PT96933A - Processo para a producao de derivados do acido 5-fenil-1h-pirazol-4-propionico - Google Patents

Description

Ο presente invento 5-fenil~ÍH“pira2Dl-4“prDpiónico tendo propriedades farmacêuticas válidas e processos para a sua produção, assim como composições farmacêuticas compreendendo os referidos- derivados do ácido propiónico e a sua. utilização como fármacos. 'v_y

Mais particularmente o present composto de fórmula I invento tornece um

R. alqui lo, slcox i,, alqui1 tio, alquilamino, aril .losíi, ariltio, arilamino. aralquilo, ai ralcox .louiltio ou aralquilamino,

R.-j e R-, ϋ O são independentemente hidrogénio, mercapto, nitro ou amino ou têm oí para R j :i e ha1ogén i o, hi d rο κ i , significados dados vj é -NHn.- NH~DH, -N C R n ) C Ai. r;-,,

-NH.-S ou -NH—N-iJ C ΗΛ ) R «ç $ que R4 b R«- são cada um alquilo. ácido ou seu sal de adição de 77 77 '> s . v * *· cr- r "q" Rj assim cama ‘ ‘4

Grupos alquilo como R^ ? R2? ^:5 grupos alcoxi? alquiltio s alquilamino e porçSes alquilo ou grupos aralquilo? aralcoxi, aralquiltio e araIquilamino como 3 R0 e R~f' podem ser de cadeia linear ou ramificada»

Grupos alquilo como oSo de prefer^ncia alquilo» De preferência têm um comprimento de cadeia de pelo menos 4 átomos de carbono. Adequadamente eles contém no máximo 2®? mais adequadamente no máximo 15 átomos de carbono no total» «ais preferencialemnte sSo C^^alquilo de cadeia linear.

Grupos alcoxi? alquiltio e alquilamino como Rj de preferência têm de 1 a 12 átomos de carbono» De preferência tfm um comprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos de carbono. De preferência têm um comprimento de cadeia de no máximo de 11 átomos ds carbono» Adequadamente eles compreendem no máximo 2®? mais adequadamente 15 átomos de carbono no total. Mais preferen- rialmente sãío C-, j^alcoxi de cadeia linear? C-,»_^^alquilxio ou. ^^alquilamino»

Grupos alquilo». alcoxi? alquiltio s alquilamino como H._, e R-ς compreendem ds preferência de 1 a 5 átomos de carbono»

Grupos arilo como R, R» e R-^ assim como porçõ es arilo de substituintes ? R.-, e R-» sêío» ρο-r exemplo fenílo» Tais grupos sí2 desejado podem ser adicionalmente substituídos»

Porções alquilo ou grupos ara1qui io5 aralcoxi? aralqui- tio b araiquilamino como R1? g adequadamente compreendem de — ·£. ··*·* i a 4 átomos de carbono sendo preferidos os grupos fenil-íCj_4al-qu.il) ? fenil-C »_^alcoxi) ? fenii-íCj^alquil tio) e fenil-íC1_4al~ quilamino)» alquilo.

Por haloqénio designa-se flúor, cloro, bromo ou iodo. Nos compostos de fórmula I, os significados seguintes são preferidos ou individualmente ou em qualquer combinação ou sub-combinaçãos R. ê C., «^alquilo, C. .^alcosíi, C, i „alquil tio, f eni 1 o ou i j. jC. i. X jC J. *“* i. aí. fenoxi 5 R0 e R^ são independentemente hidrogénio, hidroxi ou slo cada um C„ .alouila 1-4 è diferente de Nl-L· ri. está de preferência na posição 4; u R.-5 e R·^· estâu* adequadamente na posição jL/ i^Oíííiiyãu o. Os compostos do invento podem existir em forma livre ou em forma de sal ds adição de ácido.

sJ

Como será apreciado os compostos do invento podem também existir na forma de tautòmeros de fórmula (Ia)

Por conveniência os compostos do invento são definidas reivindicações por referência à no entanto entender que o prsssn-ómeros individuais de fórmula I e em toda a presente descrição s estrutura da fórmula 1« Deve-se te invento abrange ambos os is. Ia assim como as suas misturas,. presente compostos esse que

Adicionalments ao anteriormente referido5 o invento também fornece um processo para a produção de de fórmula 1 e seus sais de adição de ácidos, processo compreendes

a) para a produção de um composto de fórmula I em que X é -NH._,P -NH--OH, -MÍR^IOH ou -NHNH^5 a reacção de um composto de fórmula II

