오일인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl_₃): δ1.38(6H, s), 1.42(3H, t, J∼7.0Hz), 1.98(2H, m), 3.07(2H, m), 4.39(2H, q, J∼7.0Hz), 7.20(1H, d, J∼9.0Hz), 7.28(2H, d, J∼8.1Hz), 7.82(1H, dd, J∼(9.0Hz, 1,8Hz), 8.12(2H, d, J∼8.1Hz), 8.17(1H, d, J∼1.8Hz)

실시예 5

벤질 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노일 옥시)-벤조에이트

786㎎(3.54m mol)의 4,4-디메틸-6-카복시티오크로만, 804㎎(3.53m mol)의 벤질 4-하이드록시벤조에이트, 800㎎(3.88m mol)의 1.3-디 사이클로헥실 카보디이미드 및 60㎎(0.49m mol)의 4-디메틸아미노 피리딘을 50㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 반응혼합물을 여과하고 그 잔류물을 20㎖의 염화메틸렌으로 세척 하였다. 그 여액을 진공에서 농축하여 그 때 생긴 조생성물을 섬광 크로미토그라피(실리카, 20%초산에틸을 헥산용액)로 정제한 다음 헥산과 초산 에틸의 혼합물로 재결정시켜 백색, 결정성 고체인 표제 화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.39(6H, s), 1.98(2H, m), 3.08(2H, m), 5.37(2H, s), 7.20(1H, d, J∼8.3Hz), 7.28(2H, d, J∼8.0Hz), 7.34-7.48(5H, m), 7.82(1H, dd, J∼8.3, 2.0Hz), 8.14(2H, d, J∼8.0Hz, 8.16(1H, d, J∼2.0Hz)

이 공정을 이용하거나, 실시예 4에서 설명한 것을 이용하되, 적절한 전개물을 치환하여 다음 화합물을 제조할 수 있다.

부틸 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노일-오니)벤조에이트; 사이클로헥실 4-((4,4-디메틸-6-티오크로마노일-옥시)벤조에이트;

에틸 3-((4,4-디메틸-6-티오크로마노일-옥시)벤조에이트;

에틸 2-((4,4-디메틸-6-티오크로마노일-옥시)벤조에이트;

에틸 4-((2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일-옥시)벤조에이트;

에틸 3-((2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일-옥시)벤조에이트; 및

에틸 2-((2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일-옥시)벤조에이트; 및

실시예 6

4-((4,4-디메틸-6-티오크로마노일 옥시)벤조산

580㎎(1.34)의 벤질 에틸 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노일옥시)벤조에이트를 12㎖의 염화메틸렌에 -10℃에서 질소 존재하에 교반한 용액에 삼브롬화 붕산을 염화메틸렌에 녹인 1.0M(1.24m mol) 용액 1.14㎖를 서서히 첨가하였다. 그 반응혼합물을 -10℃에서 다시 2시간 동안 교반한 다음 얼음을 첨가하여 급냉시켰다. 그 유기층을 분리하고 수층을 2 x 25㎖ 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 모아서 물로 세척하고 건조(MgSO₄) 하였다.

그 용액을 여과하여 용매를 진공에서 제거하였다. 그 결과 생긴 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 20% 초산에틸의 헥산용액으로 처리한 다음 100% 초산에틸로 처리)로 정제한 다음 초산에틸과 에타놀의 혼합물을 재결정시켜 백색고체인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.39(6H, s), 2.10(2H, m), 3.10(2H, m), 7.21(1H, d, J∼8.4Hz), 7.28(2H, d, J∼8.7Hz), 7.82(1H, dd, J∼8.4Hz, 2.1Hz), 8.14(2H, d, J∼8.7Hz), 8.16(1H, d, J∼2.1Hz)

이와 동일하거나 유사한 공정으로 하되, 실시예 5에서 제조된 적절한 에스텔을 바꾸어서, 다음의 대표적인 산들을 제조할 수 있다.

3-((4,4-디메틸-6-티오크로마노일옥시)-벤조산;

2-((4,4-디메틸-6-티오크로마노일옥시)-벤조산;

4-((2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일옥시)벤조산;

