JP3174327B2 - レチノイド様活性を有するフェノールおよび安息香酸の７−クロマニルエステル - Google Patents

レチノイド様活性を有するフェノールおよび安息香酸の７−クロマニルエステル

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Description

【発明の詳細な説明】 背景 本発明は、レチノイド（retinoid）様活性を有する新
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、置換クロマン
部分と、クロマン核の７位にエステルまたはチオエステ
ル基を介して結合している置換フェニル部分とを有する
化合物に関する。
関連技術 ４−（２−（4,4−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニル）の一般構造を有する、軟
骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特許出願
第0133795号（1985年１月９日公開）に開示されてい
る。欧州特許出願第176034A号（1986年４月２日公開）
には、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタ
レン化合物が開示されている。米国特許第4739098号に
は、レチノイン酸の酸含有部分の３つのオレフィン単位
をエチニルフェニル基で置換したレチノイド様活性化合
物が開示されている。
スポーン（Sporn）らの「ジャーナル・オブ・アメリ
カン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（J.Amer.Aca
d.Derm.）」15:756−764（1986）には、４−（5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフト
イルアミノ）安息香酸が、レチノイド様の剤として開示
されている。本発明に関連のある化合物は、シュド（Sh
udo）らの「ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブリティン（Chem.Pharm.Bull.）」33:404−407（1
985）にも開示されている。
本願の発明者が、本願と同じ譲受人に譲渡した一特許
出願には、置換クロマン部分と、クロマン核の６位にエ
ステルまたはチオエステル基を介して結合している置換
フェニル部分とを有する化合物が記載されている。
発明の概要 本発明は、式1: ［式中、R1〜R6はそれぞれ水素、または炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝状の低級アルキルもしくはシクロアル
キルであり； Ｘはエステルまたはチオエステル結合を表し； Ｙは炭素数２〜６の分枝状低級アルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキル、（CH2）ｎ（ｎは０〜６の整数）、
炭素数２〜6/二重結合数１もしくは２のアルケニル、ま
たは炭素数２〜６のアルキニルであり； ＺはＨ、OH、OR′、OCOR′、−COOHもしくは薬学的に許
容し得るその塩、COOR8、COONR9R10、−CH2OH、CH2O
R11、CH2OCOR11、CHO、CH（OR12）、CHOR13O、−CO
R′、CR′（OR12）２、またはCR′CR13O（Ｒ′は炭素数
１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基
であり、R8は炭素数１〜10のアルキル基、炭素数５〜10
のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェ
ニルであり、R9およびR10はそれぞれ水素、炭素数１〜1
0のアルキル基、炭素数５〜10のシクロアルキル基、フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R11は低級
アルキルであり、R13は炭素数２〜５の２価アルキル基
である）である。］ で示される化合物に関する。
本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾
癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の処
置のための式１の化合物を用途にも関する。式１の化合
物は、関節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑性
狼瘡）の処置、創傷治癒の促進、ドライアイ症候群の処
置、並びに日光による皮膚損傷の回復および防止にも有
用である。
本発明は、式１の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
本発明は更に、式１の化合物の合成方法であって、式
2: で示される化合物と、式3: で示される化合物とを、式２の化合物のクロマン環と式
３の化合物のフェニル環との間にエステルまたはチオエ
ステル結合を形成するのに適当な条件下に反応させるこ
とを含んで成る方法に関する［式２および３中、R1〜
R6、ＹおよびＺは式１のものと同意義であり、Ａ′およ
びＢ′のうちの一方はOHまたはSH基であり、他方は水酸
基もしくはチオール基と共にエステルを形成するのに適
当なカルボン酸（COOH）または適当な誘導体（例えば酸
クロリド）である。］。
式２の化合物と式３の化合物とを反応させて式１のエ
ステルまたはチオエステル結合Ｘを形成する反応におい
て、Ｚがアルコールまたは酸基である場合には、それを
保護することが好ましい。そのエステル化反応におい
て、Ｚがアルデヒドまたはケトンである場合には、化合
物の特性およびエステル化反応条件によっては、保護す
ることが不要であり得る。
本発明は、式１の化合物の製法であって、式4: ［式中、R1〜R6およびＸは式１のものと同意義であり、
Ｙ′−Ｚ′は、当業者既知の反応によって所望の基Ｙ−
Ｚに容易に変換し得る、基Ｙ−Ｚの前駆体を表す。］ で示される化合物の変換による方法にも関する。すなわ
ち、本発明は、上記のような方法であって、以下のよう
な工程を伴う方法にも関する： 式４で示される酸を塩に変換し；または 酸付加塩を形成し；または 式４で示される酸をエステルに変換し；または 式４で示される酸またはエステルをアミドに変換し；ま
たは 式４で示される酸またはエステルをアルコールまたはア
ルデヒドに還元し；または 式４で示されるアルコールをエーテルまたはエステルに
