DE4106549A1 - 5-phenyl-1h-pyrazol-4-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
5-phenyl-1h-pyrazol-4-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Phenyl-1H-pyrazol-4-
propionsäurederivate, die wertvolle pharmakodynamische Eigen
schaften aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharma
zeutische Präparate, die solche Propionsäurederivate enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin
R₁ Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino bedeutet,
R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro oder Amino bedeuten oder eine für R₁ oben angegebene Bedeutung haben, und
X für -NH₂, -NH-OH, -N(R₄)OH, -NH-NH₂ oder -NH-N=C(R₄)R₅ steht, worin R₄ und R₅ jeweils Alkyl bedeuten,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
R₁ Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino bedeutet,
R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro oder Amino bedeuten oder eine für R₁ oben angegebene Bedeutung haben, und
X für -NH₂, -NH-OH, -N(R₄)OH, -NH-NH₂ oder -NH-N=C(R₄)R₅ steht, worin R₄ und R₅ jeweils Alkyl bedeuten,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Alkyl als R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ sowie Alkoxy, Alkylthio und
Alkylamino, Alkylreste oder Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio und
Aralkylamino als R₁, R₂ und R₃ können verzweigt oder geradkettig
sein.
Wenn R₁ Alkyl ist, so enthalten die Alkylgruppen vorzugsweise
1 bis 12 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise enthalten die Alkylgruppen
mindestens 4 Kohlenstoffatome und maximal 20, besonders maximal
15 Kohlenstoffatome im Ganzen. Ganz bevorzugt enthält Alkyl als
R₁ 4 bis 12 Kohlenstoffatome.
Alkoxy, Alkylthio und Alkylamino als R₁ enthalten vorzugsweise
1 bis 12 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise enthalten sie mindestens
3 Kohlenstoff- und maximal 11 Kohlenstoffatome. Im ganzen ent
halten sie besonders maximal 20, bevorzugt 15 Kohlenstoffatome.
Ganz bevorzugt sind geradkettige C3-11-Alkoxy, C3-11-Alkylthio oder
C3-11Alkylamino.
Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylamino als R₂ und R₃ enthalten
vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
Aryl als R₁, R₂ und R₃ sowie der Arylrest in R₁, R₂ und R₃ ist
beispielsweise Phenyl. Solche Gruppen können weiter substituiert
sein.
Die Alkylreste in Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio und Aralkylamino
in R₁, R₂ und R₃ enthalten zweckmäßigerweise 1 bis 4 Kohlen
stoffatome. Bevorzugt sind Phenyl-(C1-4alkyl), Phenyl-
(C1-4alkoxy), Phenyl-(C1-4)alkylthio und Phenyl-(C1-4)alkylamino.
Wenn R₄ und R₅ Alkyl bedeuten, ist es vorzugsweise (C1-4)Alkyl.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die folgenden Bedeutungen sind bevorzugt, entweder einzeln,
zusammen oder in jeder Kombination oder Unter-Kombination:
R₁ ist C1-12Alkyl, C1-12Alkoxy, C1-12Alkylthio, Phenyl
oder Phenoxy;
R₂ und R₃ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4Alkoxy;
R₄ und R₅ sind jeweils C1-4Alkyl;
X hat eine Bedeutung verschieden von NH₂;
R₁ ist vorzugsweise in der Stellung 4;
R₂ und R₃ sind zweckmäßigerweise in Stellung 2 oder 3.
R₂ und R₃ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4Alkoxy;
R₄ und R₅ sind jeweils C1-4Alkyl;
X hat eine Bedeutung verschieden von NH₂;
R₁ ist vorzugsweise in der Stellung 4;
R₂ und R₃ sind zweckmäßigerweise in Stellung 2 oder 3.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder
als Säureadditionssalze vorliegen.
Es wird erkannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
als Tautomere der Formel Ia
existieren können.