3-((2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일옥시)벤조산; 및

2-((2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일옥시)벤조산

실시예 7

4-하이드록시페닐-3-메틸부트-2-에틸설파이드

2.11g(52.7m mol)의 분말화 된 수산화나트륨과 7.38g(52.7m mol)의 4-하이드록시 티오페놀(90%)을 25m mol) 아세톤에 넣은 혼합물을 10분간 환류하에 가열시킨 다음 8.35g(50.4m mol)의 1-브로모-3-메틸-2-부텐(90%)을 10㎖ 아세톤에 녹인 용액을 15분간에 걸쳐 적가하여 처리했다. 그 혼합물을 다시 1시간 동안 환류하에 가열시켜, 실온까지 냉각시키고 그 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 그 결과 잔사물을 물로 처리하고 2 x 50㎖에텔로 추출했다. 에텔추출물을 무아서 물과 포화 NaCl로 계속하여 세척한 다음 건조(염화칼슘)시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 그 결과 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 10% 초산에틸의 헥산 용액으로 처리한 다음 20% 초산에틸의 헥산용액)로 정제하여 표제화합물을 연황색 액체로 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.45(3H, s), 1.68(3H, m), 3.42(m, d, J∼7.8Hz), 5.10(1H, 폭 s), 5.26(1H, t, J∼7.9Hz), 6.76(2H, d, J∼8.9Hz), 7.29(2H, d, J∼8.9Hz)

실시예 8

4-하세톡시페닐-3-메틸부트-2-에틸설파이드

6.87g(35.4m mol)의 4-하이드록시페닐-3-메틸부트-2-에틸설파이드, (12.96g 126m mol)의 초산무수물과 10m mol)의 혼합물을 1.5시간 동안 질소분위기하에 환류하면서 가열하였다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 물에 부어 2 x 50㎖ 에텔로 추출하였다. 그 에텔추출물을 모아서 물과 포화 NaCl로 계속하여 세척한 다음 건조 (MsSO4)하였다. 그 용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 황색오일인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.55(3H, s), 1.71(3H, s), 2.29(3H, s), 3.51(2H, d, J∼7.6Hz), 5.28(1H, m), 7.20(2H, d, J∼8.8Hz), 7.35(2H, d, J∼8.8Hz)

실시예 9

4,4-디메틸-6-하이드록시 티오크로만

6.8g (0.029m mol)의 4-아세톡시 페닐-3-메틸 부트-2-에틸설파이드와 17g의 1:10(w/w)오산환인을 인산에 녹인 혼합물을 질소분위기하에 15시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 물로 처리하고 40분간 교반했다. 그 혼합물을 2 x 50㎖ 에텔로 추출하였다. 그 에텔 추출물을 모아서 용매를 진공에서 제거하였다. 그때 그 잔산물을 6㎖의 물과 12㎖의 에타놀에 1.93g(0.034 m mol)의 수산화칼륨을 녹인 용액으로 1시간동안 질소하에 교반했다. 그 다음 그 에타놀을 로타리 증발장치에서 혼합물에서 제거한 다음 수용액을 황산으로 PH N2까지 산성화 시켰다. 그 산성화한 용액을 2 x 50㎖에텔로 추출했다. 에텔추출물을 모아서 물과 포화 NaCl룰 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄) 하였다. 그 다음 에텔용액을 여과하여 용매를 진공에서 제거하였다. 그 결과 조생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 20% 초산에틸의 헥산용액)로 정제하여 무색의 저융점고체인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.25(6H, s), 1.90(2H, m), 2.97(2H, m), 6.57(1H, dd, J∼8.6, 2.7Hz), 6.88(1H, d, J∼2.7Hz) 6.90(1H, d, J∼8.6Hz)

실시예 10

디에틸 테레프탈레이트

염산을 에타놀의 중량이 약 5g 증가할 때까지 순에타놀 100㎖에 통과시켜 기포를 발생시킨다. 그 다음 16.6g(0.1m mol)을 테레프탈산을 산성화된 에타놀에 첨가하고 혼합물을 31시간동안 환류하에 교반하였다. 그 반응혼합물을 냉각시킨다음 여과하고 잔사물을 에타놀로 세척하였다. 그 여과액을 진공에서 농축시킨다음 물과 100㎖의 에텔의 혼합물에 부었다. 추출후 에텔층을 분리하고 물과 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 다음 건조(MgSO₄)하였다. 그 에텔용액을 여과하고 그 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.42(6H, t, J∼7.0Hz), 4.40(4H, q, J∼7.0Hz), 8.10(4H, s)

실시예 11

에틸 하이드로진 테레프탈레이트

속슬렛 추출기를 3.83g(0.022mol)의 무수 수산화 바륨으로 채우고 계속하여 10시간 동안, 10g(0.045m mol)의 디테일 테레프탈레에트를 100㎖의 순 에타놀에 환류하면서 추출하였다. 그 결과의 백색 침전물을 여과한 다음 에타놀로 세척하였다. 그 침전을 100㎖ 에텔에 현탁시켜 과일의 묽은 HCI로 처리하였다. 추출후, 에텔층을 분리하여 물과 포화된 NaCl로 연속적으로 세척한 다음 건조(MgSO₄)하였다. 에텔용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 그 결과 잔류물을 아세토니트릴로 재결정시켜 표제화합물을 백색 고체로서 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.40(3H, t, J∼7.0Hz), 4.40(2H, q, J∼7.0Hz), 8.10(4H, s), 9.1(1H, 폭 s)