変換し；または 式４で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；また
は 式４で示されるアルデヒドをアセタールに変換し；また
は 式４で示されるケトンをケタールに変換し；または 式４で示される化合物のアルキル鎖長を、同族体化によ
り延長する（Ｙ′がアルキルの場合）。
一般的な態様 定義 本発明において「エステル」とは、有機化学における
古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包
含する。本発明において「チオエステル」とは、有機化
学における古典的なチオエステルの定義に含まれるすべ
ての化合物を包含する。本発明化合物のクロマン部分と
フェニル部分とを結合してる、式１中のエステルまたは
チオエステル基Ｘは、フェノールまたはチオフェノール
と７−クロマン酸（７−chromanoic acid）誘導体とか
ら誘導するエステルまたはチオエステル（カルボニル基
がクロマン核に直接結合している場合）、並びに安息香
酸と７−ヒドロキシクロマンまたは７−チオヒドロキシ
クロマン誘導体とから誘導するエステルまたはチオエス
テル（カルボニル基がフェニル核に直接結合している場
合）を包含する。
Ｚ（式１の）が−COOHの場合、「エステル」とは、こ
の基をアルコールで処理して得られる生成物を包含す
る。Ｚが−CH2OHである化合物からエステルを誘導する
場合は、エステルとは、式：−CH2OOCR（Ｒは、置換ま
たは不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であ
る）で示される化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数10もしくはそれ以下の飽
和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜10の
環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導す
る。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸ま
たはアルコールから誘導したものである。本発明におい
て、低級アルキルとは、炭素数１〜６のアルキル基を意
味し、直鎖および分枝状のアルキル基を包含する。フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義
を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族およ
び芳香族モノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ま
しいアミドは、炭素数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族
基または炭素数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基から
誘導するモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミド
である。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンか
ら誘導するモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。不
置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、基−CKを有し、Ｋは
（−CR）２（Ｒは低級アルキル）であるか、またはＫは
−OR1O−（R1は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級ア
ルキル）である。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から
誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンか
ら生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒
素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形
成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸
との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基
性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用するこ
ともできる。
本発明の好ましい化合物は、式１のＸがCOO−である
化合物である。換言すれば、好ましい本発明化合物は、
７−カルボキシクロマンのフェニルエステル誘導体であ
る。
そのような好ましい化合物のうち、より一層好ましい
ものは、式１の基Ｙ−Ｚにおいて、Ｙが（CH2）ｎで、
ｎが０であり、ＺがCOOHまたはCOOR8（R8は低級アルキ
ル、低級シクロアルキル、フェニル置換低級アルキル、
フェニルまたは低級アルキル置換フェニル）である化合
物である。換言すれば、７−カルボキシクロマンと、ヒ
ドロキシ安息香酸またはヒドロキシ安息香酸エステルと
のエステルがより一層好ましい。それらの中では、置換
７−カルボキシクロマンと４−ヒドロキシ安息香酸、お
よびとりわけ４−ヒドロキシ安息香酸エステルとのエス
テルがより好ましい。
更に好ましい化合物は、ヒドロキシ安息香酸またはヒ
ドロキシ安息香酸エステル残基を有することに加えて、
７−クロマン酸部分の2,2位および／または4,4位および
／または６位にも置換基を有する。そのような化合物の
うち、2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマン酸の誘導
体が最も好ましい。
最も好ましい本発明の化合物は、式5: で示される以下のような化合物である： エチル４−（2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマノ
イルオキシ）ベンゾエート（化合物1;R5＝Ｈ、R8＝エチ
ル）； ベンジル４−（2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマ
ノイルオキシ）ベンゾエート（化合物2;R5＝Ｈ、R8＝ベ
ンジル）； ４−（2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマノイルオ
