PT85786B - Processo para preparacao de naftalenos amido-substituidos e dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à pa tente de invenção de ORTHO PEARMa GEUTICAL GGRPGRATI01Í, norte-aneri cana, (estado: Metr Jersey), indus trial e comercial, com domicílio em Route 202, Raritan, Ue-w Jersey Estados Unidos da América, (inven tores: William T/. Murray e Micha-el P« Uachter, residentes nos Estados Unidos da América), para ►

"PROCESSO PARA a PREPARAÇÃO RE NAETADEIOS AMIDO-SUBSTITUÍDOS E DOS SEUS INTERMEDIÁRIOS E DE COM POSIÇÕES TEM»

PARKAOBUTIC aS QUE OS GON

Memória descritiva ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a nafta-lenos substituídos por amido de fórmula geral I:

- 1 - i ΟΟΟΕ0ΟΉ.0(ΟΕ~) GOií(OR )Ηρ íL ό. £ XI j —

ou os seus intermediários de formula geral li

G0GH2CH2(CH2) GOGH

II

conforme se descreve a seguir, e a um processo para sintetizar os derivados de naftaleno· Cg naftalenos substituídos por amido são farmacológicamente activos para aliviar a inflamação, asma, hipersinsibilidade, isquemia do miocardio, estados derma tológicos tais como psoriase, dermatites e estados inflamatórios gastro intestinais tais como os síndromas do intestinos inflamados·

Descrição da Técnica Anterior

De um modo geral demonstra-se que as drogas anti-inflamatórias não esteroidais (DAIEDs) (HSAIDs) tais como a indometacina, naproxen, ibuprofen, tolectina, feno- / profen e semelhantes atenuam a biosintese de prostaglandinas inibindo a actividade do enzima eiclo-cxigenase. Os produtos fi- - 2 -

nais de prostaglandina resultantes da actividade da ciclo-oxige nase são responsáveis por rauitos sinais prematuros de inflamação incluindo peralgesia, aumento na permeabilidade vascular

A que conduz ao edema, e pirexia· A actividade e potência dos DAIKEs (ITSAIDs) para reduzir estes sinais e sintomas está fundamentalmente correlacionada com a sua capacidade para inibir a biosintese da prostaglandina· A outra actividade principal do metabolismo do ácido araquidonico é a actividade da lipoxigenase· De-monstra-se que os produtos de lipoxigenase do metabolismo ara-quidonato, os leucotrienos, ácidos hidroxi-icositetra-enóiccs (HETEs) e ácidos hidro-peroxi-icositetra-enoicos estão associados com os estados de doença que englobam a inflamação grave e crónica, artrite, doenças alérgicas e outras doenças de hiper-sensibilidade, doenças alérgicas e outras doenças de hipersen-sibilidade, doenças dermatológicas tais como psoriase, acne, dermatite atópica, sensibilidade ao contacto, eczema e semelhan tes, doenças cardiovasculares resultantes da isquómia do mio-cárdio, tais como o enfaarte, trombo-embolismo ou vasculites, ou aglutinação das plaquetas, e doenças hiperalgésicas, doenças ginecológicas, tais como dismenorreia, inflamação ocular, e doenças gastro intestinais tais como as doenças dos intestinos inflamados. 0 leucotrieno 33, outro produto da actividade de lipoxigenase, assim como os ácidos Mdroxi-icosite-/ / / tra-enoico e os ácidos hidroperoxi-icositetra-enoicos, pode ser intermediário de indução de outras substancias flogísticas tais como os tromboxanos e prostaciclina, e é um agente de quimiota-xia para as células inflamadas, e é hiperalgésico· Identifica- f ram-se muitos destes intermediários na pele, pulmões, circulação coronária, olhos e outros orgãos e no fluido sinovial dos pacientes com artrite reumatoide· -os estados de inflamação cré , nica tais como a artrite reumatoide, acredita-se que possa ser * o influxo crónico de leucócitos, provavelmente veiculados pelo - 3 - leucotrieno B^, a eventual causa da erosão da articulação. -acredita-se que os inibidores de activi dade de lipoxigenase podem proporcionar um efeito relativamente permanente sobre as doenças inflamatórias tais como a artrite reumatoide uma vez que podem interferir com o mecanismo de deterioração dos tecidos e das articulações. Be modo semelhante os fártnacos que possam inibir a síntese de prostaglandina através da actividade de eiclo-oxigenase podem interferir e reduzir as manifestações precoces de inflamação. Os compostos farmacolo gicamente activos que possam inibir ambas as actividades enziniá ticas em concentrações semelhantes (inibidores duais) proporcio nam um amívio mais completo aos pacientes que sofrem de artrite hipersensibilidade, doenças dermatológicas cardiovasculares, oculares e ginecológicas, do que os fármacos actuais que inibem apenas uma actividade mas não a outra, como ê o caso dos DÃlEEg (USAIDs) que são predominantemente inibidores da actividade de ciclo oxigenase (síntese de prostaglandina). iinteriormente descreveram-se já diversos derivados de naftaleno. Por exemplo, o naproxen, ácido 6--metoxi- -metil-2-naftaleno-acetico está descrito como um p£ deroso agente anti-inflamatório que actua sobre um mecanismo de ciclo-oxigenase. J. i-ied.Chem. 21, 203 (1970) e Biochem.Biophys. Hes.Cotam. 46 552 (1972). 0 iíaproxen está descrito na Patente dos Bstados Unidos n°. 4637767. 0 uabumetcna (BRL-14777), 4-(6-metoxi--2-naftalenil)-2-butanona e analogos estão referenciados como agentes anti-inflamatórios com as complicações gastrointestinais amplamente reduzidas. 2.ÍMed.Chem« 21, 1260 (1978) e Brugs of the Puture VI, p. 35 (1981). 0 iíabumetona está descrito na Patente Inglesa 1 474 377. % adição, descreveram-se naftalenos substi- - 4 - 1