Aus praktischen Gründen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
nur auf die Formel I in der vorliegenden Beschreibung und in den
Ansprüchen bezogen. Jedoch ist zu verstehen, daß die Erfindung
sowohl die Verbindungen der Formel I als auch die isomeren Ver
bindungen der Formel Ia und ihre Mischungen umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditions
salze, wobei das Verfahren umfaßt:
- a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X -NH₂, -NHOH, -N(R₄)OH oder -NHNH₂ bedeutet, wird eine Ver bindung der Formel II, worin R₆ Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist und R₁, R₂ und R₃ eine Bedeutung wie für die Formel I angegeben haben, außer, daß Hydroxy, Mercapto- oder Aminogruppen als R₂ und R₃ in geschützter oder ungeschützter Form vorliegen können, mit einer Verbindung der Formel H-X′, worin X′ -NH₂, -NHOH, -N(R₄)OH oder -NH-NH₂ ist und R₄ die Bedeutung wie für die Formel I hat, mit der Ausnahme, daß wenn X′ -NR₄-OH ist, R₆ Wasserstoff ist, umsetzt, und, wenn nötig, werden die Schutzgruppen in R₂ und R₃ ent fernt; und
- b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X
-NH-N=C(R₄)R₅ ist, wird eine Verbindung der Formel III,
worin R₁, R₂ und R₃ die Bedeutung wie für die Formel II ange
geben haben,
mit einer Verbindung der Formel R₄-CO-R₅, worin R₄ und R₅ die Bedeutung wie für die Formel I haben, umsetzt,
und, wenn nötig, werden die Schutzgruppen in R₂ oder R₃ ent fernt;
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden in freier
Form oder in Säureadditionssalzform gewonnen.
Das Verfahren kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden.
In dem obigen Verfahrensschritt a), wenn X′ -NH₂, -NH-OH oder
-NH-NH₂ bedeutet, R₆ zweckmäßigerweise für C1-4Alkyl, z. B. Ethyl
in der Formel II steht. Wenn für die Umsetzung Ammoniak (X′=
-NH₂) eingesetzt wird, wird zweckmäßigerweise die Reaktion in
einem Autoklav, z. B. bei einer Temperatur von ca. 80° bis
ca. 200°C durchgeführt. Wenn Hydroxylamin (X′=-NHOH) für die
Umsetzung eingesetzt wird, liegt das Hydroxylamin zweckmäßiger
weise in Salzform, z. B. als Hydrochlorid, vor und die Umsetzung
wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel oder Ver
dünnungsmittel wie Methanol, bei einer Temperatur von z. B.
ca. -20° bis ca. 10°C, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure
bindemittels, beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall
hydroxyd wie KOH durchgeführt. Wenn Hydrazin (X′=-NH-NH₂) für
die Umsetzung eingesetzt wird, ist es vorteilhafterweise als
Hydrat und die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem inerten
Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methanol, bei einer Tempe
ratur von z. B. ca. 10° bis ca. 180°C durchgeführt werden. Wird
ein Alkylhydroxylamin (X′=-NR₄-OH) eingesetzt, ist es zweck
mäßigerweise in Salzform, z. B. Hydrochlorid, um die Umsetzung
kann vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel oder
Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von
z. B. ca. -10° bis ca. 30°C, vorzugsweise in Gegenwart eines
Dehydratierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt
werden.
Der Verfahrensschritt b) kann in einem inerten Lösungs- oder
Verdünnungsmittel wie Ethylether bei einer Temperatur von z. B.
0°C bis Rückfluß, vorteilhafterweise in Gegenwart eines
Katalysators, beispielsweise ein Aluminiumsilikatkatalysator wie
Montmorillonit durchgeführt werden.
Bedeuten R₂ und/oder R₃ in den Formeln II und III Hydroxy,
Mercapto oder Amino sind diese zweckmäßigerweise geschützt.