キシ）安息香酸（化合物3;R5＝Ｈ、R8＝Ｈ）。
本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのい
ずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調
製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington's
Pharmaceutical Science）、第17版、マック・パブ
リッシング社（Mack Publishing Company;イースト
ン、ペンシルベニア）に詳細に説明されている。本発明
の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー（と
りわけエアロゾル形のスプレー）として投与することも
できる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤
の形態に調製して、経口投与することができる。静脈内
または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって
投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、
または皮下徐放性製剤もしくは筋肉注射剤の形に調製す
ることが有用である場合もある。
皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処理有効量を投
与することによって、レチノイン酸様化合物によって処
置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処
置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。場合
によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の発現を防止
するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度
は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重
さ、および治療に対する患者の感受性によって異なり得
る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の処置においては通例、0.001〜５重量％、好
ましくは約0.01〜１％の濃度の製剤が処置に有効である
と考えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜100、
好ましくは約0.1〜10mg/kg体重／日の量が、多くの場合
有効であり得る。
本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチン
デカルボキシラーゼにレチノイン酸を作用させて行う従
来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。レチノ
イン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴェル
マ（Verma）およびボウトウェル（Boutwell）［カンサ
ー・リサーチ（Cancer Research）、1977、37、2196〜
2201］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ
（ODC）活性が高まると記載されている。別に、ポリア
ミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっ
ている。すなわち、CDC活性を抑制すれば、細胞の過剰
増殖を調節することができる。ODC活性上昇の原因はす
べてはわかっていないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホ
ルボール−13−アセテート（TPA）がODC活性を誘導する
ことがわかっている。レチノイン酸は、TPAによるODC活
性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサーチ（35、
1662〜1670、1975）に記載の方法に従ったアッセイによ
り、本発明の化合物も、TPAによるODCの誘導を阻害する
ことがわかった。
レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴェルマお
よびボウトウェルの前掲書の方法に従って行うアッセイ
によると、本発明の好ましい化合物（化合物１、２およ
び３）は、特定の計算による下記のようなTPA誘導ODC活
性阻害率を達成した： 化合物 用量（nmol） ％阻害 １ 30 100 ２ 300 84 ３ 30 86 特別の態様 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、式１の化合物が得ら
れることがわかっている一連の工程の概要を説明する。
当業者は、本明細書中に記載の条件は、式１で示される
いずれの化合物に対しても一般化し得る特定の態様であ
ることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本
明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れるこ
となく変更および／または調整し得ることを容易に認識
するであろう。
式１で示される本発明の化合物は、クロマン部分およ
びフェニル部分を有するエステルまたはチオエステルで
ある。従って、本発明の化合物は一般に、適当なカルボ
ン酸または誘導カルボン酸前駆体と、チオールまたはア
ルコール前駆体とから、当業者既知の合成方法により得
ることができる。
特に、本発明の式１で示される化合物は、式２および
３で示される前駆物質の反応によって合成することがで
きる。前記のように、それらの式中、Ａ′およびＢ′の
一方がOHまたはSH基であり、他方が、そのOHまたはSH基
と共にエステルまたはチオエステルを形成し得るカルボ
ン酸（COOH）またはカルボン酸誘導体（例えば酸クロリ
ド）である。
とりわけ、例えば、好ましい本発明の化合物は、置換
７−カルボキシクロマンのエステル、すなわち、式２
（Ａ′がCOOHのもの）で示される化合物と、式３［Ｙは
（CH2）ｎで、ｎは０であり、ＺはCOOR8で、R8はエステ
ル形成アルキル、低級アルキルフェニルまたはフェニル
基であるもの］で示されるヒドロキシ安息香酸エステル
とから誘導されるエステルである。このような化合物