HM - H

(II) i*, i*, \ ís,0 em que R, é hidroqánio ou €Λ «alquilo e FL , R.n e R-, t'ê'rn os significados dados pela fórmula I excepto que grupos hidra·-κi, mercapto ou amimo como R_ e R-,. podem estar ou. na forma livre ou protegida, com um composto de fórmula H-X' em que X' é -MH..-,, -NHOH, —NíRfl)OH ou. -MH-MH.-, em que R„ tem o significado dado pela fórmula I, com a condição de que b)

quando X' é —NÍR.)0H, K, é hidroqênio, e quando for requer i- 4· ' èi upos protectores em R._, OU IR-r a fcf ò ** um composto de fórmula I como an teri or- que X é "MH—H~CCR^IR,-., B. reacç-So de um ι III

(III) em que Ri , e tãm significados dados em fórmula 11 com um compôs to de fórmula Rfl-CO-K-, em *t u * Rc tem o os significados dados para a fórmula I, requeri do. a. remoção de grupos de protecção em R.~, rela que e e R-^ t-o.U o. Ώ * 4 Λ auando

O e a recuperação do composto de fórmula .1 obtido em forma livre ou. de sal de adiçSo de ácido., 0 processo anterior pode ser efectuado de acordo com técnicas normalizadas conhecidas nesta arte* 8- -NH-NH2, exemplo

Para u processo dc na fórmula T j etilo. Quando

fase a), quando X' é -ΜΗ,, -NH-OH ou é convenientemente C_. _^alqu.i lo por reacção è com amoníaco £X'= ) esta v_y i

W Ό pode ser adequadaments efectuatía numa autoclave por exemplo a uma temperatura de cerca de 80o até cerca de 2®e°C. Quando a reacção é com hidroxilamina <X* = -NHOH) a hidroxilamina está convenientemente em forma de sal por exemplo na forma do seu hidroeloreto, e a reacção pode adequadamente ser efectuada num solvente inerte ou um diluente tal como o metanol, a uma temperatura de desde por exemplo cerca de -2Θ° até cerca de i0°C, de preferência na presença de um agente de ligação a ácido, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso tal como KQH, Quando a reacção é com hidrazina (X* = —WH—NrL,> esta está conveniemtemente na forma dos seus hidratos, e a reacção pode ser executada convenientemente num solvente inerte ou num diluente tal como o metanol, a uma temperatura da desde por exemplo cerca de 1®° até cerca de 18®°C» Quando a reacção ê com alquilhidroxilamina íXf « -NÍR^)0H) a alquilhidroxilamina está convenientemente na forma de sal, por exemplo na forma do seu. hidroeloreto, e a reacção pode ser efectuada adequadaments num solvente inerte ou num diluente tal coma a tetrahidrofurano, a uma temperatura de desde por exemplo cerca de -10° até cerca de 3®c,C5 de preferência na presença de um agente desidratante tal como a c ic1ohexiIcarbodiimida » A reacção de acordo com o processo da fase b) pode ser efectuadao adequadamente num. solvente inerte tal como o éter etílico, a uma temperatura de desde por exemplo ®° até à temperatura de refluxo» adequadamente na presença de um catalisador, por exemplo um catalisador de silicato de alumínio tal como montmor-rilonite. -9-

V_>

Quando R._, e/ou H_ na fórmula II e III é hidraxi„ mercapta au amino este está adequadaments na forma protegida» Brupos de protecção adequados são quaisquer dos conhecidos na técnica» Brupos de protecçSo de hidroxi e de roercapto apropriados são por exemplo Cimaalquilo eem particular, benzilo» Brupos de protecçSo de amino adequados são por exemplo -t—butiloxicarbonilo e benzoilo» Onde tais grupos de protecçSo estio presentes pode ser efectuada a desproiecçMo na maneira convencional por exemplo no caso de grupos de protecçSo de hidroxi e mercapto, com alquilo ou benzilo, por via de clivagem de éter ou tio-éter» Alternativa-mente grupos amino assim como R__; e/ou podem ser obtidos por redução de grupos nitra de acorda com processos convencionais»

Os compostos de fórmula I podem ser recuperados a partir da mistura de reacção inicialmente obtida na forma livre ou forma, de sa.1 de adição de ácido e bases inicialmente obtidas podem ser convertidas em sais da adição de ácidos e vice versa» Sais ácidos de adição adequados- para aplicação farmacêutica incluem sais farmaceuticaments aceitáveis com ácidos minerais tal como HC13 por exemplo dihidrocloretos, assim como com ácidos orgânicos tal como o ácido maleico*

hJ

O

Os macerais de partida de fórmual III para utilização no processo da fas-e b) podem ser obtidos de acordo com o processo da fase a)» Materiais de partida da fórmula II para utilização no processo da. fase a) podem ser preparados de acordo com as técnicas convencionais por exemplo de acordo com a sequência, de reacção no verso que se segue»