Geeignete Schutzgruppen sind bekannt; als Schutzgruppen für
Hydroxy und Mercapto können z. B. C1-4Alkyl und besonders Benzyl
verwendet werden. Für Amino geeignete Schutzgruppen sind z. B.
t.-Butyloxycarbonyl und Benzoyl. Wenn Schutzgruppen vorliegen,
können sie durch bekannte Methoden entfernt werden, z. B. im Fall
von Alkyl- oder Benzyl geschützten Hydroxy- oder Mercaptogruppen
werden diese Schutzgruppen gemäß einer Ether- oder Thioether
spaltung entfernt. Alternativ können Aminogruppen wie R₂ und/oder
R₃ durch Reduktion von Nitrogruppen nach bekannten Methoden her
gestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in
freier Form oder in Säureadditionssalzform zurückgewonnen werden.
Die ursprünglich erhaltenen Basen können in Säureadditionssalze
umgesetzt werden und umgekehrt. Säureadditionssalze, die für
pharmazeutische Anwendungen geeignet sind, umfassen pharma
zeutisch annehmbare Salze mit anorganischen Säuren wie HCl, bei
spielsweise Dihydrochloride, sowie auch Salze mit organischen
Säuren wie Maleinsäure.
Die im Verfahrensschritt b) verwendeten Ausgangsverbindungen der
Formel III können nach der Verfahrensstufe a) hergestellt werden.
Die im Verfahrensschritt a) verwendeten Ausgangsverbindungen der
Formel II können nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise wie
weiter unten beschrieben, hergestellt werden.
Verfahrensschritt c) kann beispielsweise durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VIII,
worin R₇ und R₈ jeweils C1-4Alkyl bedeuten, beispielsweise
t.-Butyloxy-bis-(dimethylamino)-methan (R₇=CH₃, R₈=t.-C₄H₉),
vorteilhafterweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungs
mittel, beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur von ca. 10°
bis ca. 150°C, durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der
Formel Va oder Vb erhalten wird.
Verfahrensstufe d) kann durch Umsetzung von Va oder Vb mit
Hydrazin, z. B. Hydrazinhydrat, zweckmäßigerweise in einem
inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Ethanol,
bei einer Temperatur von ca. -20° bis ca. 50°C durchgeführt
werden.
Verfahrensstufe e) kann durch Hydrolyse, z. B. in einem wäßrigen
oder wäßrig-alkoholischem Medium in Gegenwart eines Alkali
metall- oder Erdalkalimetallhydroxyd bei einer Temperatur von
z. B. ca. 0°C bis Rückfluß durchgeführt werden.
Wenn es gewünscht ist Verbindungen der Formel I, worin X -NH-NH₂
bedeutet, herzustellen, können die Verfahrensstufen d) und a) in
einem einzigen Schritt direkt von Va (oder Vb) zu I, d. h. ohne
Trennung der Zwischenverbindung der Formel II, durchgeführt
werden, z. B. durch Umsetzung von Va/Vb mit einer geeigneten Menge
von Hydrazin unter den Reaktionsbedingungen wie oben für die
Verfahrensstufe a) angegeben.
Die Verbindung der Formel IV sind bekannt (siehe z. B. Beilstein
10, 708; EI 336, EII 488, EIII 3059), oder sie können analog zu
bekannten Verbindungen, z. B. wie nachfolgend in den Beispielen
1.2 bis 8.2 beschrieben, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu
begrenzen.
20 g 4-Dimethylaminomethyliden-5-oxo-5-(4-phenoxyphenyl)-pentan
säureethylester und 12 ml Hydrazinhydrat in 160 ml Ethanol werden
während 5 Stunden auf einem Ölbad geheizt. Die erhaltene
Mischung wird unter Vakuum eingeengt und dann mit Sole und Essig
säureethylester geschüttelt. Die organische Phase wird 2× mit
2 N HCl extrahiert, die wäßrige Phase wird durch Zugabe von
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extra
hiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, und das
Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Ein wenig Essigsäureethyl
ester wird dem erhaltenen Öl zugegeben, wobei die Titelver
bindung als freie Base auskristallisiert. Smp=107-108°C.