は、反応式１に従って合成し得る。この反応において、
遊離酸７−カルボキシクロマン誘導体（式２の化合物）
と、ヒドロキシ安息香酸エステル（式３の化合物）と
を、塩化メチレン（CH2Cl2）のような適当な溶媒中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）およびジメチル
アミノピリジン（DMAP）の存在下に反応させる。反応式
１において、R1〜R6は式１のものと同意義である。
反応式２は、反応式１において得られる化合物の別の
合成経路を示す。それによると、まず置換７−カルボキ
シクロマン誘導体を、適当な試薬、例えば塩化チオニル
（SOCl2）で処理することにより、対応する酸クロリド
に変換する。次いで、その酸クロリドを、適当な溶媒
中、好ましくは酸受容体（例えばトリエチルアミン）の
存在下に、ヒドロキシ安息香酸エステルと反応させる。
反応式３は、置換７−カルボキシクロマンとヒドロキ
シ安息香酸誘導体とのエステルの合成方法を示し、この
場合、所望の生成物（本発明の化合物）は、遊離カルボ
ン酸基を有する。この方法は、DCCおよびDMAPの存在下
に行う反応式１に示した縮合反応と同様である。ただ
し、ヒドロキシ安息香酸のベンジルエステルを用い、最
後の工程でパラジウム（または他の適当な触媒）の存在
下に水素化することにより、ベンジルエステル基を選択
的に分解して、フェニル部分に遊離カルボン酸基を有す
る目的化合物を得る。
反応式４は、置換７−ヒドロキシクロマンおよびテレ
フタル酸ハーフエステルから誘導する本発明の化合物、
すなわちＸがCOOで、カルボニル基はフェニル部分に結
合しており、Ｙは（CH2）ｎで、ｎは０である式１の化
合物の合成方法を例示するものである。この縮合は、DC
CおよびDMAPの存在下に行う。しかし、この方法に種々
の変更を加えることが可能であると理解すべきであり、
例えば反応式２に示した反応経路と同様に、テレフタル
酸ハーフエステルを酸クロリド（またはカルボン酸の他
の活性化誘導体）に変換し、それを、適当な溶媒中、酸
受容体の存在下に７−ヒドロキシクロマン誘導体と反応
させることができる。反応式３と同様にテレフタル酸
（または置換テレフタル酸）のベンジルハーフエステル
を用いる場合は、水素化によりベンジルエステル基を選
択的に分解して、フェニル基に結合した遊離カルボン酸
基を有する、テレフタル酸でエステル化した対応する７
−ヒドロキシクロマン誘導体を得ることができる。
反応式１〜４に例示した合成方法は、本発明のチオエ
ステル化合物の合成にも適用することができる。
式４に関連して説明したように、本発明の化合物（式
１）は、既に式１で示されている化合物、または式４で
示される前駆体であって、本発明の化合物を得る合成工
程に付すのが容易なものからも、ある種の合成工程を経
て得ることができる。これに関連して、式４で示される
遊離カルボン酸（すなわち「クロマン−フェニル」エス
テル結合を有し、遊離の、または適当に保護されたカル
ボキシル基をフェニル部分に有する化合物）を、塩に変
換し、エステル化し、アミドに変換し、またはアルデヒ
ドもしくはアルコールに還元することができる。対応す
るアルコールおよびアルデヒドは、エステル化するか、
またはアセタールに変換することができる。また、式１
のＹ−Ｚの炭素鎖を、同族体化による鎖長の延長に付す
ことができる。当業者は認識するであろうが、前記のよ
うな変換は、既知の合成方法を本発明の化合物に適用す
ることによって行い得る。式１または式４の化合物を前
記のような合成工程に付すに当たり、クロマン部分とフ
ェニル部分との間のエステル結合をケン化などにより損
なわないように注意する必要があり得る。
式３の化合物（本発明の化合物の出発物質または中間
体を包含する）は、市販されているか、または当業者既
知の合成方法により容易に合成し得る。例えば、４−ヒ
ドロキシ安息香酸は市販されており、これをエステル化
することにより、例えば、本発明化合物の合成の重要な
中間体であるエチル４−ヒドロキシベンゾエートを得る
ことができる。式３で示される他の中間体であるテレフ
タル酸モノエチルエステルも、市販されているが、また
は既知の方法により容易に合成し得る。
Ａ′がCOOHである式２の中間体は、以下に説明する反
応により合成し得る。
とりわけ、R3およびR4が水素であり、Ａ′がCOOHであ
る式２の化合物は、反応式５に従って合成する。
反応式５において、Ｑはフェニルであり、R1′、R2′
およびR5は、水素または炭素数１〜５の低級アルキルを
表す。以下、この反応経路を、特にR1′およびR2′がい
ずれも水素である好ましい場合に関して、すなわち4,4
−ジメチル−７−カルボキシクロマン（化合物10）の合
成に関して、更に説明する。ホスフェート（化合物６）
を、対応するジフェニルクロロホスフェート（化合物
４）および３−メチル−３−ブテン−１−オール（化合
物5;R1′およびR2′はいずれも水素）［アルドリッチ・
ケミカル・カンパニー（Aldrich,Chemical Company）
から市販されているか、または当業者既知の方法により
合成する］から合成する。化合物６の合成において、ア
ルコール（化合物５）は、約−10℃に冷却した不活性雰
囲気中で、約10％過剰のピリジン（または同様の溶媒）
に溶解することが好ましい。次いで、この溶液を、不活
性雰囲気中で、約等量の反応溶媒中のジフェニルクロロ
ホスフェート（化合物４）溶液に滴下する。ジフェニル
クロロホスフェート（化合物４）は、アルコール（化合
物５）に対して約２〜５モル％過剰の量で用いる。混合
物を１〜５時間、好ましくは約３時間加熱還流して反応
を行う。次いで、生成物を常套の方法で回収する。次い
で、ジフェニルホスフェートエステル（化合物６）を３
−ブロモフェノール誘導体（化合物７）と反応させて、
クロマンの異性体混合物（化合物８および９）を生成す
る。例えば−10〜＋10℃に冷却したアルゴン雰囲気中
で、塩化第二スズを入れたフラスコに、３−ブロモフェ
ノール（化合物７、R5＝Ｈ）を加える。これをその低温
で約15分間ないし１時間よく混合した後、ホスフェート
（化合物６）を加える。ホスフェート（化合物６）の添
加が完了したら、混合物を、周囲温度程度の温度で24時
間まで撹拌する。次いで、例えばアルカリ金属塩基の希
水溶液で反応を停止する。異性体混合物を常套の手段に
より分離して、所望の７−ブロモクロマン（化合物８）
を得る。
所望の７−置換クロマンを、カルボン酸の段階、また
は最終カップリング段階で、位置異性体不純物から分離
してもよい。
次いで、金属−ハロゲン交換によって、4,4−ジ置換
ブロモクロマンの７位にカルボン酸基を導入する。ブロ