실시예 12

디벤질 테레프탈레이트

48.5g(0.25m mol)의 디메틸 테레프탈레이트, 108g(1.0m mol)의 벤질 알콜 및 0.5g 포타슘터시아리-부톡시아드와 동일한 양을 자기 교반봉, 온도계 인입구 및 공기콘덴서로 장치된 500㎖, 3-목의 둥근바닥의 플라시크에 넣었다. 그 교반혼합물을 15시간 동안 140℃에서 가열시키는 한편 신속한 흐름의 질소를 그 혼합물 표면에 통과시켰다. 대부분의 과잉의 벤질 알콜을 분별증류시켜서 그 혼합물로 부터 제거하였다. 그 잔사물을 에텔 및 염화메틸렌의 혼합물에 녹인 다음 실리카를 용액에 첨가하였다. 그 다음 그 용액을 여과하여 용매를 진공에서 제거 하였다. 그 잔류한 조생성물을 헥산과 터시어리부틸 메틸에텔의 혼합물로 재결정시켜서 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 13

벤질 하이드로진 테레프탈레이트

9.1g(26m mol)의 디벤질 테레프탈레이트를 90m mol)아세톤과 30m mol)물에 넣어 가열시킨 혼합물에 1.05g(25m mol)의 수산화리튬 모노하이드레이트의 10㎖ 물과 10㎖아세톤을 용액을 적가하였다. 그 반응혼합물을 적절하게 교반하면서 다시 0.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 반응혼합물을 차게하고 수용액을 2 x 10㎖의 에텔로 세척했다. 그 다음 수층을 빙초산으로 산성화시켜 그 결과의 백색침전물을 3 x 25㎖의 에텔로 추출했다. 그 에텔추출물을 모아서 물과 포화된 NaCl용액으로 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄) 하였다. 그 다음 에텔용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 그때 생긴 잔사물을 아세톤과 물의 혼합물로 재결정시켜 무색결정의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ5.40(2H, s), 7.36-7.49(5H, m), 8.18(4H, s)

실시예 14

에틸 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마녹시 오일) 벤조에이트

550㎎(2.830m mol)의 4,4-디메틸-6-하이드록시티오크로만, 556,1㎎(2.8637m mol)의 에틸 하이드로진테레프탈레이트, 588㎎ (2.8583m mol)의 1.3-디사이클로 헥실카보디이미드와 97.2㎎(0.7956m mol)의 4-디메틸 아미노피리딘을 40㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액을 50시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 다음 혼합물을 여과하고 그 잔사물을 20㎖의 염화메틸렌으로 세척하였다. 그 여과액을 진공에서 농축시켜 그 결과 생긴 조생성물을 섬광크로마토그라키(실리카 5% 초산에틸의 헥산용액)로 정제하여 백색고체의 표제화합물을 얻었다. PMR(CDCl₃): δ1.36(6H, s), 1.45(3H, t, J∼7.0Hz), 1.99(2H, m), 3.06(2H, m), 4.45(2H, q, 7∼7.0Hz), 6.95(1H, dd, J∼8.7, 2.4Hz), 7.14(1H, d, J∼8.7Hz), 7.22(1H, d, J∼2.4Hz), 8.16(2H, d, J∼8.1Hz), 8.26(2H, d, J∼8.1Hz)

실시예 15

벤질 4.4-디메틸-6-티오크로마닐 테레프탈레이트

760㎎ (3.9117m mol)의 4,4-디메틸-6-하이드록시티오크로만, 100.95g (3.9394m mol)의 벤젤 하이드로진테레프탈레이트, 809.6㎎(3.9301m mol)의 1,3-디사이클로 헥실카보디이미드와 133.8㎎(1.0952m mol)의 4-디메틸아미노피리딘을 40㎖의 염화나틸렌에 녹인 용액을 70시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 그 반응혼합물을 여과하고 잔사물을 20미의 염화메틸렌으로 세척했다. 그 여과액을 진공에서 농축시키고 그 결과 조생성물을 섬광크로마토그라피(실리카, 6%초산에틸을 헥산용액)로 정제하여 연황색 오일인표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.33(6H, s), 1.96(2H, m), 3.03(2H, s), 5.40(2H, s), 6.92(1H, dd, J∼9.0, 2.4Hz), 7.13(1H, d, J∼9.0Hz), 7.20(1H, d, J∼2.4Hz), 7.35-7.50(5H, m), 8.19(2H, d, J∼8.1Hz), 8.25(2H, d, J∼8.1Hz)

동일하거나 유사한 시약과 조건을 이용하되 적절한 출발물질을 치환하여, 다음 대표적 화합물을 만들 수 있다.