Das Dihydrochloridsalz wird durch Lösung der Base in 2-Propanol,
Zugabe von konz. HCl und Auskristallisation mit Essigsäureethyl
ester/Ethylether hergestellt. Smp.=118-120°C.
Die nachfolgenden Verbindungen der Formel I, worin X für -NHNH₂
steht, können analog hergestellt werden:
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
93 g Aluminiumchlorid werden innerhalb 15 Minuten bei -10°C
einer Lösung von 52,0 g Cl-CO-(CH₂)₃-COOC₂H₅ zugegeben. Die
Mischung wird während 15 Minuten bei 0° bis 10°C gerührt und
dann portionsweise innerhalb 20 Minuten bei -5° bis 10°C
einer vorbereiteten Lösung von 50,0 g Diphenylether in 150 ml
Dichlorethan zugefügt. Man läßt das Reaktionsgemisch langsam auf
die Raumtemperatur erwärmen. Nach 12stündigem Rühren wird die
Mischung auf Eis gegossen und mit Wasser/Methylenchlorid ge
schüttelt. Die organische Phase wird sorgfältig mit Wasser und
gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und
das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält ein leicht gelbes Öl,
das auf einem Eisbad mit Hexan/Ethylether auskristallisiert wird.
Smp.=61-62°C.
Die nachfolgenden Verbindungen der Formel IV, worin R₆=C₂H₅,
werden analog hergestellt.
20 g des Produktes aus Beispiel 1.2 und 16,7 g t.-Butyloxy-bis-
(dimethylamino)-methan in 250 ml Toluol werden während 20 Stunden
unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Danach wird das
Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester
gelöst und über Kieselgel filtriert. Die Titelverbindung wird als
Öl nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten und als
solches direkt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe einge
setzt.
Die nachfolgenden Verbindungen der Formel V, worin R₇ für CH₃ und
R₆ für C₂H₅ stehen, werden analog hergestellt.
3 g 5-(3-Benzyloxy-1,1′-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl-propion
säurehydrazid werden in Isopropanol durch Erwärmen gelöst und
dann in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle hydriert. Der
Katalysator wird nachträglich entfernt, das Reaktionsgemisch wird
durch Abdampfen eingeengt und das Konzentrat wird während
ca. 12 Stunden im Kühlschrank ruhen gelassen. Die Titelverbindung
kristallisiert in Form des Dihydrochlorids aus und wird durch
Filtrieren gewonnen. Smp.=138-141°C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
24 g Aluminiumchlorid werden bei 0°C eine Lösung von 10 g
1,3-Propandicarbonsäureanhydrid in 300 ml Dichlorethan zugegeben.
Nach 15 minutenlangem Rühren bei 0 bis 5°C werden schnell 15 g
3-Methoxy-biphenyl in 50 ml Dichlorethan bei ca. 0°C zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Gemisch auf eine Mischung von Eis und
konz. HCl gegossen und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase
wird entfernt und die wäßrige Phase wird 3mal mit Methylen
chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
sorgfältig mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und mit
aktivierter Kohle behandelt. Das Lösungsmittel wird abgedampft
und das erhaltene Öl kristallisiert in Ether aus. Smp.=168-
170°C.
1 ml konz. H₂SO₄ wird einer Suspension von 5,4 g des Produktes
aus Beispiel 12.2.1 in 100 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktions
gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann
unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit eiskaltem Wasser
und Essigsäureethylester geschüttelt; die organische Phase wird
mit Wasser und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄
getrocknet, mit aktivierter Kohle behandelt und das Lösungsmittel
abgedampft. Die Titelverbindung wird in Essigsäureethylester/-
Hexan auskristallisiert. Smp.=64-66°C.
