CA1315685C - Compositions pharmaceutiques a base de composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif à action antiproliférative, au moins un composé benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatique de formule: <IMG> (I) dans laquelle n est 0 ou 1, X représente -O-, -S-, -?- ou <IMG> R' représente H, OH, alkoxy, acyloxy ou un radical NH2, R" représente H ou alkoxy, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo, méthano, ou hydroxy-imino, R représente -CH2OH ou -COR8; R8 représentant H, -OR9 ou <IMG> R9 représentant H, alkyle, mono ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle, ou un reste d'un sucre ou le radical: <IMG> p étant 1, 2 ou 3 r' et r" représentant 11, alkyle, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle, benzyle, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R1, R2, R3 et R4 représentent 11 ou alkyle inférieur, R5, R6 et R7 reprèsentent H ou méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7 pris ensemble peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5-R7=-CH=CH-), un de ses sels, ou encore un de leurs isomères géométriques et optiques. Ces compositions pharmaceutiques sont notamment utilisables pour le traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, ou à composante inflammatoire et/ou immunoallergique.

Description

~31~ `5 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, à titre de princi.pe actif, au moins un composé benzopyrannyl et benzothiopyrannyl a~omatique à action antiproliférative, lesquelles sont utilisables en médecine humaine ou vétérinaire.
Ces nouvelles compositions trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affec-tions dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité
antitumorale. Ces compositions peuvent également être utilisées dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhymatoide. Ces compositions possèdent en outre une bonne activité
bactéricide sur les germes impliqués dans l'acné.
Elles trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Les composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques utilisés comme principe actif dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être représentes par la formule générale suivante:

4 ¦ ¦ n - la - ~315~S

dans laquelle:
n est 0 ou 1 représente -0-, -S-, -~- ou ~S~
O O
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano(=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH), R représente -CH2OH ou le radical -COR8;
R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -ORg ou _ ~r r"
Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydro-xyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuelle-ment substitué(s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical:

- (CH2)p - N~rl, ~31568S
p ~tant I J 2 ou 3 r' et r", ldentlque~ ou dlfférents, représentanc un atome d'hydrogène, un radlcal nlkyle inf~rleur, un radlcal monohydroxyslkyle ~ventuellement lnterrompu par un hét~roatome, ou un radlcal polyhydroxyalkyle, un r~dlcal aryle ou benzyle éventuellement substltu~(s), un reste d'aminoaclde ou de ~ucre amine ou pris ensemble forment un hétérocycle éventuellement substitué:
R1 , R2 ~ R3 et R4 , identlques ou dlfférent~, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R~ , R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radlcal méthyle ou lorsque n - 1, R5 et R7 , pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cyle naphtalénique (R5-R7--CH-CH-), et les sels desdits composés de formule (I) alnsi que leurs isomères géométriques e~ optlques.
Par radlcal alkyle lnférieur, on dolt entendre un radical ayant de I
à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radLcal monohydroxyalk~le, on doit entendre un radlcal ayant de

2 à 6 atomes de carbone, notamment un radlcal hydroxv-2-éthyle, hydroxy-2-propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radlcal polyhydroxyalkyle, on dolt entendre un radlcal contenant de 3 à 6 ato~es de carbone et de 2 a 5 groupes hydroxyles tels que les radlcaux dlhydroxy-2,3-propyle, dlhydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythrltol.
Par radlcal aryle, on dolt entendre un radlca] phényle éventuellement substltué par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nltro, un radical alkyle lnférleur, -CF3 ou -COOH.
Par reste d'amlnoaclde on dolt entendre un reste dérlvant par exemple de l'd ou ~ -alanlne ou de la méthlonine.
Par reste d'un sucre on dolt entendre un reste dérlvant par exeMple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'un sucre aminé, on dolt entendre un reste dérlvant par exemple de glucosamlne, de galactoaamlne ou de mannosamlne.
Lorsque les radlcaux r' et r" prls ensemble forment un hétérocycle, celul-cl est de préference un radical plpérldlno, plpérazlno, morphollno, pyrrolldlno ou (hydroxy-2 éthyl)-4 plpérazino.
Quand le8 composés de formule (I) ~e pré8enteot ~ou ~els, il peut s'aglr solt de gel~ t'un m~tal alcalln ou alcallno-terreux ou encore de zlnc, ou d'une a~ine organique lor8qu'11~ comportene au ~oin~ une - fonction aclde llbre~ aolt de solg d'un acide mln~ral ou organlque no~a~ent ~31S6~5 de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsgu'ils comportent au moins une fonction amine.
Les composés préf~rés utilisables dans les compositions répondent aux formules (II) et (III) suivantes:

CH3 CH3 R R"

~ ~ ~ ~ } 8 H n dans laquelle:
n est 0 ou l X est -O-, -S- ou -~S~
O o R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un radical hydroxyle et, R" représente un atome d'hydrogène et R8 représente -OR9 ou - N /

R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, r~ représentant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.

4 C~8 (lli) ,,7.
~ 3

3 a 13~56~5 dans l~quelle:
X représente -o- ou -S-R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle s et R" represente un atome d'hydrogène, Rl et R2, identiques, représentent (i) un radical méthyle et dans ce cas R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R4 représentent un radical méthyle, R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -ORg ou N /