부틸 4,4-디메틸-6-티오크로마닐 베그-테레프탈레이트;

사이클로헥실 4,4-디메틸-6-티오크로마닐-테레프탈레이트;

에틸 4,4-디메틸-6-티오크로마닐-이소프탈레이트;

에틸 2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐-테레프탈레이트;

에틸 2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐-이소트탈레이트; 및

에틸 2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐-프탈레이트;

실시예 16

4,4-디메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 테레프탈레이트

8㎖의 무수염화메틸렌에 -78℃에서 480㎎(1.11m mol)의 벤질(4,4-디메틸-6-티오크로마닐) 테레프탈레이트를 교반한 용액에 15분 이상 염화메틸렌에 4.5㎖의 1M(4.5m mol) 삼브롬화 붕산을 용해한 용액을 질소하에 첨가하였다. 이 반응혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 초산칼륨 수용액에 부었다. 그 반응혼합물을 묽은 HCl로 산성화시켜 (PHN₃) 3 x 10㎖의 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 모아서, 물과 포화된 NaCl로 세척한 다음 건조(MgSO_₄) 하였다. 그 용액을 여과하고 진공에서 용매를 제거했다. 그 잔사물을 아세톤과 헥산의 혼합물로 재겨정시켜 백색 결정인 표제화합물을 만들었다.

PMR(CDCl₃): δ1.34(6H, s), 1.97(2H, m), 3.05(2H, m), 6.94(1H, dd, J∼8.1, 2.5Hz), 7.14(1H, d, J∼8.1Hz), 7.25(1H, d, J∼2.5Hz), 8.25(2H, A of AB, J∼8.1Hz), 8.31(2H, B of AB, J∼8.1Hz)

이 방법을 출발물질을 적절히 치환해서 다음화합물들로 예시된 바와 같이 이것이 특수이성체의 산을 제조하는데 사용될 수도 있다.

4,4-디메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 이소프탈레이트;

4,4-디메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 프탈레이트;

2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 테레프탈 레이트;

2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 이소프탈레이트; 및

2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 프탈레이트

실시예 17

3-브로모페닐-3-메틸부트-2-에닐설파이드

12.6g(67m mol)의 3-브로미티오페닐과 4.1g(102.5m mol)의 분말화된 NaCl의 혼합물을 50㎖의 아세톤에 녹인 용액을 10분간 환류하에 가열하였다. 그 환류 혼합물에 10.9g(73.2m mol)의 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 20㎖의 아세톤에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시켜 진공에서 용매를 제거했다. 그 잔사물을 섬관 크로마토그리키 (실리카; 5% 초산에틸의 헥산용액)로 정제하여 투명한 황색의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.62(3H, s), 1.7.(3H, s), 1.73(3H, s), 3.54(2H, d, J∼8.1Hz), 5.28(1H, t, J∼8.1Hz), 7.12(1H, t, J∼7.8Hz), 7.23(1H, d, J∼7.8Hz), 7.45(1H, s)

실시예 18

4,4-디메틸-7-브로모티오크로만 및 4,4-디메틸-5-브로모티오 프로만

오산화인과 메탄설폰상의 1:10(w/w) 혼합물의 45㎖에 7.0g(7.24m mol)의 3-브로모페닐-3-메틸부트-2-에틸 설파이드를 교반하면서 서서히 첨가했다. 혼합물을 15분간 실온에서 교반한 다음 얼음위에 부었다. 혼합물을 2 x 30㎖에텔로 추출했다. 에틸추출물을 모아서 물과 포화 NaCl로 세척한 다음 건조(MgSO_₄) 하였다. 용액을 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 연황색 오일인 표제화합물의 이성체 4,4-디메틸-7-브로모 티오크로만 브로모티오크로만 4,4-디메틸-5-브로모티오 크로만의 약 85:15 혼합물을 얻었다. 그 이성체 혼합물을 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용했다.

실시예 19

4,4-디메틸-7-카복시 티오크로만

1.0g(3.9m mol)의 4,4-디메틸-7-브노모티오크로만과 4,4-디메틸-5-브로모티오크로만 혼합물을 12㎖의 무수에텔에 -78℃에서 교반한 용액에 6.0㎖의 1.7M(10.2m mol) 터시아리-부틸리튬의 펜탄액용액을 질소하에 적가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 -78℃에서 교반한 다음 격렬하게 교반하면서 신속히 흐르는 건조 이산화탄소 가스를 그 속으로 통과시켰다. 그 반응혼합물을 실온에서 덮게하고 그것의 PH를 수산화암모늄으로 10까지 조절했다. 그 염기용액을 2 x 10㎖ 에텔로 세척한 다음 묽은 염산으로 산성화시켰다. 그 혼합물을 3 x 20㎖의 에텔로 추출하였다. 에텔 추출물을 모아서 물과 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음 건조(MgSO_₄) 하였다. 에텔용액을 여과하고 진공에서 용매를 제거했다. 그 잔사물을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 재결정시켜 백색고체인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.33(6H, s), 6.96(2H, s), 3.04(2H, m), 7.42(1H, d, J∼8.1Hz), 7.66(1H, dd, J∼8.1Hz, 1.8Hz), 7.77(1H, d, J∼1.8Hz)