5 g des Produktes aus Beispiel 12.2.2, 2,7 g Kaliumjodid, 2,3 g
Kaliumcarbonat und 2,3 ml Benzylbromid in Suspension/Lösung in
100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden während 2,5 Stunden
bei 150°C gerührt. Das Dimethylformamid wird dann abgedampft,
der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester geschüttelt,
die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet,
mit aktivierter Kohle behandelt und das Lösungsmittel abgedampft.
Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie auf Kieselgel mit
Toluol/Essigsäureethylester (20 : 1) gereinigt.
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1.1 ausgehend von der
Verbindung aus Beispiel 12.2.3 hergestellt. Smp.=172-175°C
(2×HCl salt).
10 g 5-(4-n-Hexylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl-propionsäureethylester
in 40 ml Methanol gelöst werden in kurzer Zeit einer auf -5°C
gekühlten Lösung von 4,2 g Hydroxylaminchlorhydrat und 5 g KOH in
40 ml Methanol zugegeben. Nach dem Erreichen der Raumtemperatur
wird die Mischung während 24 Stunden gerührt. Danach wird die
Mischung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück
stand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen,
über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abge
dampft. Die Titelverbindung wird in Essigsäureethylester/Hexan
auskristallisiert. Smp.=150-155°C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
9 g des Produktes aus Beispiel 3.3 und 2,4 ml Hydrazinhydrat in
100 ml Ethanol werden während 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wird sorgfältig unter Vakuum abge
dampft und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Essigsäure
ethylester gereinigt.
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 13.1 hergestellt.
Smp.=190-193°C.
Das verwendete Ausgangsmaterial, 5-(4-n-Pentyloxyphenyl)-1H-
pyrazol-4-yl-propionsäureethylester wird ausgehend von der Ver
bindung aus Beispiel 9.3 analog zu Beispiel 13.2 hergestellt.
3,5 g 5-(4-Phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl-propionsäure, 1 g
N-Methyl-hydroxylaminchlorhydrat und 1,7 ml Triäthylamin werden
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst/suspendiert und
2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in ein wenig Tetrahydrofuran gelöst
werden dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur
bis die Reaktion vollständig ist, gerührt und dann sofort
filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der
Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Essigsäure
ethylester/Methanol (15 : 1) gereinigt. Die Titelverbindung wird
in Ethylether/Methylenchlorid auskristallisiert. Smp.=118-
120°C.
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
Die Titelverbindung wird analog zu dem Beispiel 13.2 ausgehend
von dem Produkt aus dem Beispiel 1.3 hergestellt.
10 g des Produktes aus Beispiel 15.2 und 10 g KOH in 20 ml H₂O
und 200 ml Ethanol werden unter Rückfluß während 2 Stunden
gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit
2 N HCl behandelt, wobei die Titelverbindung ausfällt und durch
Filtrieren gewonnen wird. Smp.=195-198°C.
Die Titelverbindung wird analog zu dem Beispiel 15.1 hergestellt.
Smp.=150-152°C.
Das benötigte Ausgangsmaterial wird ausgehend von der Verbindung
aus Beispiel 9.3 analog zu den Beispielen 13.2 und 15.3 herge
stellt.
7,5 g der Verbindung aus Beispiel 13.2 in konzentrierter
Ammoniaklösung werden in einem Autoklav während 27 Stunden bei
150°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in H₂O/Essig
säureethylester geschüttelt. Die organische Phase wird über
Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
durch Chromatographie auf Kieselgel mit Essigsäureethylester/-
Methanol (20 : 1) gereinigt. Die Titelverbindung wird in ein
wenig Methylenchlorid auskristallisiert. Smp.=127-130°C.