. , ~

~ 4 ~ 13156~5 R9 représentant un atome d~hydro8ène ou un radlcal alkyle lnférleur, r' repréaentant un atome d'hydrogène, et r" reprécentant un radlcal alkyle inférieur ou un radlcal mono ou polyhydroxyalkyle.
Les co~posés particullère~ent préférés de for~u]e (III) cl-dessus sont ceux dan~ le~quela Rl et R2, identiquec, représentent un radlcal ~éthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les compo~és de for~le (I) ci-dessus on peut nota~nent citer les suivants:
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de ~éthyle, - l'acide (dimethyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoIque, - le ~-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzaF.lde, - le (di~éthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide (dlméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzothlopyrannyl-6) carbonyl-4 benzo~que, - L'acide (dimeehyl-4,4 dihyd-;o-3,4 dioxyde-l,l benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoique, - le (dlméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylate de méthyle-2, - l'acide (di~éthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxyllque-2, - le ~-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxamide-2, - le (dlméthyl-2,2 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) e~bc,r~1-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'aclde (dlméthyl-2,2 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphta]ène carboxyllque-2, - l'aclde (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxyllque-2.
- Le N-ethyl(dimethyl-4,4 aihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - Le N-ethyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)hydroxymethyl-6 naphtalène carboxamide-2, - Le (dimethyl-4,4 dihydro-3~4 benzopyrannyl~6)hydroxymethyl-6 naphtalène carbinol-2, 13156~5 Le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 berlzopyrannyl-h) carbonyl-6 formyl-2 naphtalene, le tran~ (dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 méthyl clnnn~ate d'é~hyle, clde trans (dlméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 ~ méthyl clnnamique, le ~-éthyl trans (dlméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyr~nnyl-6) carbonyl-4 ~ méthyl cinn~mlde, la tranaL(dluethyl-4,4 dlhydro-~,4 benzothlopyrRnnyl-5) h~dr~ryméthy~ 4 ~ méehyl clnnamate d'ethyle, l'sclde trans ~(dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 ben~othlopyrannyl-6 hydroxy~éthy ~4 cl méehyl clnnamlque, l'aclde trane (d~éthyl-4,4 dlhytro-3,4 benzothlopyrannyl-6) carbonyl-4 ~ méthyl clnna~ique, l'aclde ~ dl~éthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthy~ -6 naPhtalène carboxyllque-2.
le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)hydroxymethyl~4 benzoate de mé~hyle, I' acide~(diméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxymethy ~4 benzoïque, et le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l méehane, Les composes partlcullèrement préferes cl-dessus sont le sulvants :
l'aclde (dlméchvl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbon~l-6 naphtalène carboxyllque-2, et l'aclde (dl~ethyl-4,4 dlhyro-3,4 benzothlopyrannvl-6) carbonyl-6 naphealène carboxvllque-2 ee leur5 esters ee amides.
le (dimethyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-l meehane.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:

~DCICO~

(2) n ~ 0 ~3) n - I t Rs~R~-CH-CH--6- 1315~

3 ~ R 5 R 7 R4 ( Ib ) ~¦`n COOH

N~ r" ;~ CON\ r (Ic) 6 Rl R2 OH
~Ib~ T R 1~ COzH

Rl R OH
(Ib~ Li~lN4 ~ ~5 R
S ~J ~ q (Ie) R

I ) I' . C . C ~4 ~ CN -O
(I ~) 6 n ~3~5ti~S
Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-4 benzoIque-2 (~) est obtenu au dépare d'un paraformyl benzoate d'alkyle qul est oxydé en aclde correspondant à l'alde d'un réactlf de Jones puls transfor~é en chlorure d'aclde par actlon du chlorure de thlonyle selon la méthode classlque de préparatlon des chlGrures d'acldes.
Le chlorure d'aclde alkoxycarbonyl 6 naphtalène carboxylique-2 (3) est obtenu par réaction du chlorure de thlonyle sur l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 résultant d'une réacelon de monosaponlfication du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6 (produit co~merclal).
Les dérlvés substitués du chromanne et du thlochromanne notam~ent les dérivés diméthyl-2,2 (composé de for~ule (1) avec XY_O_ ou -S-, Rl~R2-H et R3-R4--CH3) et di~éthyl-4,4 (composé de formule (1) avec X--O- ou -S-, R1-R2--CH3 et R3-R~H) sont prepares par la méthode décrlte dans J. Med. Chem (1984) 27, 15i6-1531.
La réactlon de condensatlon du chlorure d'aclde alkoxycarbonyl-4 benzoIque-2 (2) ou du chlorure d'aclde alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (3) sur le chro~nne ou thlochromanne éventuellement substitué(s) (1) est effectuée dans les condltlons habltuelles de la réactlon de Friedel-Crafts c'est-à-dlre en présence de chlorure d'alumlnlu~ ou de chlorure stanneux anhydre dans du dlchloro-1,2 éthane à une température co~prlse entre 0 e~ 25C sous aglta~lon.
A partlr du céto-es~er (Is) or, accède par saponificatlon au céto-acide correspondan~ (Ib) qui peut ensul~e être transformé en amide de or~ule (Ic), par action d'une amlne de formule H~ ~ (r' et r" ayant les r"
memes slgnificatlons que données cl-dessus) en présence de N,N'-carbonyldllmldazole (CDI).
Lorsque R9 représente un radlcal monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer le cé~o-aclde (Ib) à partir de l'ester méthylique (Ia) (Rg~-CH3) et ensuite d'estérlfler le céto-aclde alnsl obtenu en céto-ester de l'alcool mono ou polyhydrlque cholsi selon les méthodes connues.
A partlr du céto-aclde (Ib) la réductic,n par le borohydrure de scdiu~ dans un solvant organlque te] que le THF permet de conduire à l'alcoo]
secondalre (Id) et la réduct10n par l'hydrure de 1lth1um alumlnlum du céto-aclde (Ib) permet d'accéder au dlo] (Ie).