モクロマン（化合物８）をｔ−ブチルリチウム（または
他の適当な金属−ハロゲン交換試薬）で処理し、次いで
二酸化炭素クエンチを行う。その後、酸性化することに
より、所望の置換基R1′、R2′、R3、R4およびR5を有す
る4,4−ジアルキル−７−カルボキシクロマン誘導体
（化合物10）が得られる。
反応式６は、反応式５と同様のR1〜R5を有する式２の
化合物を合成する別の方法を示すものである。
反応式６に従って、３−ブロモフェノール、または４
（パラ）位にアルキル置換基を有する３−ブロモフェノ
ール（化合物７）を、アシル化剤、例えば3,3−ジメチ
ルアクリル酸または他の適当な置換アクリル酸から誘導
した酸クロリド（化合物11）によりアシル化する（R1′
およびR2′はＨまたは低級アルキルである）。酸クロリ
ド（化合物11）による３−ブロモフェノール（化合物
７）のアシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフ
ラン）中、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下
に行うことが好ましい。得られるフェニル−アクリレー
ト（化合物12）を、フリーデル・クラフツ型反応条件
（例えば、塩化メチレンのような不活性溶媒中、AlCl3
触媒を使用）下に閉環して、２−オキソクロマン誘導体
の２種の位置異性体（化合物13および14）を得る。化合
物13および14はいずれも、４位に置換基CH2R1′およびC
H2R2′を有し、R5は水素または低級アルキルである。反
応式５に関して記載したように、次いで混合物を常套の
手段により分離して、所望の７−ブロモ−２−オキソ−
クロマン（化合物13）を得る。反応式５に関して記載し
たように、７−ブロモ−２−オキソ−クロマン（化合物
13）を、カルボン酸の段階、または最終カップリング段
階で、位置異性体不純物から分離することもできる。次
いで、２−オキソ−７−ブロモ−クロマン（化合物13）
を水素化アルミニウムリチウムまたは適当な還元剤で還
元して、７−ブロモ−ジオール（化合物15）を得る。ジ
オール（化合物15）の１級アルコール部分をモノ−メシ
ル化し、次いでメシル脱離基を分子内求核置換して、所
望の置換基CH2R1′、CH2R2′およびR5を有する７−ブロ
モ−クロマン（化合物８）を得る。反応式５に関して説
明したものと同様の方法で、７位にカルボン酸基を導入
して、７−カルボキシクロマン（化合物10）を得る。
R1〜R4が低級アルキル、R5が水素または低級アルキ
ル、Ａ′がCOOHである式２で示される中間体クロマン誘
導体は、反応式７に示す合成経路に従って合成し得る。
反応式７に関して説明すると、R5が水素または低級ア
ルキルである３−ブロモフェノール誘導体（化合物７）
を、アシル化剤、例えば3,3−ジメチルアクリル酸また
は他の適当な置換アクリル酸から誘導した酸クロリド
（化合物11）によりアシル化する（R1′およびR2′は水
素または低級アルキルである）。前記のように、化合物
12がフリーデル・クラフツ型反応条件下に閉環して、位
置異性体（化合物13および14）を生成する。フェノール
（化合物７）のメタ（３）位のブロモ置換基は、目的と
するクロマン化合物においては、クロマン核の５位また
は７位の置換基となっている。反応式７に関して、酸ク
ロリド（化合物11）によるブロモフェノール（化合物
７）のアシル化は、反応式６と同様の条件下に、不活性
溶媒中、強塩基の存在下に行うことが好ましい。フェニ
ル−アクリレート（化合物12）を、反応式６に関して記
載したフリーデル・クラフツ型反応条件下に閉環して、
２種の位置異性体（化合物13および14）の混合物を得
る。化合物13および14はいずれも、４位に置換基CH2R1
およびCH2R2を有する。次いで、反応式５および６に関
して説明したように、異性体を分離する。その後、２−
オキソ−７−ブロモ誘導体（化合物13）をグリニヤール
試薬で処理して、置換基R3およびR4を導入する。好まし
い態様においては、R3およびR4は同じ基であり、例えば
いずれもメチルまたはいずれもエチルである。R3および
R4がメチルである場合、グリニヤール試薬は、メチルマ
グネシウムクロリド（テトラヒドロフランに溶解したも
の）であることが好ましい。グリニヤール反応を行うに
は、このグリニヤール試薬に、適当な溶媒（例えば乾燥
ジエチルエーテル）中の化合物13の溶液を加える。開環
した３級ウェノールが得られ、これを反応式７中、化合
物16として示す。
既に所望の置換基R1〜R5を有する化合物16を、酸性条
件下に（例えば硫酸中で加熱することにより）閉環し
て、クロマン誘導体（化合物17）を得る。前記のよう
に、金属−ハロゲン置換し、次いで二酸化炭素と反応さ
せてカルボン酸部分を導入することにより、所望の７−
ガルボキシクロマン（化合物18）を得る。
R3およびR4は水素または低級アルキル、R5は低級アル
キル、Ａ′はCOOHである式２で示される化合物の別の合
成経路を、反応式８に示す。反応式８は、クロマン核の
4,4,6位または2,2,4,4,6位に置換基を有する本発明の化
合物の合成を例示するものである。反応式８において、
７−カルボキシクロマン（化合物18;R3およびR4は水素
または低級アルキル）を出発物質として使用する。化合
物18は、反応式５、６（R3およびR4＝Ｈの場合）、およ
び反応式７（R3およびR4＝CH3の場合）に従って合成す
る。化合物18を、塩化チオニルおよび次いでジエチルア
ミンで処理することにより、対応する酸クロリドを経
て、対応するジエチルアミド（化合物19）に変換する。
化合物19をテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）
中、ｓ−ブチルリチウムで処理した後、ハロゲン化アル
キル（R5−Ｘ）でアルキル化することにより、クロマン
核の６位に低級アルキル置換基を導入する。次いで、得
られる６−置換ジエチルアミド（化合物20）を、例えば
適当な酸性または塩基性の条件下に加水分解することに
より、4,4,6置換または2,2,4,4,6置換した対応する７−
カルボキシクロマン（化合物21）に変換する。
４位は不置換で、６位は置換または不置換の７−カル
ボキシクロマン中間体の合成経路を、反応式９に示す。
７−ブロモ−２−オキソクロマン（ジヒドロクマリンと
しても知られる；化合物22）は、例えば反応式７に示す
工程に従い、アクリル酸クロリド（R1、R2＝Ｈである化
合物11）および３−ブロモフェノール誘導体（R5＝Ｈま
たは低級アルキルである化合物７）を用いることによっ
て得ることができる。ジヒドロクマリン（化合物22）