6 g der Verbindung aus Beispiel 3.1 werden in 20 ml Aceton und
30 ml Ether gelöst. 5 g eines 4 Å Molekularsiebes und ca. 3 g
Montmorillonit K 10 Katalysator (bei Südchemie A.G., München,
erhältlich) werden dazugegeben und das Reaktionsgemisch wird
während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen
Komponenten werden abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Die Titelverbindung wird in Hexan in Gegenwart einer kleinen
Menge Methanol auskristallisiert. Smp.=143-145°C.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze (nachfolgend als erfindungsgemäße Ver
bindungen bezeichnet) weisen eine pharmakologische Wirkung auf
und eignen sich zur Anwendung als Pharmazeutika. Insbesondere
weisen sie eine Lipoxygenase-hemmende Wirkung auf, wie durch
Standardtests gezeigt werden kann.
Humane Neutrophile werden von einem normalen Blutspender (Leuko
zytenfilm) durch Dextransedimentierung, hypotonische Lyse von
infizierenden Erythrozyten und mehrmaliges Waschen in Salzlösung
isoliert. 3.5×10⁷ Zellen/ml in PBS werden bei 37°C in Gegen
wart der Testsubstanz oder des Lösungsmittels (Kontrolle) während
15 Minuten vorinkubiert. Calciumionophor A23187 (20 µM) wird
dazugegeben und die Inkubation wird während 2 Minuten vor der
Zugabe von 0,11 mM [1-¹⁴C]Arachidonsäure und anschließend
während 4 Minuten forgesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von
2 Volumen Methanol und Zentrifugieren geendet. Der Überstand
wird auf pH 3 eingestellt. Die Produkte werden in Diethylether
extrahiert und durch Dünnschichtchromatographie mit der
organischen Phase aus Essigsäureethylester : 2,2,4-Trimethylpentan :
Essigsäure : Wasser (110 : 50 : 20 : 100, v/v) als Lösungsmittel.
Die radioaktiven Stellen werden durch Radioscanning ermittelt und
durch flüssige Scintillationszählung quantitativ bestimmt (siehe
Bougeat and Samuelsson, Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152,
1979 und Jakschik et al., Prostaglandins 20, 401-410, 1980).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Hemmung von 50%
gegenüber der Kontrolle bei Konzentrationen von 1×10-5 bis
1×10-7 mol/l auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb zur Behandlung
von Zuständen, worin endogene Produkte der Lypoxygenasewege,
beispielsweise Leukotriene wie Leukotrien C, eine direkte oder
indirekte phatophysiologische Rolle spielen, beispielsweise für
die Behandlung oder das Vorbeugen von Asthma (z. B. als broncho
spasmolytische Mittel) sowohl auch für die Behandlung der Ent
zündung und besonders für die Behandlung von Psoriasis, Hautent
zündungszuständen, irritablem Bowelsyndrom, ulcerativem Colitis,
antigeninduzierten Entzündungsreaktionen verwendet werden.
Für die obigen Anwendungen wird die benötigte Dosis natürlich in
Abhängigkeit von der Verabreichungsart, von dem besonders zu
behandelnden Zustand und von der gewünschten Therapie abhängen.
Eine indizierte tägliche Dosis liegt im Bereich von ca. 10 bis
ca. 200 mg, z. B. für i. v. Verabreichung, zweckmäßig einmal oder
in geteilten Dosen bis 4mal täglich, enthaltend z. B. ca. 2,5 bis
ca. 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, oder in Retard
form verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem üblichen Weg
verabreicht werden, insbesondere parenteral, z. B. in Form von
Injektionslösungen oder -Suspensionen, enteral, z. B. oral, bei
spielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, nasal oder als
Suppositionen.
Für die Behandlung von Psoriasis oder anderen Hautentzündungszu
ständen können die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verab
reicht werden, z. B. durch regelmäßige Applikation, beispiels
weise 1, 2 oder 3mal täglich auf den psoriatischen Läsionen
aufweisenden Hautanteilen. Für die topische Anwendung können die
erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salbe, Gel, Creme,
Lotion oder ähnlichen, zusammen mit einem oder mehreren für
dermische Applikation geeigneten Trägern oder Verdünnern formu
liert werden.