A fase c) pode ser efectuada por exemplo pela reacção de IV com um composto d-e fórmula VIII

em que RT e Rp são cada um 0 JJ av,ií| t ~I* ui lo 3 puf- uKSíIi iplo t.tautiloxi- -bis-ídimeti1amino)- metano cr7=ch33 R8=t, Γ Η Ί * *-4π9- 3 convenientemente num so1vante i n e rte ou di 1uente« por exemplo tolueno, a uma temperatura de desde cerca de produzir um composto de fórmula 1 M'; ate cerc: ds 1 °C, para

ou (V ,b.

(Vb) & κ A rase d) poda ser sfectuada por raseção da V' ou V com hidrasina, por exemplo com hidrato de hidracina5 adequadamen-te num solvente inerte ou. num diluente, par exemplo etanal, a uma temperatura de desde cerca de ~2Θ° até cerca de 5@°C. A fase e) pode ser sfsctuada por hidrólise por exemplo num meio aquoso ou alcoólico aquoso na presença de um hidróxido de metal alcalino hidróxido de metal alcalino terrosa a uma temperatura de por exemplo desde cerca de 8° até â temperatura de f í Ϊ C-Oí O »

Onde for desejado que se produzam compostos de fórmula I em que X é NH-NH^, o processo das fases d) e a) anteriores pode ser sfeetuado como uma reacção única procedendo directamente da

Va (ou vb> para i5 isto é sem i so1amen to fórmula II5 por exemplo por reacção de v'"‘ apropriada de hizadrina sob condições de n mente descr X Í.’ ci no que diz r espeito ao proci mento do intermediário de com a quantidade χ4.' '

Compostos de fórmula IV são conhecidos (ver por exemplo BeiIstein JJj, 7&Q ffp EI 336 ff? Eli 488 ff,, EI II 3059 ff), ou podem ser produzidos análogamente aos compostos conhecidos por estemplo como nos exemplos 1=2,. até 8.2 seguidamenie descritos.

Os seguintes exemplos ilustram o processo do presente inventos EXEMPLO 1 i feni1) — íH—pira~ 1,1 Preparação ds hidrazída do -ácido 5—(4—fenc zol-4-il-propiónico Cprocesso fase d) *· a)js 20 9 d© éster etílis no do ácido 4· -d imeti1ami nomet i1i— _cr__ i -uí í 4 -fenoxifeni1)—pentanóico e 12 ml de hidrato de 0Í« 1 ô 0 m 1 de etanol slo aquecidos durante 5 horas num ó 1 eu . A mistura de reaeção obtida é concentrada sob banho de etílico i p.f.= vácuo e agitada com salmoura e acetato de etilo. A fase orgânica é extraída 2 x com HC1 a 2N e a fase aquosa tornada alcalina pela adição de amónia e extraída com acetato de etilo. ft fase orgânica é seca sobre Ma.~,S0 = e o solvente é evaporada sab vácuo, έ adicio-nado um pouco ds acetato de etilo ao óleo obtido, depois do que o composto em titulo cristaliza como a base livre : ρ.f.=íΘ7-·íΘ8°C = 0 sal dihidrocloreto pode ser obtido a partir da base dissolvendo em propan—2~ol adicionando HC1 conc., seguido ds cristalização por adição ds acetato de etilo/éter etílico i p.f.= 118~12Θ°0. podem ser preparadas

Qs compostos seguintes de fórmula I na qual X è -NH-kH,, na 1 og amer* te s

EXEMPLO R 1 V-> p. f»C °C)