を、反応式９に示す反応経路に付して、中間体化合物23
および24を経て、2,2−ジ置換７−カルボキシクロマン
（化合物25）を得る。次いで、化合物25を適当な式３の
化合物と反応させて、本発明の式１のエステルを得るこ
とができる。また、R5が水素である2,2−ジ置換７−カ
ルボキシクロマン（化合物25）のクロマン核の６位をア
ルキル化し得る。このアルキル化は、4,4−ジ置換およ
び2,2,4,4−テトラ置換７−カルボキシクロマン（化合
物18）の同様のアルキル化に関する反応式８の反応経路
に従って行い得る。すなわち、反応式10に示すように、
化合物26を、まず対応するジエチルアミド（化合物27）
とする。ジエチルアミド（化合物27）を、テトラメチル
エチレンジアミン中、ｓ−ブチルリチウムの存在下にハ
ロゲン化アルキル（R5X）によりアルキル化する。得ら
れる６−置換ジエチルアミド（化合物28）を、例えば塩
基または酸で加水分解することにより、対応する2,2,6
−置換７−カルボキシクロマン（化合物29）に変換す
る。
式２によると、置換基R5は６位に結合し得、その態様
について説明を行ったのであり、またその態様が好まし
いのであるが、クロマン核の５位または８位にも結合し
得ることに注意すべきである。
更に、本発明化合物を導く前記合成工程において、ブ
ロモ置換フェノールの使用に関して説明を行ったのであ
り、またそれが好ましいのであるが、ヨード、クロロま
たは他の適当なハロゲン化フェノールを使用することも
できる。
以下に示す本発明化合物の例、並びに本発明化合物お
よび中間体の合成工程例は、本発明を制限することなく
説明するものである。
実施例 ５−ブロモフェニル3,3−ジメチルアクリレート（化合
物30） 乾燥THF50ml中の水素化ナトリウム（鉱油中60％）4g
（100ミリモル）の氷冷懸濁液に、乾燥THF25ml中の３−
ブロモフェノール15.7g（90.7ミリモル）溶液を滴下し
た。混合物を０℃で0.5時間撹拌後、乾燥THF30ml中のジ
メチルアクリロイルクロリド10.65g（90.0ミリモル）溶
液で処理した。混合物を室温に昇温させ、24時間撹拌し
た。反応混合物を、氷酢酸3mlを含む氷水200mlに注い
だ。混合物をエーテル２×250mlで抽出し、合したエー
テル抽出物を水200mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100
mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣を球管蒸留（kugelrohr）により精製して、
標記化合物を透明油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ2.02（3H、ｓ）、2.28（3H、ｓ）、
5.94（1H、ブロードｓ）、7.06−7.12（1H、ｍ）、7.28
（1H、ｔ、Ｊ−8.0Hz）、7.34（1H、ｔ、Ｊ−2.0Hz）、
7.37−7.42（1H、ｍ）。
３−ブロモ−２−（1,1,3−トリメチル−３ヒドロキシ
ブチル）フェノール（化合物32） 塩化メチレン200ml中の塩化アルミニウム21g（158ミ
リモル）の氷冷懸濁液に、塩化メチレン100ml中の５−
ブロモフェニル3,3−ジメチルアクリレート（化合物3
0）23.74g（93.1ミリモル）溶液を、撹拌しながらゆっ
くりと加えた。混合物を室温に昇温させ、52時間撹拌し
た。混合物を、氷／ブライン混合物に注ぎ、有機相を分
離した。水相をエーテル２×100mlで抽出した。有機抽
出物を合し、水２×250mlおよび飽和塩化ナトリウム溶
液50mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカ;5％酢酸エチル／ヘキサン）によりある程度精
製して、純粋ではない4,4−ジメチル−７−ブロモ−２
−オキソクロマン（化合物31）を黄色油状物として得、
これを更に精製することなく、次の工程に使用した。ア
ルゴン雰囲気中で、乾燥THF200ml中の不純4,4−ジメチ
ル−７−ブロモ−２−オキソクロマン（化合物31）10g
の氷冷溶液に、THF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリ
ド39.2ml（117.6ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温に昇温させ、５時間撹拌した。反応混合物を硫酸2ml
を含む氷水に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル
200mlで抽出した。有機抽出物を合し、水200mlおよびブ
ライン200mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカ;10％酢酸エチル／ヘキサン）により精
製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.98（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、
2.15（2H、ｓ）、6.82（1H、ｄ、Ｊ−1.9Hz）、6.86（1
H、dd、Ｊ−8.3Hz、1.9Hz）、7.04（1H、ｄ、Ｊ−8.3H
z）。
2,2,4,4−テトラメチル−７−ブロモクロマン（化合物3
3） ３−ブロモ−２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒドロ
キシブチル）フェノール（化合物32）5.42g（18.9ミリ
モル）と20％硫酸50mlとの混合物を、24時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、エーテル100mlで処理
した。有機相を分離し、水相をエーテル50mlで抽出し
た。エーテル抽出物を合し、水100mlおよび飽和塩化ナ
トリウム溶液100mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製し
て、純粋ではない標記化合物を淡黄色油状物として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.22（6H、ｓ）、1.24（6H、ｓ）、
1.72（2H、ｓ）、6.87（1H、ｄ、Ｊ−2.0Hz）、6.92（1
H、dd、Ｊ−8.3Hz、2.0Hz）、7.02（1H、ｄ、Ｊ−8.3H
z）。
2,2,4,4−テトラメチル−７−カルボキシクロマン（化
合物34） エーテル10ml中の2,2,4,4−テトラメチル−７−ブロ
モクロマン（化合物33）1.78g（6.6ミリモル）の溶液