tuídos por ester ou acido oxo-alcanoico· ?or exemplo, descreveu -se o ácido 4-(6~metoxi-2.«naftil)-4-oxobutírico e os seus esteres como intermediários para a síntese de outros compostos em Beilstein 10, 3rd Suppl., pp. 4414-5; Chimia 18, 141 (1964); Czech.Coll.Chem.Comm. 26, 1475 (1961) e 4.0rg>Cheni« 25, 1S56 (1960).

Bm Buli· Chem· Socl· Fr* 1S59, pp* 1943--6, descreve-se a preparação do ácido 6-(6-metoxi-2-naftil)-6--oxo-hexanoico por acção de cloretos ácidos sobre esteres tetra--hidro-piranílicos de fórmula HOgQCHgOHgíCHgJgGOgH. Bsta reac-ção pão tinha sido anteriormente descrita e evita a utilização de cloretos ácidos de ácidos dibásicos numa acilação do tipo Friedel-Orafts. De modo semelhante preparaou-se o ácido 5-(6--metoxi-2-naftil)-5-oxc-pentanoico conforme descrito em Qroat· Chem. Acta 41, 251 (1S6S). a técnica anterior relativa aos nafta-lenos substituídos por ester ou por ácido oxo-alcanoico nunca descreveu qualquer actividade biológica para esses compostos· À técnica anterior nunca descreveu a técnica dos compostos de naftaleno substituído por amido >

SUMÁRIO DA mimQlQ A presente invenção refere-se a compos-/ / tos de naftaleno substituído por amido, de formula:

GCCKgGHg (ck2) cq:?(gr3)rs

- 5 -

em que

Rj pode ser alquilo (G^O^) alquilo (C^-G12) de cadeia ranifi cada, alquenilo (C2“CÕ^ > alquinilo (0--0,^), ou um aralquilo em que o grupo alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono e insulastituído ou substituído com alquilo ou bldroxi-al quilo, em que o grupo alquilo possui entre 1 e o átomos de car bono; ^2 pode ser H, alquilo > alquilo (G^-u.jq) de cadeia ra mificada, ciclo-alquilo (C^-G^), fenilo ou fenilo substituído por alquilo G^-C^ ou alcoxi (G^-G^,); R^ pode ser H ou alquilo (G^*-G^); e (GEL) pode ser uma cadeia de alquilo linear ou ramificada possuindo entre 0 e 5 átomos de carbono· **lém disso a presente invenção engloba /· / / os intermediários de compostos de formula i que ijossuem a formula