4—w — ^ 1 * ’ánO f~í 107-108 (Base) 4-n-C, H4 o i-i

H

H 97-99 < Base) 4.1 H '* '7''15 li

H 105— 10é> (Base 5 4-n-C H ' n lS"17 1Θ4—1Be (hase) 6=1 4-fenil

H 211-212 (Base) 198-200

4-n-Cs-H, 10- 2-OH ϋ XX

H 160—163 í Base) S. 1 A-n-CgKjjO-

2-OH

ó-n-Cc-H, 0— í 92- í 94 < Base) •J x X 11

H 115—í16 (Base) 10,1

4-n-CpH110- 2-OH -S-OH 195— í 9 / < Base> 11 = 1 4-n-C-H,,S~ H i i

H 12'?' ° íBase) X -

de parfcid 58QU85 para

Os materiais são preparados como se processos an teriores 1=2 Éster etílico do ácido 5—oxo(4-fenoxifenil>—pentanóicos 93 g de cloreto de s. 1 uminio são adicionados durante 15 minutos a -1 &°C a uma solução de 52,-,θ q de cloreto da éster mano et.il ico do ác ido glutárico EC1- 03- (Cf-L·) ~cmn 2 3----2 5 3« H mistura è agi cada durante 15 minutos a Çi o até i0°C e depois é ad cionada em porçSes durante um peridodo de 20 minutos a ~5° .a té 1 ®°C a uma solução pré-prepar ada de 5®, ® g de éter difenili co em 150 ml de diclorometano. A mistura de reacção é deixada de modo a que a temperatura subisse lentamente até à temperatura de ambiente e é então agitada durante 12 horas5 deitada em gelo e bem agitada com H„0/cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada completamente

obre Mg ΒΏ- e o so1ven te e obtido é* cristalizado a • dê gel 0 5 p a f a **~£í 1 Ò-3Í ~ i_- B

Os uofDpostub seguis ite-í aná1ogamente preparados =

EXEMPLO R.

O 4~n-C„H„-

H

R~,H P hysi c a1 Data óleo 4~n~C, H,

<3 i U óleo

Jt f". t 6 n—o_,ht / 1 iJ

H oieo 4-n-CtoHlV la Li

Η H c? 1 eu 4-fenil μ

H

n „ f „ =79—8Θ C‘C

-OH H 4-n-C,_H., 0 b 11 8,2 4-n-C-H*_O- xJ 1 1

-OH 3-n-LL.H, , O·- óleo ϋ XX 9 = 2* 4—n—Cj-H. . 0-o 11

Η H a leo \p 4 n L-cjH | 0-

3-OH p-· 4-n-C^H.,í u 1 j.

Η H

d Γ = —o 4—bo-'U t Preparado utilizando SnC1^ em vez de A1C1 ;> - Νν.-' s 3 ? ί· · " ί.3 éster etílico do àcido 4—d imeti1aminometi1ideno-S-axo-5-(4-—fsnοκifeni 1) — pentanóicotProcssso fe.se c)3s

vJ sj 20 g da produto do Exemplo 1,2 e 16, / g de t.butiloxi-”biS"(dimetilamino)-metano em 250 ml de tolueno foram aquecidos ao refluxo durante 20 horas sob uma atmosfera de azoto. 0 solvente é evaporado3 o resíduo ê dissolvido em acetato de etiio e filtrado sobra gel de silica, 0 composta em título, que é obtido como um óleo depois da evaporação do solvente, è directamente empregue no processo da fase 1.1, sem purificação adicional.

EXEMPLO R, vj h 4-n~C, H.,

H

H

H

4-n~C sHlV

H Í3 n -5 4” í cífí x 1

H 4·~η~·0 « _ O 5 í i

2—OH 4-η-05Ηη0-

2 “OH

3“n“CcrHJ„ 0- D IX vj 16,3 4-n-CsrH1 O-

2~0H

3“0H 11 «3 4-π-0βΗ.,S- w il

H

H Ο vj EXEMPLO 12 i2»1 Preparação de Hitiraziria do ácido 5-(5—hidroKi-1, 1 '—bifenil· —4—il)-ÍH—pirazoí—4-il-propiónica CProcesso fase a) s desprotecçãu3 s

g de hid raz ida do ácido -il )- 1H- -pir szo 1 -4· -il -pr opiónic o são d em is Dp? opa ΠΟ X o hid rog enados BDDrS Λ 1 sador & f il trado3 a mis tura de reacç :§q ção e D con cbhtra .do é d eixado repou LSS •<3—hidroxi-i.. 1 '-bifenil-4— num frigorífico, 0 composto em título cristaliza como o dihidro-cloreto e ê recuperado por filtração?: p»f „ = 138—141 *C. 0 material de partida para preparado como se segues orocssso anterxor è i2„2 éster etílico do Acido 5-(33-benziloxi~1,1 -5-oKo-pentanóicos -bifenil—4-il>— u 12„2„1 Ácido 5—(3—hidroKi-l,1'—bifenil—4—il)-5-qko—pentancicos 24 g de cloreto de alumínio são adicionados a u°C a uma solução de 10 g de anidrido de ácido glutárico em 30® ml de diclarometano. Depois de agitação durante 15 minutos a Θ°C„ 15 g de 3-metoxi-bifenilo em 50 ml de dicloroetano são adicionados