Die Verbindungen der Beispiele 3.1 und 9.1 sind bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form
von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verabreicht werden. Solche
Salze besitzen eine Wirkung, die sich in derselben Größenordnung
bewegt wie die freien Verbindungen.
In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende
Erfindung vor:
- i) Eine Verbindung der Formel I, in freier Form oder in Form von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz als Antiasthma mittel (Behandlung oder Vorbeugen) oder als entzündungs hemmende Mittel, besonders zur Behandlung von Psoriasis, Hautentzündungszuständen oder irritablem Bowelsyndrom;
- ii) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form von einem pharma zeutisch annehmbaren Salz zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Claims (11)
1. Eine Verbindung der Formel I,
worin
R₁ Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Aryl, Aryl oxy, Arylthio, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino bedeutet,
R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro oder Amino bedeuten oder eine für R₁ oben angegebene Bedeutung haben, und
X für -NH₂, -NH-OH, -N(R₄)OH, -NH-NH₂ oder -NH-N=C(R₄)R₅ steht, worin R₄ und R₅ jeweils Alkyl bedeuten,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
R₁ Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Aryl, Aryl oxy, Arylthio, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino bedeutet,
R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro oder Amino bedeuten oder eine für R₁ oben angegebene Bedeutung haben, und
X für -NH₂, -NH-OH, -N(R₄)OH, -NH-NH₂ oder -NH-N=C(R₄)R₅ steht, worin R₄ und R₅ jeweils Alkyl bedeuten,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
2. Eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1, worin R₁
C1-12Alkyl, C1-12Alkoxy, C1-12Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy
bedeutet.
3. Eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1 oder 2, worin R₂ und
R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder
C1-4Alkoxy stehen.
4. Eine Verbindung gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 3,
worin X eine von -NH₂ verschiedene Bedeutung hat.
5. 5-(4-n-Hexylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl-propionsäurehydrazid, in
freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
6. 5-(4-n-Pentoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl-propionsäurehydrazid,
in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
X -NH₂, -NHOH, -N(R₄)OH oder -NHNH₂ bedeutet, eine Ver
bindung der Formel II,
worin R₆ Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist und R₁, R₂ und
R₃ eine Bedeutung wie für die Formel I angegeben haben,
außer, daß Hydroxy, Mercapto- oder Aminogruppen als R₂
und R₃ in geschützter oder ungeschützter Form vorliegen
können,
mit einer Verbindung der Formel H-X′, worin X′ -NH₂, -NHOH, -N(R₄)OH oder -NH-NH₂ ist und R₄ die Bedeutung wie für die Formel I hat, mit der Ausnahme, daß wenn X′ -NR₄-OH ist, R₆ Wasserstoff ist, umgesetzt wird, und, wenn nötig, die Schutzgruppen in R₂ und R₃ entfernt werden; und - b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
X -NH-N=C(R₄)R₅ ist, eine Verbindung der Formel III,
worin R₁, R₂ und R₃ die Bedeutung wie für die Formel II
angegeben haben,
mit einer Verbindung der Formel R₄-CO-R₅, worin R₄ und R₅ die Bedeutung wie für die Formel I haben, umgesetzt wird,
und, wenn nötig, die Schutzgruppen in R₂ oder R₃ ent fernt werden;
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier
Form oder in Säureadditionssalzform gewonnen werden.
8. Eine Verbindung gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 6, in
freier Form oder in Form von einem pharmazeutisch annehm
baren Salz zur Anwendung als Pharmazeutika.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Patent
ansprüche 1 bis 6, in freier Form oder in Form von einem
pharmazeutisch annehmbaren Salz zusammen mit zumindest einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel
enthält.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 9
in topischer Verabreichungsform.
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