CGCrLCrL(GEL) GGGR. á 2X 2'n 4

II

em que R-j e (CHg) tem as significações anteriores. R.j também pode ser H e R^ também pode ser H ou alquilo (G^-C^) com a condição de quando (CHg)^ for uma cadeia de alquilo de 0-2 ato mos de carbono, R^ não ser alquilo ·

Os compostos de fórmula 1 ou H sao úteis como agentes anti-inflamatórios· Os compostos inibem a actividade de eiclo-oxigenase e adicionalmente podem inibir a actividade de lipoxigenase. - 6 -

DESCRIÇÃO POHmOHI&ADA 'Da laYEEÇÃO

Eos seus aspectos mais amplos a presen te invenção refere-se a compostos de haftaleno arii&o-substituí-dos e respectivos intermediários que possuem uma actividade an-ti-inflamatoria· Os compostos de naftaleno substituído por amido que apresentam uma actividade anti-inflamatória representam--se pela fórmula I anterior· Os intermediários destes compostos que também apresentam uma actividade anti-inflamatória representam-se pela fórmula II anterior·

Os compostos preferenciais são aqueles em que R^ é CH^, Rg é H alquilo (0^-0^), de cadeia ra mificada, ciclo-hexilo e fenilo, e R^ é K ou CH^. Os compostos mais preferenciais são aqueles em que R^ é 01í^} Rg é (CH^g ou fenilo, R^ é H e (OHg)^ 4 alquilo de 2 átomos de carbono de cadeia linear, ou R^ é CH^, Rg á R~ é e é alquilo de 2 átomos de carbono de cadeia linear·

Os compostos de fórmulas I e II podem preparar-se segundo os esquemas seguintes: - 7 - íjSQTjííua 1 íjSQTjííua 1 OlCOGIL CIL (OH -) GOOH, d d' ¢-. ‘ n 4- gogh2gh2(gh2) cgos4 2 H* CGGKo0H,.fGHo) COuH 2 d ' 2'n 3 (H, = C&y ~ 8 ~<

ι (R1 = CH3)

G0GH2CHp( np υί1ο ) GCCH ' vi

► >

Os compostos de formula II preparam-se do modo seguinte:

Mistura-se o composto de formula ClCOGH^CH^(GHg)^CGOR^ com AiCi^ num solvente inerte como o cloreto de metileno e depois adiciona-se 2-metoxi-naftaleno 1· Deixa-se a reacção evoluir à temperatura ambiente durante 1-4 horas para proporcionar o ester ozo-alcanoato 2. Depois converte-se o ester 2 no ácido 3 dissolvendo-se o éster 2 no solvente alcoó-

«MM lico aquoso e tratando-se com uma base de metal alcalino à temperatura de refluxo durante aproximadamente 2-6 horas· Os álcoois adequados englobam o metanol e o etanol. as bases preferenciais sao o hidróxido de sódio. Hm alternativa; pode preparar--se o ester 2 ou o ácido 3 por qualquer dos métodos da técnica anterior atrás descritos·

Os ésteres ou ácidos alcanóicos em que é diferente de preparam-se dissolvendo o ácido oxo-alca-nóico 3 em que R,j é OE^ num solvente polar, tal como dimetil--formamida, e adicionando lentamente esta solução a uma solução de hidreto de sodio e de butano-tiol (para gerar sulfeto de buti lo in situ) num solvente polar tal como dimetil-formamida à temperatura de refluxo. Aquece-se a mistura ao refluxo durante apro ximadamente 1-4 horas para proporcionar o ácido 4. Hsterifica-se o ácido 4 dissolvendo-o num solvente aleóolico e tratando-o com HCi à temperatura de refluxo para proporcionar o ester 5· &s álcoois adequados englobam o etanol e o metanol· Depois fas-se reagir o ester 5 com um composto da fórmula em que a á um átomo de halogenio tal como o bromo, cloro ou iodo e R^ tem as significações definidas na fórmula I, num solvente como a aceto na à temperatura de refluxo durante aproximadamente 2-56 horas para proporcionar o éster 2. 0 éster 2 converte-se no ácido 3 conforme descrito anteriormente.