を、アルゴン雰囲気中で−78℃に冷却し、これに、1.7M
のｔ−ブチルリチウム溶液7.76ml（13.19ミリモル）を
滴下した。混合物を−78℃で５時間撹拌した。次いで、
二酸化炭素の高速気流を１時間にわたって混合物に通
し、この間に室温に昇温させた。その後、混合物を水お
よびエーテルに溶解し、相を分離した。エーテル相を水
で抽出し、合した水性抽出物をエーテルで洗った後、白
色沈澱が生じるまで1N−HClで酸性化した。酸性の混合
物を一晩冷却させた後、エーテルで抽出した。有機相を
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を白
色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.38（6H、ｓ）、
1.87（2H、ｓ）、7.38（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、7.56（1
H、ｄ、Ｊ〜1.8）、7.65（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、1.8H
z）。
エチル４−（2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマノイ
ルオキシ）ベンゾエート（化合物１） 2,2,4,4−テトラメチル−７−カルボキシクロマン
（化合物34）450mg（1.923ミリモル）と、エチル４−ヒ
ドロキシベンゾエート320mg（1.926ミリモル）との、塩
化メチレン15ml中の溶液を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド397mg（1.924ミリモル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン58mg（0.475ミリモル）で順次処理した。混
合物を18時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ;10％酢酸
エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色
固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.34−1.45（15H、ｍ）、4.39（2
H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、7.28（2H、ａ、Ｊ〜8.7Hz）、7.4
2（1H、ｄ、Ｊ〜8.2Hz）、7.65（1H、ｄ、Ｊ〜1.8H
z）、7.73（1H、dd、Ｊ〜8.2Hz、1.8Hz）、8.12（2H、
ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
ベンジル４−（2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマノ
イルオキシ）ベンゾエート（化合物２） 2,2,4,4−テトラメチル−７−カルボキシクロマン
（化合物34）450mg（1.923ミリモル）と、ベンジル４−
ヒドロキシベンゾエート440mg（1.930）との、塩化メチ
レン15ml中の溶液を、1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド400mg（1.940）およびジメチルアミノピリジン58
mg（0.475ミリモル）で順次処理した。混合物を18時間
撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ;10％酢酸エチル／ヘキ
サン）により精製して、標記化合物を白色固体として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.39（6H、ｓ）、1.40（6H、ｓ）、
1.89（2H、ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.29（2H、ｄ、Ｊ〜
8.3Hz）、7.34−7.49（6H、ｍ）、7.66（1H、ｄ、Ｊ〜
1.8Hz）、7.73（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、1.8Hz）、8.16（2
H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）。
上記二つの実施例において、ベンジル４−ヒドロキシ
ベンゾエートまたはエチル４−ヒドロキシベンゾエート
の代わりに、例えばメチルまたはプロピル４−ヒドロキ
シベンゾエートを用いることにより、メチル４−（2,2,
4,4−テトラメチル−７−クロマノイルオキシ）エンゾ
エートおよびプロピル４−（2,2,4,4−テトラメチル−
７−クロマノイルオキシ）ベンゾエートを得ることがで
きる。
４−（2,2,4,4−テトラメチル−７−クロマノイルオキ
シ）安息香酸（化合物３） 酢酸エチル15ml中のベンジル４−（2,2,4,4−テトラ
メチル−７−クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合
物２）400mg（0.9ミリモル）の脱気した溶液にアルゴン
雰囲気中で10％パラジウム／カーボン130mgを加えた。
混合物を5PSIの水素雰囲気中で３時間水素化した。次い
で、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、
標記化合物を白色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.39（6H、ｓ）、1.40（6H、ｓ）、
1.90（2H、ｓ）、7.34（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、7.43（1
H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、7.67（1H、ｄ、Ｊ〜1.6Hz）、7.7
4（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、1.6Hz）、8.21（2H、ｄ、Ｊ〜
8.7Hz）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/16 Ａ６１Ｐ 17/16 19/02 19/02 27/02 27/02 37/08 37/08 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/58 A61K 31/352 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1〜R6はそれぞれ水素、または炭素数１〜６の