~3~56~5 Par oxydation du diol (Ie) par le chlorochromate de pyridinium (PCC) on obtient le céto-aldéhyde (If).
Les céto-aldéhydes (If) dans lesquels n=o constituent des produîts de départ pour la synthèse des compos~s de formule (I) dans laquelle n=l et R5-R7~-CH=CH-.
Ces .composés sont obtenus selon le schéma r~actionnel suivant:

1 0 ~:L R2 ~ tG 20) 2-P!CII-CU2R~

D~CO~
~9 = alkyle La réaction de Wittig-Horner du céto-aldéhyde (If) avec le phosphono-acétate, substitué ou non, est réalis~e en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF.
Le céto-ester insaturé (Ig) obtenu peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant r' puis en amide par action d'une amine de formule HN \ ou r"
25 être réduit par le borohydrure de sodium en alcool primaire correspondant.
Les hydroxy-acides de formule (Id) et hydroxy-esters (I'd) correspondant pour lesquels n=1, et Rs=R6=H
peuvent être obtenus par réaction d'un organomagnésien préparé à partir du dérivé bromé (2) en position 6 sur un formyl-4 cinnamate d'alkyle (3) selon le schéma réactionnel suivant:

~3~56~5 R~ 5 ~, ~8 ~i R ~ n2 l)il R~`~ C02119 ( Id~ R9 = ~1) ( I ' d, Rg = alkyle ) - Les formyl cinnamates d'alkyle (3) sont obtenus à
partir du téréphtaldéhyds (4) commercial, une des fonctions aldéhydes étant protégée sous forme de diméthylhydrazone.
L'aldéhyde (5) ainsi obtenu est ensuite condens~ sur un phosphonoacétate d'alkyle dans les conditions de la réaction de Wittig-Horner et la fonction aldéhyde protégée est alors libérée en milieu acide par échange avec le glyoxal pour obtenir un p-formyl cinnamate d'alkyle t3) C1l3 p-llOC -C611~, - Cll ~ O ~ 3.~ p-llOC - C6114 - Cll 8 N-N~ 3

(4) (5) 3

(5) (E;tO)2 P - C11 - C02Rg p- I-(gCOz - C ~ CH -C6114-C~l~N-

(6) ~CO - C~ 7 p- Itg C2 ~ C ~ Cll ~ Cfill4 - C~l = o (3) 9a Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H
sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique.
ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des radicaux et X. Il peut etre souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R=-CO2H.et X = - O - ou - S -.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R' = acyloxy C1-C4 et R" = H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide, sur un composé de formule (I) dans laquelle R' = OH et R" = H.
Les dériv~s alkoxy des composés de formule (I) (R' = alkoxy Cl-C4 et R" = H) sont de même obtenus à partir des composes de formule (I) (R' = OH et R" = H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
La présente invention, est basée sur la découverte du fait que les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et coll., Dermatologica 169 no4 1984). Ce test est admis comme mesure de l'action antiproliférative.

-- 1 o - ~31S6~3S

(e~s co~ poses conviennent donc part:i.culièrement bien pour traiter les affecti.ons dermatologiques liées à un désordre de la kérati.nisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasi.es et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhymatoide, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
La présente invention a donc pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques ou médi.camenteuses, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I)telle que définieci-dessus, ou un de ses sels ou un de ses isomères.
La présente invention a plus précisément pour objet une nouvelle composition pharmaceutique ou médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères.

~l31~ S

Les composes de formule (I) peuvent etre généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,Ol,ug/Kg à lmg/Kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peu-t utiliser S tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injecticn.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de 0,0001 à environ 5~ d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et de préférence de 0,001 à 1~ en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-miquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents - lla - ~3~685 antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxymé-thylcysteine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine ou les tétracyclines et les polyméthylene-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des - cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4-pipéridino-6-pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide ~chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-l,l) et le Phénytoîn (diphényl-5,5 imidazolidine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoîdes et, notamment le ~-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérives et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides~

-l2-~3156il~S
Les compositions selon l'invention peuvent également contenlr des agents d'améllorstlon de la ~saveur, des agents conservateurs, des agents stablliaants, des agents régulateurs d'humldité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulslonnants, des flltres ~ et W-8~ des anti-oxydsnts tels que de ]' ~ -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluène.
On va malntenant donner, à titre d'll]ustratlon et sans aucun caractère llmitatif, plusieurs exemples de préparatlon des composés actlfs de f~rmu;e (I) selcn l'invention ainsl que des exemples de compositlons les contenant~
EXEMPLE A
Préparation du chlorure de ]'acide méthoxycarbonyl-4 benzol~ue.
a) Aclde méthoxycarbonyl-~ benzoIque:
A une solutior de 20g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 15ncm3 d'acétone. on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g de bichromate de potassium dans l50cm3 d'eau et 27cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agltation pendant deux heures à la température ordlnaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, ]e mélange réact~onne] est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organicue est séchée sur sulfate de magnésium puls concentrée. On obtlent l~g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzoIque brut que l'on recrlstalllse dans l'acétate d'ethy]e. Ies cristaux sont essorés et séchés Le point de fuslon est de 222C. Le spectre de H R.M.~. correspond à la structure attendue.
b) Chlorure de ~'aclde méthoxycarbonyl-L benzoIque:
L'ne suspenslon de 5g de l'acide precedent dans 50cm3 de chlorure de thionyle est portée pendant trols heures à 40C. A la fln de la réàctlon, le ~ilieu est homogène puis la solutlon est concentrée sous presslon réduite. Le chlorure d'aclde attendu crlstalllse sous for~e de palllettes roses. Le rendement est quantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction de condensatlon.
EXEMP~E B
Préparation du formyl-4~ méthylclnnamate d'éthyle _ _ _ _ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a) Mono ~,~ diméthylhydrazlno térephtaldéhyde :
A une solution de 758 de téréphtaldéhyde dans 800cm3 de tétrahy-drofuranne anhydre on a~oute gouete à goutte une solutlon de 42cm3 de ~.~ diméthylhydrazine dans 50cm3 de tétrahydrofuranne de manlère à malntenlr ~31568S