râoidamente a cerca de ®°C mistura de reacção é agitada durante 2:4 horas è temperatura ambiente9 deitada numa mistura de gelo cora HC1 conc. e diluída com égua, A fase orgânica ê separada e a. fase aquosa é extraída 3 x com cloreto de meti leno. As fases orgânicas combinadas são lavadas completamente cora água5 -19-vj

vJ

secas sobre MgSO^ s clarificada —· Los carvão activado n 0 sulvente é evaporado e s obtido um óleo cristalizado a partir do éter para produzir o < composto em títulos p.f.= 168-17' 0C’C» .2 = 2 , 2 éster etílico do ácido 5~C5~hidroxi~í «1 ‘ -bif enil-4-ii >· -5-oxo-pentanálco 1 ml H.-/BO,, conc, sao adicionados a uma. suspensão de 5,4 g do produto do exemplo 12,2,1 em 1©θ ml de etanol. A mistura de reacção é aquecida durante 3 horas sob refluxo s concentrada sob vácuo, 0 produto obtido é agitada com água gelada e acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com Ho0 e solução NaHCO^. saturada, seca sobre MqSQ,» calrifiçada com carvão activado e o solven-te é evaporado, 0 composto em titulo é obtido depois da cristalização a partir do éter etílico/hexanos p„f,= 64-06*0« 12.2,3 éster etílico do ácido 5<3-benziloxi—1»1'—bifenil-4—il}- -o-oxD-pentan·: :o 5 g do produto do exemplo í2„2.2, 2,7 g de iodeto de potássio3 2?3 g de carbonato de potássio ε 23 ml de brometo benzilo suspensoZ—dissolvido em 1&Θ ml de dimetilformamida pura são agitados durante 2r,5 horas a 15Θ°0= A dimetilformamida é evaporada e o resíduo é agitado com 1-b-Jj e acetato de etilo5 a. carvão activado e o solvente

i2°. sscs sobre · . Á e vapor cio o a 0 Q0 X de silica Si DiSQ OQuid.Q

puriT tato de etilo <2âs i) como eluente.

Θ.Π -5.1 1_JQ S.ilicr?n T.tr SO s p.f„=172-175°C

0 composto em titulo é preparado exempla 1«i partindo da produto do Exemplo 12=,2 <2 x sal HC1)„ EXEMPLO 13

13.1 F ρ reparação de Ácido (4—n—hexi1feni1) — 1H—pirazol—4—il-pro- iiunuhidr u x § m i c o 10 g de- éster etílico do ácido 5— (4—n—hexilfenil) — 1H— -pirazol-4-il-prapiónica dissolvidos em 4® ml de metanol slo adicionados? rápidamente a uma solução de 4,2 g de hidrocloreto de hidroxilamina e 5 g de KOH em 4® ml de metanol, pré arrefecido para -5°C. Depois de atingir a temperatura ambiente, a mistura de reacçSo foi agitada durante 24 horas,, A mistura ê filtrada e o solvente é concentrado sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em acetato de atila, lavada com água, seco com Na_SO, e o solvente é removido par evaporação sab vácuo. 0 composto em título é cristalizado a partir de éter etílico/hexanos o.f.=15®~155°C. 0 material de partida para α processo anterior é obtida como se seques u 13, ° Ester etílico do ácido 5-(4-n-hexilfenil>-lH-pirazol-4-i1 - -oroojónico tProcesso fase d) 3 4 ml de hidrato de 9 g do produto do exempla 3.3 e 2, ν \ -X .-ν ,* hidrazina em 1&0 ml da etanoi são agitados durante í hora a 5®°C« A mistura de reacção obtida é evaporada cuidadosamente sob vácuo e purificada cromatográficaments em gel de silica utilizando acetato de etilo como elusnte. EXEMPLO 14

Preparação do ácido o-C4"-n"-pentiioKifenil )-ÍH—pirazol-4--i 1-pro-oxorlohidroxãmico 0 composto em título ê preparado analogamente

e >i siTip 1 α 1 ó. i s p „ f,= í 9Θ-193 °C etílico do ácido , é obtido a analogamente ao 5-í4—n—pen partir do. O material de partida requerido, éster til ok i f en i 1) ~ 1 H-pi raso 1 -4--1.1 -propión ica produto do exemplo 9.3 procedendo exemplu 13=2« 15.1 Preparação d piono-N-meti1-hidr aciao s r a. a t