실시예 20

에틸 4-(4,4-디메틸-7-티오크로마노일옥시)-벤조에이트

103.5㎎ (0.466m mol)의 4,4-디메틸-7-카복시티오크로만과 77.8㎎(0.468m mol)의 에틸 4-하이드록시 벤조에이트를 10㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액을 14.2㎎(0.116m mol)의 4-디메틸 아미노피리딘과 96.9㎎(0.47m mol)의 1,3-디사이클로 헥실카보디아미드로 연속적으로 처리했다. 그 반응혼합물을 실온에서 120시간 동안 교반한 다음 그 잔사물을 10㎖의 염화메틸렌으로 세척했다. 그 여과액을 진공으로 농축시키고 섬광크로마토그라피 (실리카: 50% 초산의 헥산용액)로 그 잔사물을 정제하여 무색오일의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.38(6H, s), 1.42(3H, t, J∼7.1Hz), 2.02(2H, m), 3.08(2H, m), 4.41 (2H, q, J∼7.1Hz), 7.29(2H, d, J∼8.7Hz), 7.51(1H, d, J∼8.3Hz), 7.81(1H, dd, J∼8.3Hz, 1.9Hz), 7.95(1H, d, J∼1.9Hz), 8.14(2H, d, J∼8.7) 이와 동일한 공정이 A가 C(O)이고 티오크로만 성분상의 7-위치에 있는 본 발명의 또다른 화합물들을 제조하는데 사용할 수 있다.

실시예 21

5-(4-브로메페닐)-3,3-디메틸 티오아크릴레이트

1.92g(80m mol)의 NaH(3 x 15㎖ 헥산으로 세척하여 미네랄 오일에 현탁시킨 60% 현탁액으로 부터 얻은)을 30㎖의 건조 테트라 하이드로푸란(THF)에 녹여서 얼음욕조에서 냉각시킨 용액에 15.1g(80m mol)의 4-브로모 티오페놀을 60㎖의 건조 THF에 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 아르곤하에서 서서히 참가했다. 혼합물을 다시 30분간 0℃에서 교반한다음 10.1g(85m mol)의 디메틸아크릴오일 염화물을 30ml의 건조 THF에 녹인 용액으로 처리하였다. 그 다음 냉각조를 제거한 다음 그 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반했다. 그 반응혼합물을 2㎖의 빙초산을 함유하는 200㎖의 물에 붓고 유기층을 분리했다. 그 유기층을 2 x 75㎖의 물로 세척한 다음 건조(MgSO₄) 하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색오일의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.91(3H, s), 2.14(3H, s), 6.03-6.06(1H, m), 7.28(2H, d, J∼8.6Hz), 7.53(2H, d, J∼8.6Hz)

실시예 22

4,4-디메틸-6-브로모-2-옥소티오크로만

15.9g(119m mol)의 염화알루미늄을 140㎖의 염화메틸렌을 교반시켜, 얼음냉각시킨 현탁액에 21.64g(79.9m mol)의 5-(4-브로모페닐)-3,3-디메틸티오 아크릴레이트를 100㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액을 질소하에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 얼음과 브롬 혼합물 250g에 부었다. 그 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 유기추출물을 모아서 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음 건조(MgSO₄) 하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사물을 헥산으로 재결정시켜 백색결정인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.40(6H, s), 2.67(2H, s), 7.31-7.40(3H, m)

실시예 23

4-브로모-2-(1,1,3-트리메틸-3-하이드록시부틸)티오페닐

3.0g(11m mol)의 4,4-디메틸-6-브로모-2-옥소티오크로만을 30㎖의 건조 에틸에 녹인 용액에 37㎖의 3.0M (111m mol) 메틸 염화 마그네슘의 THF 용액을 질소하에 첨가하였다. 반응혼합물을 40시간동안 환류온도하에 교반한 다음 24시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 그 반응혼합물을 100g의 얼음과 8㎖의 농 H₂SO₄의 혼합물에 부었다. 혼합물을 에텔로 추출하고 에텔추출물을 모아서 포화 NaHCO₃와 물 및 포화 NaCl로 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄) 했다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 15% 초상에틸의 헥산용액)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.05(6H, s), 1.52(6H, s), 2.30(2H, s), 3.71(1H, s), 7.22(1H, dd, J∼8.5Hz, 2.1Hz), 7.28(1H, d, J∼8.5Hz), 7.35(1H, d, J∼2.1Hz)