la température du milieu réactionnel inférieure à 30C. A
la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures jusqu'à disparition totale du téréphtaldéhyde de départ. Apr~s évaporation du tétrahydro~uranne et cristallisation du produit dans l'heptane on récupère 93 g de mono N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde qui contient un peu de di N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde. Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la préparation.
b) ~N,N-diméthylhydrazino)formyl-4~-méthylcinnamate d'éthyle A une solution de 23cm3 de triéthyl-2 phosphono propionate dans 400cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute par petites portions 4g d'hydrure de sodium.
A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 12g de mono(N,N diméthylhydrazino) téréphtaldehyde préparé en (a) ci-dessus, en solution dans 100cm3 de tétrahydrofuranne de manière à maintenir la température inférieure à 30C.
A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale de l'aldéhyde de départ. Le milieu réactionnel est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
On récupère 15g d'une huile dont le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue et qui sera utilisée brute pour la suite de la préparation.
c) Formyl-4a-méthyl cinnamate d'éthyle A une solution de 12g de (N,N diméthylhydrazino) formyl-4~ méthyl cinnamate d'éthyle préparé en (b) ci-dessus dans 150cm3 de toluène on ajoute 28cm3 de glyoxal aqueux (6,2M) et environ lcm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution est portée ~ 70C pendant environ 2 heures jusqu'à
disparition du produit de départ. La phase organique est .
., ~31S~ 5 décantée, lav~e à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Apr~s purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 8-2) on récupère 6g de formyl-4~~méthylcinnamate d'éthyle dont le spectre 1H RMN
80 MHz correspond à la structure attendue.
Point de fusion : 42-43C.

EXEMPLE I
10Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3 4 benzopyrannvl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n = 0, X = -O-, R' et R" = oxo, R8 = -OCH3) A une solution agitée à une température de 5C, de 154g (0,02~6mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et de 5,9g (0,0296mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzo~que dans 120cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions, 7,3g (0,0543mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue une demi-heure après la fin de l'addition. Après une nuit à la température ordinaire, le mélange est versé sur de la glace. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est divisé dans l'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 5g de cristaux blancs de point de fusion : 102C.

EXEMPLE II
Préparation de l'acide ~d1méthyl-4 4 dihydro-3 4 benzopyranny]-6) carbonyl-4 benzo~que.
(Composé de formule II dans laquelle : n = O, X = -O-, R' et R" = oxo, R8 = -OH).

131~6~3~

Un mélange de 4,3g de l'ester obtenu à l'exemple I et de l,3g de potasse à 85% dans 80cm3 d'éthanol est porté
au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé
par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché
puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique-D.M.F. On isole 2,Sg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque de point de fusion:
199C.
Le spectre RMN 1H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C19H1BO~
C H O
Calculé: 73.53 5.85 20.62 Trouvé: 73.52 5.85 20.68 EXEMPLE III
Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihYdro-3~4 benzopyrannyl-6~ carbonyl-4 benzamide.
(Composé de formule II dans laquelle: n = O, X = -O-, R' et R" = oxo, R8 = -NHCzH5)~
A une suspension de lg de l'acide obtenu à
l'exemple II dans l00cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,750g (1,4 équivalent) de carbonyl diimidazole. On maintient l'agitation de la solution pendant 1 heure puis on additionne 2,5cm3 d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné pendant une nuit. La phase dichloroéthane est lavée avec une solution de chlorure d'ammonium, séchée puis concentrée sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (~luant hexane/acétate d'éthyle 8/2). On obtient une poudre blanche de point de fusion: 140C.
Le spectre RMN 1H correspond au N-éthyl (diméthyl-13~6~3S

4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-~) carbonyl-4 benzamide.

EXEMPLE IV
Préparation du (diméthyl-4,4 _ dihydro-3,_4 benzothiopyrannyl-6) carbon~l-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n = O, X - -S-, R' et R" = oxo, R8 = -OCH3).
A une solution agitée à une température de 5C, de 2,45g (0,0123mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzoïque et de 2g [0,0112mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dan 25cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on additionne goutte à goutte 1,8cm3 de chlorure stanneux.
Le milieu réactionnel est abandonné pendant 24 heures à
température ambiante. On ajoute goutte à goutte 30cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques et traitement à l'hexane chaud du brut réactionnel on obtient l,lg de cristaux blancs de point de fusion: 85C.
Le spectre de 1H RMN correspond au (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle.

EXEMPLE V
Préparation de_ l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque.
(Composé de formule II dans laquelle: n = O, X = -S-, R' et R" = oxo, R8 = -OH).
Un mélange de lg de l'ester obtenu à l'exemple IV

~31~

et de 500mg d~ potasse à 85% dans 50cm3 d'éthanol est porté
au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé
par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 75~m3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché
puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique-méthyléthylcétone. On isole 500mg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque de point de fusion : 211C.

Le spectre 1H RMN 250MHz correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C19H1~O3S
C H O S
Calculé: 69.91 5.56 14.71 9.82 Trouvé: 69.68 5.50 14.38 9.77 EXEMPLE VI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrann~l-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 ~Composé de formule III dans laquelle: X = -S-, Rl = R2 = CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R~ = -OCH3) A une solution de 7,2g (0,04mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne (diméthyl-4,4 thiochromanne) et de 10g (0,04mole) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 800cm3 de dichloroéthane anhydre, on ajoute par petites portions 8,05g (0,06mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné
pendant 1 nuit à température ambiante puis versé dans 1000cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sul~ate de magnésium puis l3~s6~s concentrées sous pression r~duite. Le produit attendu est purifi~ par chromatographie sur gel de silice (éluant:dichlorométhane/hexane). Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 5,2g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 136-138C.
Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme à la structure attendue.