Sfflico lProcesso fase a) 1 s 3,5 g de ácido 5—Í4—ífenoxifenil>—1H—pirazol—4—il—pro-piõnico, 1 g de hidrocloreto de N-metil—hidroxilamina e 1,7 ml de trietilamina são dissolvidos/suspensos em 5® ml tetrahidrofurano abs. e são adicionados 2,3 α de diciclohexilcarbodiimida dissol vida num pouco de tetrahidrofurano = A mistura de reacção agitada â temperatura ambiente até a reacção estar completada é e evaporado sob vácuo utilizando gel de eluente. 0 composto então ê imediatamente filtrada, 0 solvente é e o resíduo é purificado cromatograficamente silica e acetato de etilo/metanol (i5t1> como em título :ristal ida a aprtir de

Stfe/f mV''' etilo/cloreto de metilenos p.f» = 1ítí-í20°C, 0 material de partida para o processo anterior é obtido como se seques 15 = 2?, éster etílico do ácido 5-Í4—fenpxifenil)~lH~piraspI—4-iI--prppiónico CProcesso fase d)3 s 13. partindo imposto em titulo é obtido do produto do exemplo 1=3= analogamente ao exemplo 15=3 Ácido 5— fase e)3 s renox i fen i1)-1H—p i razo1 il-proplónico EProcesso 10 g do produto do exemplo 15=v e 1Θ g de KOH em 20 sob refluxo durante m.t de H.-.O e 200 ml de etanol são aquecidos horas» 0 solvente é evaporado e o resíduo tratado com HC1 a 2N depois do que α composto em título precipita e é recuperado por f i11raç ãos p= f. = 195-198 °C = EXEMPLO 16

Preparação do ácido 5—(4—n—psntoxifenil)—1H—pirazol—4—il—pr piono-N-meti1-hid roxâmiço 0 composto em titulo exemplo 15„is p.f=-í 50-152c‘C = é preparado analogamente ao 0 material de partida requerido é preparado a partir do produto do exempla 9.39 procedendo analogamente aos exemplas 13=3

-v N

EXEMPLO

Preparação de Atnida do ácido -propiónico ílprocesso fase a) 3 (4~heKÍlfeniI)—íH-pirazol—4—11- 7,5 g do produto do exemplo Í3,2 numa solução de amoníaco concentrado são agitados numa autoclave durante 27 horas a 150°C» 0 produto da mistura é agitado com Ho0/acetato de etilo = A fase orgânica é seca com Ma^SO^, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado cromatograficamente em gel de silica utilizando acetato de etilo/metanol (2€>sl> como eluente. 0 composto em título é cristalizado a partir de um pouco de cloreto de metileno . s p«f == 127“i30°C » EXEMPLO 18 (4- na

Preparação da hidrazida 2-(i-metil-etilideno) do ácido 5- -hexilfenil)—IH-pirazol—4-il—propanóica [processo.fase fa) ;_X_ fórmula I ~ -NH-N-C í Cru} _ 1 s 6 g do produto do exemplo 3=1 são dissolvidos em 20 ml de acetona e 30 ml de éter» 5q peneira molecular de 4 Angstrom 3 g de catalisador montmorilonite K 1Θ que se podem obter a partir de Sudchemie A = G=5 Munich são adicionados e a mistura de reacção é agitada; durante 48 horas à temperatura ambiente» Componentes insolúveis são filtrados e o solvente é evaporado» 0 composto em titulo é cristalizado a partir do hexano na presença de um pouco de metanóis p.f.s Í43-145°C» adição como

Os compostos de fórmulas I assim como de ácidos farmaceuticamente aceitáveis ompostos do invento) mostram actividade f os seus sais (referidos armacològxca e de aqui são •24-

portanto indicados por eκempIo para inibição da lipox

' · a ;> Λ N

t · *» · ' V. 'Τ' fc' V para uciusação como agentes ' farmacêuticos, terapia= Em particular possuem activídade de xgenase como pode ser mostrado nos testes ensaio de farmacológicos normalizados por exemplo de acordo com 1ipoKxgenase seguinte s

Os neuróTilos humanos são isolados do sangue de um dador normal (coágulos brancos) por sedimentação de dextrana-, lise hxpotónica de eritrócitos contaminantes e várias lavagens em solução salina --=» o x icélulas/ml em PBS são pré—incubadas a 37 °C na presença de substância de teste ou solvente (controlo) qu.!' snte u minutos» é então adiconado cálcio ionoforo A231S7 (2€-’j.iM) e a xncubação continua durante 2 minutos antes da adição 14 de acido Cl— —j—araquid-ónico (®5íl mM) e incufeacão adicional por mais 4 minutos» A reacção termina pela adição de 2 vai de metanol seguida de centrifugação» O supernadante é acidificado para pH 3» Os pfadutos são extraídas em éter oietilicos e sãa então separa™ dos por cromatografia de camada fxna utilizando a fase orgânica de acate·to de exilas 2?2?4“''c.rimetil pentanos ácido acético; ãqua \ 1 ItísO®;2©ϊ 10fc-!9 v/v) como sxstema solvente» As manchas radioacti— Vc·.3 sãa localxzadas por* detector r-sdioaccivo e quantificadas por c.orsuagem de cintilação liquida (ver Bou.çieat and Samuels5ons Proc» Na.t» Acad. Sei» Lh.? 214fcf— 2ió2? 1979 and Jackschik et al»?