Os compostos de fórmula I preparam-se do . modo seguinte: 10 -

Dissolve-se o ácido oxo-alcanoico 3 num solvente como o benzeno e adiciona-se cloreto de oxalilo* Deixa-se a mistura reagir à temperatura de refluxo durante aproximadamente 1-2 horas para proporcionar o cloreto ácido. Dissolve-se o cloreto ácido num solvente inerte tal como o te-tra-hidrofurano e adiciona-se gota a gota a um solvente aquoso tal como o tetra-hidrofurano: HgO (2;1) contendo um composto da formula e uma "base como a trietil-amina a 0°G. Â reac- ção desenvolve-se a 0°G durante aproximadamente 0,5-1,0 horas e depois à temperatura ambiente durante aproximadamente 2-12 horas para proporcionar os compostos de naftaleno substituído por amido de fórmula I. Ás composições farmacêuticas que con-

A M tem um composto de acordo com a presente invenção como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, podem preparar-se de acordo com as técnicas convenci onais de composição farmacêutica· 0 veiculo pode assumir uma grande variedade de formas que dependem do tipo de preparação desejada para administração, por exemplo, intravenosa, oral ou parenteral· Quando se preparam composições em forma de dosagem Λ oral, podem utilizar-se quaisquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agen tes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso das preparações líquidas orais (tais como por exemplo as suspensões, elixires e soluções); ou veículos tal como os amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes; ligantes, agentes de desintegração e semlhantes, no caso das preparações sólidas orais (tal como por exemplo, os pós, cápsulas e pastilhas).

Devido à sua simplicidade de adminis-traçao, as pastilhas e as capsulas representam a forma unitaria de dosagem oral rnais vantajosa, e neste caso é óbvio que se uti lizam os veículos sólidos farmacêuticos. Se desejado, as pasti- - 11 -

V lhas podem ser revestidas com açúcar ou possuir um revestimento entérico, de acordo com técnicas normalizadas* Para administração parenteral o veículo será normalmente constituído por água esterilizada, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade ou para fins de conserva -ção* também se podem preparar suspensões injectáveis e nesse ca so podem utilizar-se veículos líquidos paropriados, agentes de suspensão e semelhantes* As composições farmacêuticas na forma de pastilhas, capsulas, pé, injecções, colheres de chá, conterão geralmente unidades de dosagem compreendidas entre 0,01 e 500 mg/Kg, e preferencialmente entre 0,1 e 50 mg/Kg de ingrediente activo*

Os exemplos seguintes descrevem a invenção com maior particularidade e pretende-se salientar que são uma via para ilustrar e não para limitar a invenção*

Os pontos de fusão (p*f·) determinaram-se num aparelho fhomas-Hoover, e não estão corrigidos* Os espectros de infravermelhos (IV) registaram-se com um espectro-fotémetro IR-B da Beckman Instruments e exprimem-se em Cm « Os espectros de ressonância magnética nuclear (RI®) para os átomos de hidrogénio mediram-se no solvente indicado sendo tetra-metil -silano (IMS) o padrão interno num espectémetro Varian T-60A ou IBM ¥P-100. Os valores exprimem-se em partes por milhão relativamente ao IMS. Os hidrogénios sublinhados entre parêntesis, es tão referidos às posições de ressonância imediatamente antes dos parêntesis* Os espectros de massa 31 e 01 obtiveram-se com um espectémetro de massa quadripolar Finnigan 1015 D ligado a um cromatégrafo de gás Binnigan 9500 ou a um espectometro de massa de elevada resolução Binnigan MAT 8250 de Focagem Dupla* EXEMPLO 1 8-(6-metoxi-2-naftil)-8-octanoato de etilo - 12 -