Analyse élémentaire: C24H22C3S
C H O S
Calculé 73.81 5.68 12.29 8.21 Trouvé 73.60 5.66 12.02 8.10 8.33 EXEMPLE VI I
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) ,,,carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X = -S-, R1 = R2 =
-CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R~ = -OH) Une suspension de 4,5g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple VI est agitée pendant quatre heures dans un mélange de 100cm3 d'éthanol et 100cm3 de potasse aqueuse 6N à une tempéra-ture comprise entre 50 et 60C. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'éthanol est éliminé
par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est refroidie entre 0 et 5C, puis acidifiée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans la méthylethylcétone on obtient 1,8g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 ~13 benzothiop~rannyl-6~ carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2.
Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 258-2~9OC.
Le spectre RMN 1H 250 MHæ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H20O3S
C H O S
Calculé 73.37 5.35 12.75 8.50 Trouvé 73.47 5.41 12.94 8.36 EXEMPLE VI I I
Préparation du N-éthylrdimethyl-4,4 dihydro-3l4 benzothiopyrannyl-6 ! carbonyl-6 naphtalène carbo-xamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: X = -S-, R1 = R2 =
-CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R8 = -NH-C2Hs).
Une suspension de 500 mg (1,32 mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple VII et de 240mg (1,5mmoles) ds N,N'-carbonyl diimidazole dans 50cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée pendant 3 heures à
température ambiante. On ajoute alors 0,50cm3 (excès) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 100cm3 d'eau et extrait avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec 50cm3 d'acide chlorhydrique lN et 50cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. L'amide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloro-méthane/acétate d'éthyle). On obtient 400mg de poudre blanche de N-éthyl ~diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothio-pyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 208-209C.

~31~

Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme a la structure attendue.
Analyse élémentaire: C2s~l25NO2S
C H N o S
Calculé 74.71 6.24 3.41 7.93 7.93 Trouvé 74.31 6.25 3.39 7.80 7.88 EXEMPLE IX
Préparation du (diméthyl-2,2 dihydro-3!4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle: X = -O-, R1 = R2 = H, R3 = R4 = -CH3, R' et R" = oxo, R8 = -OCH3) A une suspension de 1,62g (lOmmoles) de diméthyl-lS 2,2 dihydro-3,4 benzopyranne et 2,5g (lOmmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, en 45mn, 2g (15mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de lOOcm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange dichlorométhane/toluène (70/30) puis recristallisé dans l'isopropanol. on obtient 1,4g de cristaux blancs de (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 167C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.

`7 ~ ~s 56~35 Analyse élémentaire: C24H2zC4 C ~1 0 Calculé 76.98 5.92 17.09 Trouvé 76.87 5.90 16.94 EXEMPLE X
Préparation du (diméthyl-4 4 dihydro-3,4 benzopyrann~l-6) carbonYl-6 naphtalène carboxylate de méthyle~2 Composé de formule III dans laquelle: X = -O-, R1 = R2 = -CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R8 = -OCH3).
A une suspension de 1,4g (8,6mmoles) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et de 2,15g (8,6mmoles) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtal~ne carboxylique-2 dans 40cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute par portions, en 40mn, 1,6g (12mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4 heures à
température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice 60 dans un mélange de dichlorométhane/toluène (70/30). On obtient 1,25g de cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 129C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H22O4 C H O
Calculé: 76.98 5.92 17.09 Trouvé 76.84 5.97 17.15 ~3~685 21a _XEMPLE XI
Préparation de l'acide ~diméth~1-2 2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X = -o-, Rl = R2 = H, R = R = -CH3, R' et R" = oxo, R8 OH) Une suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (dlm~thyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple IX est agitée pendant 2h dans un mélange de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajoute 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.
La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 250cm3, refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par addition de 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à
l'eau, séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans 60cm3 d'isopropanol puis 100cm3 de méthanol, on obtient 0,66g de cristaux blancs d'acide (dimethyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6~ carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 269OC.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C23H20O4 C H O
Calculé 76.65 5.59 17.76 Trouvé 76.65 5.63 17.70 EXEMPLE XII
Préparation de l'acide (diméthyl-4 4 dihydro-3 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X = -O-, R1 = R2 =
-CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R8 = -OH) ~ne suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (diméthyl 4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène ~315~
21b carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple X est agitée pendant 2h dans un mélange de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté
100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.
La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par addition de 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à
l'eau, séché à sooc sur potasse.
Après recristallisation dans 40cm3 d'isopropanol, on obtient 0,6sg de cristaux blancs d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 253OC.
Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H20O4 C H o Calculé 76.65 5.59 17.76 Trouvé 76.70 5.66 17.81 EXEMPLE XI I I
Préparation _du trans[(diméthyl-~4 4 dihydro-3 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 ~ méthyl cinnamate d'éthyle (Composé de formule II dans laquelle : X = -S-, n = 1, R' =
OH, R" = H, R8 = -OC2Hs) On ajoute une solution de 2,7g (0,0105 mole) de bromo-6 diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 75cm3 de tétrahydrofurane anhydre à 700mg de magnésium. On maintient le reflux jusqu'à disparition du magnésium.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0C et on ajoute goutte à goutte une solution de llg de formyl-4 ~
méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple B dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition le mélange est maintenu sous agitation à 0C pendant environ 30 minutes ~3~5~35 2Ic puis à température ambiante pendant 2 heures. On verse alors le mélange réactionnel sur 200cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther, lave la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis concentre sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane-acétate d'éthyle 9:1).
on récupère 1,9g d'une huile dont le spectre 1H RMN
80MHz correspond à la structure du trans[(diméthyl~4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamate d'éthyle.

EXEMPLE XIV
Préparation de l'acide trans[(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) _ hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle : X = -S-, n = 1, R' = OH, R" = H, R8 = OH).
Une solution de 1,8g de trans[(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple XIII est chauffée à
40OC, dans un mélange de 200cm3 d'alcool éthylique et 100cm3 de potasse aqueuse 6N jusqu'à disparition du produit de départ.
L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec 300cm3 d'eau. Le mélange est refroidi à 0C et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Le produit attendu est extrait à l'éther éthylique et la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentr~e sous pression réduite.
Par cristallisation dans l'hexane on récup~re l,lg d'acide trans[(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) ~7 .

~l3~5i~S
21d hydroxyméthyl]-4 a-méthyl cinnamique de point de fusion 135C.