Prostaglandins 2©? 401-41©» 198®)» in * -·!=: λ determinados (concentração para o qual 5&X de xnibiij.áo e conseguida comparada com o controlo) para os compostos do invento no ensaio anterior são na ordem de 1 até 1 ^*7 1© ' mol/litro.

Qs compoetas do inventa sãos de acordo com o anterior— mente descrito? úteis para o tratamento de perturbações nas quais ds produtos endógenos oo pecurso da lipoxiqenase» por exemplo

ο 1 eucatrienas tal como leucotrieno C, tem um papel patoi isioláyiua dírecto ou indirecto, por exemplo para o tratamento ou profilaxia da asma ípor exemplo como agentes broncoespasmolíticos), assim como para o tratamento de inflamação, e, em particular, para o tratamento de psoríase, estados de pele inflamada? síndroma do intestino inflamado, colite ulcerstiva, reacçBes inflamatórias induzidas por antigénio»

Para as anteriores utilizações a dosagem requerida pode evidentemente variar, dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e da terapia desejada» Em geral uma dosagem diária indicada está na gama de cerca de 10 até cerca de 200 mg, por exemplo para administração intravenosa, de um composto do invento, convenientemente administrada em doses divididas, por exemplo até 4 vezes por dia em forma de dosagem unitária contendo por exemplo desde cerca de.2,5 até cerca de Ιόθ mg do composto do invento, ou numa forma de libertação controlada»

Os compostos do invento podem ser administrados por qualquer via convencional, por exemplo parenferalmente, por exemplo em forma de soluções injectáveis ou suspenções, enteral-mente, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou numa forma nasal, supositório ou forma tópica»

Para utilização no tratamento da psoríase e outras doenças de inflamação de pele, os compostos do invento podem ser apropriadamente aplicados topicamente, por exemplo em áreas da pele que exibem lesão psoriética, com intervalos regulares, por exemplo 1, 2, ou 3 x par dia» Para a finalidade de aplicação tópica os compostos do invento podem ser postos na forma de unguento, gel, cremes, loções ou semelhantes adequados para aplicação tópica e compreendendo o composto do invento em

conjunto com um ou mais, veículos ou diluentes aceitáveis para apI icação dérmica = São preferidos os compostos dos exemplos 3=1 e 9=1=

Qs compostos de fórmula I podem ser administrados em forma livre ou em forma se sal farmaceutiesmente aceitável. Tais sais mostram a mesma ordem de activxdade ejue os compostos livres.

De acordo com o anterior o oresente invento também forneces i) Um composto de fórmula I ou um seu. sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável? para utilização farmacêutica, por exemplo para utilização como agente anti-asma ou profilático da asma ou. para utilização como agente anti-in— flamatório particularmente no tratamento da psoríase, ou estados inflamatórios da pele ou do intestinos ii) Um método para o tratamento ou profilaxia da asma ou para o tratamento de inflamação em particular da psoríase, num indivíduo que precise de um tal tratamento? cujo método compreende a administração ao referida indivídua de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável 5 assim cornos

.1) Uma composição compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um seu diluente ou veículo aceitável.

As composições farmacêuticas do invento podem ser preparadas de uma maneira convencional= Elas podem por exemplo ~~*ν

ser preparadas por mistura de um composto de fèrmula Is em livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, com d tes farmaceuticamente aceitáveis ou veiculas e efect.ua formulação ou apresentação como adequada para fornecer ou tir a administração. f ar ma iluen-nda a DÇ??~fí?.Í“* ο

J

J )

Claims (1)