    直鎖もしくは分枝状の低級アルキルもしくはシクロアル
    キル基であり； Ｘは−COO−、−COS−、−OOC−または−SOC−であり； Ｙは炭素数３〜６のシクロアルキルもしくは分枝状アル
    キル基、または（CH2）ｎ（ｎは０〜６の整数）であ
    り； ＺはＨ、OH、OR′、OCOR′、−COOHもしくは薬学的に許
    容し得るその塩、COOR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2O
    R11、CH2OCOR11、CHO、CH（OR12）２、CHOR13O、−CO
    R′、CR′（OR12）２、またはCR′CR13O（Ｒ′は炭素数
    １〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基
    であり、R8は炭素数１〜10のアルキル基、炭素数５〜10
    のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェ
    ニルであり、R9およびR10はそれぞれ水素、炭素数１〜1
    0のアルキル基、炭素数５〜10のシクロアルキル基、フ
    ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R11は低級
    アルキルであり、R13は炭素数２〜５の２価アルキル基
    である）である。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】Ｘは−COO−である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｙは（CH2）ｎで、ｎは０である請求項２
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＺはCOOR8で、R8は水素、低級アルキルで
    ある請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】R8は水素または低級アルキルである請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1およびR2はメチルであり、R3、R4および
    R5は水素である請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】R5はクロマン核の６位に結合している請求
    項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3およびR4はメチルであり、R1、R2および
    R5は水素である請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5はクロマン核の６位に結合している請求
    項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1、R2、R3およびR4はいずれもメチルで
    ある請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R5はクロマン核の６位に結合している請
    求項10記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の１種またはそれ以上の化
    合物、および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する、レ
    チノイドで処置し得る疾病を処置するための薬剤組成
    物。
  13. 【請求項１３】哺乳動物の皮膚病を処置するための請求
    項12記載の薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】式： ［式中、R1〜R6はそれぞれ水素、または炭素数１〜６の
    直鎖もしくは分枝状の低級アルキルもしくはシクロアル
    キル基であり； ｎは０〜６の整数であり； ＷはCOOR8（R8は水素または低級アルキルである）であ
    るか、ＷはCONR9R10（R9およびR10はそれぞれ水素、低
    級アルキルまたはフェニルである）である。］ で示される化合物。
  15. 【請求項１５】ｎは０である請求項14記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1〜R4はそれぞれＨまたはCH3である請
    求項14記載の化合物。
  17. 【請求項１７】請求項14記載の１種またはそれ以上の化
    合物、および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する、レ
    チノイドで処置し得る疾病を処置するための薬剤組成
    物。
  18. 【請求項１８】哺乳動物の皮膚病を処置するための請求
    項17記載の薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】式： ［式中、R1〜R4はそれぞれＨまたはCH3であり； R5はＨまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり； ＷはCOOR8（R8は水素、低級アルキル、フェニルまたは
    ベンジルである）であるか、ＷはCONR9R10（R9およびR
    10はそれぞれ水素または低級アルキルである）であ
    る。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  20. 【請求項２０】R1〜R4はいずれもメチルである請求項19
    記載の化合物。
  21. 【請求項２１】R5はＨまたはメチルであり、ＷはCOOR8
    で、R8はＨ、低級アルキルまたはベンジルである請求項
    20記載の化合物。
  22. 【請求項２２】R5はＨである請求項21記載の化合物。
  23. 【請求項２３】R8はエチルである請求項22記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】R8は水素である請求項22記載の化合物、
    および薬学的に許容し得るその塩。
  25. 【請求項２５】R8はベンジルである請求項22記載の化合
    物。
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