EXEMPLE XV
Préparatio~n _ de l'acide [(diméthyl-4.4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyll-6 naphtalène c~rboxylique-2 :
(Composé de formule III dans laquelle : X = ~O-, R' = OH, R"
= H, R3 = R4 = ~ Rs = ~) A une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8mmoles) de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation, le milieu reactionnel est refroidi entre Q et 5C puis acidifié par addition lente d'acide chlorh~drique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient 0,65g de cristaux blancs d'acide [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion 173-4C.
Les spectres I.R. et RMN1H 80MHz sont conformes à
la structure attendue.

EXEMPLE XVI
Préparation du ~diméthy1-4,4 dihydro-~4 benzothiopyrannyl-6) _ hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle (Composé de formule II dans laquelle : X = -S-, n = O, R' = OH, R" = H, R8 = OCH3) A une solution de 5g (0,0195 mole) de bromo-6 21e diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 50cm3de T.H.F
anhydre, on ajoute 0,55g de magnésium. La réaction est amorcée par chauffage puis le milieu réactionnel est maintenu au reflux du T.H.F. pendant environ 1 heure jusqu'à
disparition totale du magnésium. On refroidit le milieu réactionnel à 0C puis on transvase, à l'abri de l'air, l'organomagnésien dans une ampoule à brome. On ajoute le produit goutte à goutte à une solution de 1,8g de formyl-4 benzoate de méthyle dans environ 150cm3 de T.H.F. anhydre à
0C. Pendant l'addition, la température ne doit pas dépasser 5C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures puis abandonné
pendant une nuit.

-22- 13~5~

Le milieu réactionnel est versé sur 100cm d une ~olution satu~
rée de chlor~rc d'ammonlum puis extrait avec 3xlOOcm d'éther éthylique~
La phs~e organique est lavée avec une solution diluée de chorure d'ammonium puis avec de l'eau, sechée sur sulfate de magnés1um ee concen-trée sous pression réduite.
Le produit attendu e5t purifié par chromaeographie sur gel de silice (éluant : neptane/acét~te d'éthyle 8/2~
On récupère I,3g d'une huile jaune pure dont le spectre H RMN
80MHZ est conforme à la seructure attendue.
EXEMPLE XVII
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothio-pyrannyl-6)hydroxyméthyl-4 benzo~que (Composé de formule II dans laquelle : X--S-, n=0, R'~OH, R"=H et R8=OH) A une solution de 1g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle dans 100cm3 d'al-cool éthylique, on ajoute 30cm d'une solution 6N de potasse aqueuse. Le mllieu réactionnel est maintenu sous agltatlon, à envlron 40C, pendant 1 heure, jusqu'à disparition totale du prodult de départ.
L'alcool est évaporé sous pression réduite, la phase aqueuse est diluée avec 100cm d'eau, refroidie à 0C et acidifiée à l'aclde chlorhy-drlque concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché.
L'aclde attendu est purlfié par recristallisation dans un mélange toluène-hexane. On récupère 600mg d'une poudre blanche fondant à 139C.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme a la structure de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothlopvrannyl-6)hydroxyméthyl-4 benzo~que.
Analyse élémentaire : C19H20C3S
C H O S
Calculé 69,48 6,14 14,62 9,76 Trouvé 69,05 6,~2 ~4.17 9.04 EXEMPLE XVIII
Préparaeion de l'acide (dlméehyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6~carbonyl-4 benzolque (Composé de formule II dans laquelle : X--S~, n~O, R'et ~"~oxo, O O
R8~0H ) A une solution de 30~mg d'aclde (diméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)carbonyl-4 benzoIque dans 50cm3 d'acide formique on ajoute 0,25cm3 d'eau oxygénée à 30~. On maintlent le ~élange réactlonnel 13156~3~