실시예 24

2,2,4,4-테트라메틸-6-브로모티오크로만

500㎎(1.49m mol)의 4-브로모-2-(1,1,3-트리메틸-3-하이드록시 부틸 티오페놀 및 8㎖의 20% H2SO4 수용액의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 헥산으로 추출하고 유기층을 모아서 물, 포화 NaHCO₃, 다시 물, 포화 NaCl로 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄) 했다. 진공에서 용매를 제거하고 그 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 헥산)로 정제하여 표제화합물을 무색오일로서 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.35(6H, s), 1.40(6H, s), 1.93(2H, s), 7.17(1H, dd, J∼8.4hz), 7.23(1H, d, J∼8.4Hz), 7.26(1H, d, J∼2.1Hz)

실시예 25

2,2,4,4-테트라메틸-6-카복시 티오크로만

240㎎(0.84m mol)의 2,2,4,4-테트라메틸-6-브로모티오 크로만을 1㎖의 건조 에텔에 -78℃에서 교반하여 녹인 용액에 1㎖의 1.7M(1.7m mol)터시어리-부틸리튬의 펜탄용액을 질소하에 적가했다. 그 반응혼합물을 -78℃에서 다시 2시간 동안 교반한 다음 과잉의 건조얼음으로 재빨리 처리했다. 반응혼합물을 실온까지 데우고 1㎖의 물과 1㎖의 에텔로 처리했다. 수층을 분리하여 유기층을 4 x 5㎖의 물로 추출했다. 추출물 수용액을 모아서 HCl로 PH2까지 산성화 시킨다음 2 x 15㎖의 에텔로 추출했다. 에텔추출물을 모아서, 물과 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음 건조(MgSO₄) 했다. 에텔 용액을 여가하고 진공에서 용매를 제거하여 백색고체인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.42(6H, s), 1.43(6H, s), 2.03(2H, s), 7.50(1H, d, J∼8.4Hz), 7.81(1H, dd, J∼8.4Hz, 1.8Hz), 7.89(1H, d, 1.8Hz)

실시예 26

에틸-4-(2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마노일옥시)벤조에이트

90㎎(0.36m mol)의 2,2,4,4-테트라메틸-6-카복시티오크로만 및 60㎎(0.36m mol)의 에틸 4-하이드록시*벤조에이트를 2㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액을, 74.4㎎(0.36m mol)의 1,3-디사이클로 헥실 카보디이미드 74.4㎎(0.36m mol)과 11㎎(0.9m mol)의 4-디메틸아미노피리딘을 1㎖의 염화메틸렌에 녹인용액으로 처리했다. 그 반응 혼합물을 22시간동안 질소하에 교반시킨 다음 여과했다. 그 여액을 진공에서 농축시켜 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 10% 초산에틸의 헥산용액)로 정제하여 무색오일의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.43(3H, t, J∼7.2Hz), 1.46(6H, s), 1.47(6H, s), 2.03(2H, s), 4.42(2H, q, J∼7.2Hz), 7.29(2H, d, J∼8.8Hz), 7.54(2H, d, J∼8.3Hz), 7.89(1H, dd, J∼8.3Hz, 1.8Hz), 7.99(1H, d, J∼1.8Hz, 8.15(2H, d, J∼8.8Hz)

실시예 27

2-하이드록시-2,4,4-트리메틸-트리메틸-6-브로모티오코로만

얼음 욕조에서 냉각시킨 30㎖의 3.0M(90m mol)의 메틸 염화마그네슘에 8g(29.63m mol)의 4,4-디메틸-6-브로모-2-옥소트리오 크로만을 60㎖의 건조 에텔에 녹인 용액을 30분간에 걸쳐 질소하에 첨가하였다. 그 다음 냉욕조를 제거하고 혼합물을 200g의 얼음과 6m mol)의 농황산의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에텔로 추출했다. 유기층을 모아서 물, 포화 NaHCO₃및 포화 NaCl 용액으로 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄) 했다. 진공에서 용매를 제거하여 섬광 크로마토그라피(실리카; 9% 초산에틸의 헥산용액)로 그 잔사물을 정제하여 백색고체인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.35(3H, s), 1.47(3H, s), 1.71(3H, s), 2.02-2.17(2H, m), 2.42(1H, s), 7.17-7.28(3H, m)

실시예 28

2,4,4-트리메틸-6-브로모-2,3-디하드로티오크로만

300㎎ (0.99m mol)의 2-하이드록시-2,4,4-트리메틸-6-브로모티오크로만과 4㎖의 20% H₂SO₄수용액의 혼합물을 15시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각하고 물로 희석시켜 헥산으로 추출했다. 유기추출물을 물, 포화 NaCl용액으로 세척한 다음 건조(MgSO₄) 하였다. 에텔용액을 여가하고 진공에서 농축시켜 연황색오일인 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.33(6H, s), 1.99(3H, d, J∼1.4Hz), 5.45(1H, 폭 s), 7.19(1H, d, J∼8.4Hz), 7.27(1H, dd, J∼8.4Hz, 2.0Hz), 7.30(1H, d, J∼2.0Hz)

실시예 29

2,4,4-트리메틸-6-브로모티오 크로만

2.69g(10m mol)의 2,4,4-트리메틸-6-브로모-2,3-디하이드로 티오크로만을 100미의 1:1에 타놀/벤젠에 녹인 용액을 알곤하에 가스를 제거한 다음 280㎎(0.3m mol)의 트리(트리페닐 포스핀)로듐(I)클로라이드로 처리했다.