A uma massa de AlOl^(26,7 g; 200 ml) em CH^OlgC^OO ml) adicionou-se cloreto de etil-suberilo (22,0¾ ; 100 mM). Decorridos 15 minutos adicionou-se à massa anterior uma solução de 2-metoxi-naftaleno (15,82g; 100 mí-l) em GHgOig (100 ml) e manteve-se a agitação da mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente· Temeprou-se a reacção com 300 ml de HCi concentrado em 300g de gelo e separaram-se as camadas re sultantes· A camada aquosa lavou-se com e a camada de OHgOlg combinada lavou-se com hajSCÍO^ a 5^> (200 ml)· Entrou-se a camada de CHgGi,,, secou-se (la2S0^), e concentrou-se in vacuo para proporcionar um resíduo que se purificou por cromatografia intermitente em sílica utilizando OHCi^ como eluente e depois numa coluna semelhante com hexano: BtOAc (5:2) como eluente. 0 produto desejado purificou-se ainda por reeristalização (EtgO/hexano) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (5,5g; 15# de rendimento), p.f. = 77-78°Q MR (CDOlj) 1.2 (t, 3H, 0¾¾), 1,4-1,9 (m, 8H, 43¾), 2.3 (m,2H) 3-0 (m, 2H); 3-9 (s, 3H, 0¾) 4.1 (q, 2H, 00¾¾). 7.0-8.4 (m, 6£l H aromático); IV (Khr) 1740, 1670; EM m/e 242 (M+).

Teórico ^21^26^4: 73,66; H, 7.65

Encontrado O, 73,80; H, 7.63 EXEMPLOS 2-4

Seguindo o procedimento do Exemplo 1 mas substituindo o cloreto de etil-suberilo por cloreto de etil--adipilo, cloreto de metil-azelailo ou cloreto de metil-suberi-lo, prepararam-se os compostos seguintes· (2) 6-(6-metoxi-2~naftil)-6-oxo-hexanoato de etilo na forma de um sólido branco, p.f. = 64-65°C; EM Teórico· 9^22^4’ E, 7.05

Encohirado G, 72.80; H, 7*30 - rj -

(3) 9-(6-metoxi-2-naftil)-9-oxo-nonanoato de metido na forma de um sólido branco, p.f. = 74 - 76°G, EM} m/e 342 (H+)

Teórico 021H26°4! Encontardo C, 73,66; H, 7.65 0, 73.30; H, 7.67 (4) 8-(6-metoxi-2-naftil)-8-oxo-octanoato de metilo na forma de um sólido branco, p.f* 95-96°G, EM} m/e 328 (j|)

Teórico, ^20H24^4: Encontrado 0, 73*15; H, 7*37 G, 73.03; H, 7.70 EXEMPLO 5

A

Seguindo o procedimento da referencia oi-tada preparou-se o composto seguinte. (5) ácido 6-(6-Bietoxi-2-naftil)-6-oxo-hexanoico·

Bull.Soc. Chim* Er*. 1959, pp 1943-6 EXEMPLO 6 ácido 8- (6~metoxi-2-naftil) -8-.qxq-.qctanoico

Hidrolisou-se o composto do Exemplo 4 (1,5g; 4,6 m&í) com EOH etanólico ao refluxo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (1,0g; 73/* de rendimento) após recristalização a partir de EtOAc, p.f* = = 148-149°G, EM; m/e 314 (M+).

Teórico: G, 72.59; H 7.05 0, 72.74; H 7*25

Be modo semelhante, hidrolisou-se o composto do exemplo 3 para proporcionar o ácido 9-(6-metoxi-2-naf-til)-9-oxo-nonanoico * — 14 — EXEMPLO 7 Ácido 6-(6-hidroxi-2-naftil)-6~oxo-hexanoico

Preparou-se sulfeto de butilo colocando (2,57g; 0,11 mol) num frasco de 500 ml de fundo redondo, adicionando butano-tiol (5,14 ml; 0,48 mol) e agitando durante 5 minutos· Adicionou-se LMF (200 ml) e aqueceu-se a reacção ao refluxo· Lentamente adicionou-se à reacção acido 6-(6-metoxi-2--naftil)-6-oxo~hexanoico (Exemplo 5) (7,2gj 0,25 mol) em LMF (100 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora· Depois destilou-se o sulfeto de metil-butilo e o MF no vácuo (7 torr, 28°C) para proporcionar um pó amarelo brilhante que se dissolveu em água e se precipitou com HCi a 5>·. Piltrou-se o precipitado, dissolveu-se em acetato de etilo (1800 ml), secou-se (H^SO^), filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um sólido amarelo que recristalizou (acetato de etilo) para proporcionar o compos to em epígrafe (5,38 g; 79f° rendimento), p*f· = 151-193°0; M m/e 272 (M+).