sous agitation pendant 4 heures pU18 on évapore partiellement l'aclde formique. on reprend le ré9idu avec de l'eau et extrait le prodult attendu avec 3x50c~ d'acétate d'é~hyle. La phase organlque est lavée abonda~ment pUi9 séchée sur s--lfate de maRneslam et conLentrée sous pression rédulte.
Le résldu est cristalllsé dans un mélange hexane-toluène. On réCupère 250mg de l'aclde (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6)carbonyl-4 benzoIque dont le point de fusion est de 175C.
Le spectre R RMN 80MHz est en accord avec la structure atten-due.
EXEMPLE XIX
Préparation du N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzo-pyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle X--0-, Rl-R2--CH3, R =R ~ R' et R"-oxo R =NHEt) Une suspension de 1,98g (5,5 mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et de 1,07g (6,6 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50cm de dichlorométhane anhydre est agltée I heure à température amblante. On a~oute alors 0,5cm (7.15 mmoles) d'éthylamlne anhydre à la solutlon obtenue et aglte 3 heures à température amblante. Le milleu réactionnel est dilué par 30cm de dlchlorométhane puls lavé successlvement par 25cm d'aclde chlorhydrlque N puis 3 fois par '5cm d'eau. La phase de dlchlorométhane est séchée sur sulface de sodlum puis evaporée à sec sous presslon réduite. L'amlde brut est purifié par chromatographie sur gel de sillce 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90 suivie d'une recristallisation dans un mélange éther isopropylique/acétone.
Après séchage, on obtient 1,1g de N-éthyl(dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-fi naphtalène carboxamide-2 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 174C~
Le spectre R~N H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25H25N03 C ~ N O
Calculé 77,49 6.50 3,61 1Z,39 Trouvé 77,31 6,55 3,70 12,67 -24- ~3~S68~ 1 EXEMPLE XX
Pr~psratlon du N-éthyl(diméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzo-pyrannyl-6)hydroxyméth~1 = ene carboxamide-2 ~ ~ . =
(Composé de formule III dans laquelle : X--O-, Rl~R2--CH3, R3-R4~H, R'~ON, R"=H, R8-NHEt?
A une solution de 116mg (0,3mQol~) de N-éthyl(diméthyl-4,4 dlhydro 3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dans lOcm de tétrahydrofuranne anhydre, on a~oute 45mg (1,2mmoles) de borohydrure de sodium et chauffe au reflux sous agitation ~usqu'à transfor-mation complète (12 heures). Le milieu réactionnel est refroidi entre O et SC, acidifié par addltion lente d'acide chlorhydrique O,lN puis extrait à
l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide cireux obtenu est purifié par chromatographie sur silice 60 (20g) dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans l'hexane contenant une trace d'acétone. Après sé-chage, on obtient 90mg de cristaux blancs de N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 92-95C.
Le spectre R~N H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25~27N03 C H N O
Calculé 77,09 6,99 3,60 12,32 Trouvé 77,11 6,99 3,72 12,48 EXEMPLE XXI
Préparation du (dlméthyl-4_4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 napheyl-2)-1 méthane (Composé de formule III dans laquelle : X=-O-, R1=R2=-CH3, R3=R4-~, R'5R -~, R8'0~) 3 A une suspension de Ig (15mmoles) de zinc en poudre dans 10cm d'acide acétique glacial, on ajoute 360mg (Immole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et chauffe 1 heure au reflux. On a~oute alors goutte à goutte 1,Scm3 d'acide chlorhy-drique 12N et maintient le reflux 30mn. Aprèg refroidissement à température ambiante et addition de ZOcm3 d'acide chorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2x25cm ). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide ~aune brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le ~élange éluant dichloro~éthaneltétrahydrofuranne 95/5 suivie d'une recristallisation dans un mélan~e he2ane/acétone. On -25 ~3~ 5 obtient ainsi, aprè(~ ~échage, 210mg d'aiguilles blanches de (diméthyl-4,4 dihyd~o-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-Z)-I méthane dont le point de fu~lon e~t de 202C.
Le spectre RMN H 80MHz e~t conforme à 18 structure attendue.
Anslyse élémen~aire : C23H2203 C ~1 0 Calculé 79,74 6,40 13,86 Trouvé 79,67 6,28 13,98 EXEMPLE XXII
Préparation du (diméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 (Composé de formule I dans laquelle : X~-O-, n~l, 1 2 3 3 4 6 H, R OH, R =H, R5-R7~-CH~CH- R--CH OH
A une suspenslon de 125mg (3mmoles) d'hydrure de lithium alumi-nium dans 20cm de tétrahydrofu.anne anhydre, refroidie à -20C, on ajoute par portions en Smn 360mg (1mmole) d'acide (diméthyl-4f4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. Après 2 heure~
d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0C, acidifié par addition lente d'acide chlorhy-drique O,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut e~t purifié par chromatographie sur gei de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage prolon-gé, on obtient 0,26g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 sous la forme d'une huile épaisse incolore.
Le spectre RMN ~ 80~z est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C23H2403 C Tl O
Calculé 79,28 6,94 13,78 Trouvé 79,14 6,90 14,02 Au cours de la chromatographie, on a egalement séparé 50mg de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 formyl-2 naphtalène dont la préparation est décrite à l'exemple XXIII.
EXE~PLE X~III
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène (Composé de formule III dana laquelle : X~-O-, Rl~R2~-CH3, R3-R4-R8-~, R' et R"-oxo) A une solution de 120mg (0,34mmole) de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 hrnzopyrannyl-6)hydro~y~éthyl-6 naphtalène carbinol-2. décrit à l~exemple X~II, on ajoute 220~g ~1,03 mmole) de chlorochro~ate de py~idiniuM et aglte -26- ~31~6~

40mn à tempéraeure ambiante. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et chro~atographié sur sil~ce 60 dsns Im mélange élu~lt acide acéti-que/dio~ann~/toluene 2/8/90. Après év1poration, le solide lsolé est recristallisé da~s l'hexane contenant une trace d'acétone. On obtient ain-s~, après sécl1age, 70m8 de cr~staux blancs de (d~méthyl-4,4 dihydro-3,4 ~enzopyrannyl-6)carbonyl~6 formyl-~ naphtalène dont le point de fusion est de 151C.
Le spectre RMN H 250M~z est conforme à la ~tructure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITI()~'S
A. VOIE ORALE

Exemple 1 - Comprimé de 0,~g - Aclde (dimé~hyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonvl-4 benzoIque (Exemple II).................... 0,005g - Amldon......................... ,............. ,................. 0,114g - Phosphate blcalclque......................... ....... ........... 0,020g - Slllce....................................... ....... ........... 0,020g - Lactose...................................... ....... ........... 0,030g - lalc......................................... ....... ........... 0,010g - Stearate de magr.éslum....................... ....... ........... 0,005gDans cet exemple le composé actlf peut être remplacé par la meme quantlté du composé selon l'exemple VII.
Exemple 2 - Suspenslon buvable en ampoules 5ml - N-éthyl (dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamlde (Exemple III)................. ,. 0,001g - Glycerlne............................................. ~,500g - Sorbltol a 70~........................................ 0,500g - Saccharinate de sodlum............................. ,. 0,010g - Parahydroxybenzoa~e de méthyle........................ 0,040g - Arôme..................................................... qs - Eau purlflee q.s.p................................... 5,000ml Dans cet exemple le composé actlf peu~ eere remplacé par la meme quantité du compose selon l'exemple VI.