혼합물을 18시간동안 50psi 수소기압하에 파르수소첨가 장치내에서 진탕시켰다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 헥산)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

실시예 30

(3-메틸-4-브로모-페닐)-3-메틸부트-2-에닐설파이드

80㎖의 아세톤에 9.52g(68m mol)의 3-메틸-4-브로모 티오페놀을 교반한 용액에 2.86g(68m mol)의 분말의 수산화나트륨을 첨가하고 그 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반했다. 그 다음 반응혼합물을 환류하에 가열한 다음 11.26g(68m mol)의 4-브로모2-메틸-2-부텐을 20㎖의 아세톤에 녹인 용액으로 처리했다. 그 혼합물을 다시 0.5시간 동안 환류하에 가열한 다음 11.26g(68m mol)의 4-브로모-2-메틸-2-부텐을 20㎖의 아세톤에 녹인 용액으로 처리했다. 그 혼합물을 다시 0.5시간 동안 환류하에 가열하고 실온까지 냉각시켜 진공에서 용매를 제거했다. 35㎖의 물에 잔사물을 취하여 에텔로 추출했다. 에텔추출물을 모아서 물과 포화 NaCl 용액으로 계속하여 세척한 다음 건조(MgSO₄) 하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔사물을 쿠겔로르 증류시켜 (140-145°, 0.2mm) 표제화합물을 무색 오일로서 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.58(3H, s), 1.70(3H, s), 2.33(3H, s), 3.49(2H, d, J∼7.8Hz), 5.26(1H, t, J∼7.8Hz), 6.98(1H, dd, J∼8.3Hz, 2.3Hz), 7.17(1H, d, J∼2.3Hz), 7.38(1H, d, J∼8.3Hz)

실시예 31

4,4,7-트리메틸-6-브로모티오크로만

10% 5산화인을 메틴설폰산에 혼합하여 격렬하게 교반한 혼합물 40g에 6.0g(28.8m mol)의 (3-메틸-4-브로모페닐)-3-메틸부트-2-에닐-설파이드를 서서히 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 교반하고 그 다음 얼음에 부었다. 혼합물을 2 x 40㎖의 에텔로 추출하고 모아진 에텔 추출물을 물과 포화 NaCl 용액으로 연속 세척한 다음 건조했다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 쿠겔로-르 증류시켜 (130℃, 0.07mm) 점성오일의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.28(6H, s), 1.84-1.93(2H, m), 2.26(3H, s), 2.95-3.03(2H, m), 6.94(1H, s), 7.46(1H, s)

실시예 32

4,4,7-트리메틸-6-카복시 티오크로만

500㎎(1.85m mol)의 4,4,7-트리메틸-6-브로모티오크로만을 2.3㎖의 건조 에텔에 녹인 용액을 질소하에 -78℃까지 냉각시킨 다음 2.2㎖의 1.7M(3.74m mol) 터시어리-부틸리튬의 펜탄용액으로 적정처리했다. 반응 혼합물을 78℃에서 다시 3시간동안 교반한 다음 건조 이산황탄소 기체의 흐름을 10분간 그 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한 다음 1㎖의 에텔과 5㎖의 물로 처리했다. 수층을 분리하여 묽은 HCl로 산성화시킨다음 3 x 20㎖의 에텔로 추출했다. 에텔추출물을 모아서 건조(MgSO₄) 했다. 에텔용액을 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 표제화합물을 백색고체로서 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.35(6H, s), 1.91-2.00(2H, m), 2.55(3H, s), 3.00-3.09(2H, m), 6.99(1H, s), 8.11(1H, s)

실시예 33

에틸 4-(4,4,7-트리메틸-6-트오크로마노일 옥시)벤조에이트

83.7㎎(0.35m mol)의 4,4,7-트리메틸-6-카복시티오크로만과 59.1㎎(0.35m mol)의 에틸-4-하이드록시-벤조에이트를 2㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액을 74.5㎎(0.35m mol)의 1,3-디 사이클로 헥실 카보디이미드와 11.1㎎(0.36m mol)의 1.3*디사이플로 헥실 카보디이미드와 11.1㎎(0.09m mol)의 4-디메틸 아미노피리딘으로 연속처리했다. 그 혼합물을 24시간동안 질소하에 교반한 다음 여과했다. 그 여액을 진공에서 농축시키고 그 잔사물을 섬광 크로마토그라피(실리카; 15% 초산에틸의 헥산용액)로 정제하여 연황색 오일의 표제화합물을 얻었다.