1. V

   íã — Processo p.:3.=,= a produção de um composto de fórmula 1 w·. HN

   (I) em que Rj é alquilo, sIcokí, alqui 1 tio, alquilacnino, arilo, ariloKi, ariltio, arilamino, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilamino, R.7 e são cada um independer*temente hidrogénio, halogênio, hidroxi, mercapto, nitro ou amino ou t‘§m os significados dados para R^s e X é —NHn, — NH—OH» —M C R,) OH» -NH—WH-, ou —NH-N=C (R,) Rj- , em que Rã e Rg são cada um alquilo. ou um seu sal de adição de ácido, caracterizado por comoreender; ·,., > £ 0 ί,ί "No a) para a produção de um composto de fórmula I em que X é -NH,. -NH-OH, -M(R4>OH ou -NHNH, composto de fórmula II ou "NHNH reacção de um

   em que R, é hidroaénio ou C. .aiauilo e R, , R„ e R„ t'§m os significados dados para a fórmula I excspto que grupos hidróKíj mercapto ou amino como R._j e RU podem estar ou na forma livre ou protegida^ com um composto de fórmula Η—X' em que X' é -WHOH, iL -NCR^ >OH ou -NH-W i7 em que teui d significado dado para a fórmula I r, com a condição de que quand»o X' é ™N í R&)UH s i é hidrogén w io| e quando for requeri— do? remoção dos grupos protectoras de R,, OU R _r p 0 w» b) para a produção ds u.m composto, de fórmula». I como anterior- mente definido em que X é -NH-N--C C>R,- 5 a reacção de um composto de fórmula III

   em que H. 5 R.-j e i X * jC, R-j. têm os s XCímX 1 Xw ados dadu f ó rmula II com um c om posto de fór mu 1 O d i \ a •--C-O-R, Rsr o tem significada os dados ρ ar a β f ór mula I ? e ΓΧ do 5 remoção dos grupos pr ot CD res em R.-., ou e a recuperação do composto obt ido da fór mu li vre ou em forma. de sal de ’ B diçã d d e ác. ido = -} · - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se produzir um composto seleccionado a partir de : Hidrazida do ácido 5-(4-fenoKifenil>-íH-pirazoI-4-iI-propiónicD5 Hidrazida do ácido 5-(4~rr--hut.ilf enil )~1H—pirazol—4—il—propiónico; Hidrazida do ácido 5—\4—n—heptilfenil)—IH-pirazol—4—il—propiónico \ Hidrazida do ácido 5-{4—n-octilf enil)- 1H--ρiraso 1 -4-iI-ρrορié-nico; Hidrazida do ácido 5-C í ? i'-bifenil-4—il>-lH~pirazal—4—il—propió-nicon &

   c Hidrazida do ácido 5~Cã54-di-n-p£-ntDxi-2~hidro zol-4-i1-propiónico ρ íenil>-ÍH—pira— Hidrazida do ácida 5“<4~n-pentax ~ 4—il—propiónicog -d i h i d r ok i - f sn il)-*iH-pira zol· Hidrazida do ácido ónico? •<4-n-pentiItio-fsnil>-ÍH-pirazoI-4-iI~propi- -foifenil-4-iI>-lH-pirazol--4- -il-propiono hidroxâmico; zol-4-i1-propiono-hidroxãmi- Hidrazida do ácido o-(3-hidroni-151 i1-propiónicqp Ácido 5-í4-n-hexilfenil)-ÍH-pirazol-Àcido 5-C4~n~penliIoxifenil}-iH-pir COÍ IIJLUV URt Ac ido 5-(4-fenoKi feni1)-1H-pirazoI-4-i1 -propiono-- liiiCO 4 Ácido 5-(4~n—pentoxifeni1>~1H- -i I—propiono—N—meti l-hidro- xSmico5 1 - ρ r ο ρ i ón i c o g —hexi1feni1)-1H—pi- fim ide. do ácido 5-~(4—hexil'fenil) — 1H— pirazol—4- Hidrazida 2-<i—mstil—atilidena) do ácida 5-< razol-4-iI—prcpanóico s e seus sais ácidos de adição v ·. e 7 ζ», <τ* 3§ ~ rizado por se produzir Prο>_s?'= ο de acordo uíjíTí h i d r a z i d a d o iH-pira2ol-4-il-propiónico e seus sais

   . Reiνindicsçao i caracte-ácido 5- C 4-n-he.K i 1 f en i 1) — de adição de ácidos. 4ã - Processo de acordo corft a reivindicação í caracte· rizado por se produzir a. hidrazida do ácido ~ lH-pirazol-4—il—propiónico e seus- sais de aoição pen tox x f en i 1) — de ácidos. 5ã - Processa para a produção de urna composição farmacêutica caracterizado por compreender -s mistura intima dos i) um composto de fórmula I como preparado e definida na reivindicação 1 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticemente aceitável ? e ii) um seu diluente ou veículo? e por ss efectuar a formulação ou forma de apresentação para permitir a administração» L.XSÍ30£ de 1991

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