B. VOIE TOPIQ~F

-27- 1315~8~

Ex_mplc 3 - Crè~e anti-séborrhélque Stéarate de polyoxyéthylène (40moles d'oxyde d'étl1ylène) vendu sous la marque "Myrj 52" par la Soclété "Atlas'~................................ 4,00g Mélange d'esters laurlque de sorbltol et de sorbltan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendù sous la marque "Tween 20" par la Société "Atlas".................................... 1,8g Mélange de mono et dlstéarate de glycerol vendu sous la marque "GELEOL" par la Soclété "GATTEF~SSE"............................... 4,2g Propylèneglycol.................................... 10,0g Butylhydroxyanlsole................................ 0,01g Bueylhydroxytoluène................................ 0,02g Alcool cé~o-seéarylique............................. 6,28 Conservaeeurs...................................... qs Perhydrosqualène................................... 18g Mélange de trlg]ycérldes capryllque-caprlque vendu sous la marqu e "~llglyol 812" par la Soclé~é "Dynamlt ~obel"............................. 4,0g S-carboxyméthyl cystéine............................ 3,0g Triethanolamlne 99~................................. 2,5g Aclde (dl~éthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbony1-4 benzo~que (Exemple IT)................... 0,lOg Eau qsp............................................. 100g Dans cet exemple le composé actlf selon l'exemple II peut êere remplacé par la même quantltt de l'aclde [(dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxymethy~ -6 naphtalt`ne carboxyllque-2 (exe~ple X~

Exemple 4 - Crème antl sébcrrhélque Stéarate de polyoxyethylene (40moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la marque "Myrj 52" par la Socléte "Atlas".................................... 4,0g Mélange d'esters laurlque de sorbltol et de sorbltan, polyoxyéthylént à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu SOU8 la marque "Tween 20" par la Soclété "Atla~"................................. 1,8g 131~6B5 2~

- Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la marque 'IGELEOLl' par la Soci~té IlGATTEFOSSE''............................ 4,2g - Propylèneglycol................................... 10,0g - Butylhydroxyanisole............................... 0,01g - Butylhydroxytoluène............................... 0,02g - Alcool céto-stéarylique........................... 6,2g - conservateurs..................................... qsp - Perhydrosqualène.................................. 18,0g - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la marque "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel"........................... 4,0g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium........................ 3,0g - N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-~,4 benzothiopy-rannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Exemple VIII).................................... 0,lg - Eau qsp........................................... 100g Gel anti-acné
- Acide trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) Hydroxyméthyl]-4 ~-méthyl cinnamique (Exemple XIV) .................. 0,20g - Alcool isopropylique.............................. 40,0g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la marque "CARBOPOI. 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO".................... 1,0g - -29- ~31~6~s - Triéthanola~lne 99~...................................... 0,6g ~ Butylhydroxyanl~ole...................................... 0,OIg - Butylhydroxytoluène...................................... .0,02g - Tioxolone................................................ .-58 - Propylèneglycol.......................................... .8,0g - Eau puriflée q~p........ ,,,... ,,,,.. ,,,... ,.............. IOOg Exemple 6 Gel anti-acné
- (Diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.................... ..0,05g - Hydroxypropylcellulose vendue sous la m a r q u e "gLUCEI. HF" par la Société HERCULES................................ ..2,00g - Eau/éthanol (20:80) q.s.p.......................... IOO,OOg Le m~t "marque" employé seul à plusieurs reprises ci-dessus est une abréviation de l'expression -- marque de commerce --,~

Claims (21)

1. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié
pharmaceutiquement acceptable pour une administration par voie entérale, parentérale, topique, ou oculaire, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé
benzopyrannyl. et benzothiopyrannyl aromatique, répondant à
la formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
n est 0 ou 1 X représente -O-, -S-, -?- ou R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo, méthano, ou hydroxy-imino, R représente -CH2OH ou le radical -COR8;
R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle substitué(s) ou non, ou un reste d'un sucre ou encore le radical:

p étant 1, 2 ou 3 r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle interrompu ou non par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle substitué ou non, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7 pris ensemble peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5-R7=-CH=CH-), un sel dudit composé de formule (I), ou un de leurs isomères géométriques et optiques.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0001 à 5% en poids d'un composé de formule (I) telle que dans la revendication 1.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 à 1% en poids du composé de formule (I).

4. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) se présente sous forme d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique ou encore d'un acide organique ou minéral.

5. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone.

6. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le radical alkyle inférieur est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

7. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le radical monohydroxyalkyle interrompu ou non par un hétéroacome a de 2 à 6 atomes de carbone.

8. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le radical monohydroxyalkyle est un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxy-éthyle.

9. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé

de formule (I), le radical polyhydroxyalkyle est un radical dihydroxy-2,3-propyle, dihydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.

10. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le radical aryle est un radical phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3 ou -COOH.

11. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le reste d'amino acide est un reste dérivant de 1'.alpha. ou .beta. -alanine ou de la méthionine.

12. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le reste d'un sucre est un reste dérivant du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.

13. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.

14. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que, dans la définition du composé
de formule (I), les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle substitué ou non pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.

15. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié

pharmaceutiquement acceptable pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, une quantité pharmaceutiquement acceptable d'au moins un composé
répondant à la formule suivante:

(II) dans laquelle:
n est 0 ou 1 X est -O-, -S- ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un radical hydroxyle et, R" représente un atome d'hydrogène, et R8 représentant -OR9 ou R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que dans la formule (II) n = 1.

17. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 ou 16, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0001 à 5% en poids d'un composé de formule (II) telle que dans la revendication 15 ou 16.

18. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié
pharmaceutiquement acceptable pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, une quantité pharmaceutiquement acceptable d'au moins un composé répondant à la formule suivante:

(III) dans laquelle:
X représente -O- ou -S-R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle et R" représente un atome d'hydrogène, R1 et R2, identiques, représentent (i) un radical méthyle et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R4 représentent un radical méthyle, R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.

19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que dans la formule (III) R1 et R2, identiques, représentent un radical méthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.

20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0001 à 5% en poids d'un composé de formule (III) telle que dans la revendication 18 ou 19.

21. Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est pris dans le groupe constitué par:

- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoîque, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro 3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoîque, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoîque, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (dimethyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le N-éthyltdiméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carbinol-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3-4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 formyl-2 naphtalène, - le trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamique, - le N-éthyl trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamide, - le trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 .alpha. méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyran-nyl-6) hydroxyméthyl]-4 .alpha. méthyl cinnamique, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamique, - l'acide [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-]-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)hydroxy-méthyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 benzoîque, et - le (diméthyl 4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.