PMR(CDCl₃): δ1.37(6H, s), 1.41(3H, t, J∼7.1Hz), 1.92-2.00(2H, m), 2.56(3H, s), 3.02-3.10(2H, m), 4.40(2H, q, J∼7.1Hz), 7.03(1H, s), 7.29(2H, d, J∼8.7Hz), 8.13(2H, d, J∼8.7Hz), 8.18(1H, s)

실시예 34

바람직하게는, 이들 화합물을 여러 가지 제제를 사용하여 국소적으로 투여하는 것이 좋다. 그런 제제는 다음과 같은 것이 좋다.

Claims

다음 일반식의 화합물

상기식에서.

R그룹은 독립적으로 수소이거나, 저급알킬이고; A와 B중의 하나는 0이거나 S이고 다른 하나는 -C(O)-이며,

A는 6이나 7위치에서 티오크로만 고리에 부착되어 있으며; n은 O-5이고 Z는 H, -CHO 또는 이의 아세틸 유도체, -OH(여기서, E는 수소, 에테르-형성그룹 또는 아실 에스테르 형성그루이다), -COD[여기서, D는 -OH 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, -OR₁(여기에서, R₁은 에스테르-형성그룹이다), 또는 -N(R₄)₂(여기에서, R₄는 수소, 에테르-형성 그룹 또는 아실에스테르 형성 그룹이다), 또는-COR₃또는 이의 케탈 유도체[여기서, R₃은 -(CH₂)mCH₃(여기에서, m은 0 내지 4이고 n과 m의 합은 4를 초과하지 않는다)이다]이다.
제1항에 있어서, A가 0이고 6-위치에서 티오크로만 고리에 부착된 화합물.
제2항에 있어서, Z가 COOH이거나 이의 에스텔 또는 아미드 또는 그것의 제약상 허용가능한 염의 화합물.
제3항에 있어서, 에틸 4,4-디메틸-6-티오크로마닐 테레프탈레이트; 또는 4,4-디메틸-6-티오크로마닐 하이드로진 테레프탈레이트 이거나 그것의 제약적 허용염인 화합물.
제1항에 있어서, A가 O이고 7-위치에서 티오크로만 고리에 부착된 화합물.
제5항에 있어서, Z가 COOH이거나 이의 에스텔 또는 아미드 또는 그것의 제약적 허용 염인 화합물.
제1항에 있어서, A가 C=O이고 6위치에서 티오크로만 고리에 부착된 화합물.
제7항에 있어서, Z가 COOH이거나 이의 에스텔 또는 아미드 또는 이것의 제약적 허용염인 화합물.
제8항에 있어서, 에틸 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마닐 옥시)벤조에이트, 에틸 4-(4,4,7-트리메틸-6-티오크로마닐 옥시)벤조에이트, 4-(4,4-디메틸-6-티오크로마노일 옥시)벤조산, 4-(4,4,7-트리메틸-6-트오크로마노일)벤조산이거나 그 산의 제약적 허용염인 화합물.
제8항에 있어서, 에틸 4-(2,2,4,4-테트라메틸-6-티오크로마닐 옥시)벤조에이트, 에틸 4-(2,2,4,4,7-펜타메틸-6-티오크로마닐 옥시)벤조에이트, 4-(2,2,4,4,7-펜타메틸-6-티오크로마노일 옥시)벤조산, 4-(2,2,4,4-테트라메틸-6-트오크로마노일 옥시)벤조산이거나 그 산의 제약적 허용가능 염인 화합물.
제1항에 있어서, A가 C=O이고 7-위치에서 티오크로만 고리에 부착된 화합물.
제11항에 있어서, Z가 COOH이거나 이의 에스텔 또는 아미드, 또는 그것의 제약적 허용가능 염인 화합물.
제12항에 있어서, 4-(4,4-디메틸-7-티오크로마닐 옥시)벤조산 이거나 그것의 제약적 허용염; 또는 에틸 4-(4,4-디메틸-7-티오크로마닐 옥시)벤조에이트인 화합물.
제약적으로 허용가능한 부형제와 제1항의 화합물을 함유한, 피부병, 관절병, 또는 면역학적 질병의 치료, 창상치유의 촉진, 건안증후군의 치료 또는 태양에 의한 노화 및 손상의 예방에 유용한 제약 조성물.
제14항에 있어서, 건선질병의 치료에 유용한 제약 조성물.