Teórico C16H1604: 0, 70.57; H, 5.92

Encontrado 0, 72.21; H, 5.90

Os compostos β-hidroxi-naftaleno dos áci dos produzidos no Exemplo 6 preparam-se segundo o procedimento anterior utilizando os ácidos preparados no Exemplo 6. EXEMPLO 8 6-(6-hidroxi-2-naftil)-6-oxo-hexanoato de etilo

Esterificou-se o ácido hexanoico preparado no Exemplo 7 (3,0g; 9,2 mol) com StOH/HCl (200 ml) ao refluxo para proporcionar após recristalização (EtOH) o composto em epígrafe na forma de um solido branco (2,72g; 82fo de rendi- - 15 - mento), p.f. = 139 - 142°C; Ei, m/e 300 (1Γ).

Teórico: C18H20°4: 0, 71.98; H, 6.71

Encontrado O, 72.40, H, 6.93

Os ácidos 6-hidroxi-naftaleno-oxo-alca- noicos adicionais preparados no Exemplo 7, esterificaram-se de acordo com o procedimento anterior· EXEMPLO 9 6-/ 6-(3-metil-butil-oxi)-2-naftil 7-6-oxo-hexanoato de etilo

Aqueceu-se ao refluxo durante 56 horas o éster do ácido hexanoieo preparado no Exemplo 8 (2 g; 6,7 mH) Z2C0^ (0,94g; 6,8 mH) e 1-bromo-3-metil-butano (0,82 ml; 6,8 mH) em acetona (100 ml). Eiltrou-se a mistura de reacção arrefecida concentrou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatogra-fia intermitente em sílica (25y* de EtOÁe/hexano). a recristali-zaçao (EtgO) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (1,2 g; 45;'ο de rendimento), p.f* = 65-66°0, Ε&ΪΚ (CDCl5) 1.0-1.5 (m, 9H, 3-CH^), 1.6-2.0 (m> 7H), 2.4 (m, 2H) (KBR) 1740, 1680; EH, m/e 570 (H+).

Teórico C25H3004: 0, 74.56; H, 8.16

Encontrado 0, 74.44; H; 8.09 EXEMPLOS 10-14

Seguindo o procedimento do Exemplo 9 mas substituindo 1-bromo-3-metil-butano por 2-bromo-etanol, brometo de benzilo, brometo de alilo, 2-bromo-pentano e brometo de pro-pargilo}8prepararam-se os compostos seguintes: (10) 6-/ 6-(2-hidroxi-etoxi)-2-naftil-6-oxo-hexanoato de etilo na forma de um sólido amarelo, p.f. = 83-84°0; EM m/e 344 (M+) - 16 -

Teórico C20H24°5: Encontrado G, 69.75; H, 7-02 0, 69.55; H, 7-24 (11) 6-(6-¾enzil-ozi-2-naftil)-6-oxo-hexanoato de etilo na forma de um sólido branco, p.f» = 97 - 9S°0; Ek m/e 590 (M+)

Teórico ^25H26^4* Encontrado 0, 76.90; E, 6.71 C, 76.72; H, 6.98 (12) 6-(6-alil-oxi~2-naftil)-6-oxo*-h.exanoato de etilo na forma de um sólido branco, p.f. = 82_8400;EM m/e 540 (M+)

Teórico ^21^24^4: Encontrado 0, 74.09; H, 7.11 G, 75*90; H} 7.25 (13) 6-(641-metil-butil-oxi)-2-b.aftil“6-oxo-hexanoato de etilo na forma de um sólido branco, p.f. = 48 - 49°C; SM, m/e 570 (M+)

Teorico ^23^50^4: Encontrado G, 74.56; H, 8.16 G, 74.54; H, 8.51 (14) 6-(6-propinil-oxi-2-naftil)-6-oxo-liexanoato de etilo na forma de um sólido branco, 100-101CG; EM, m/e 558 (M+)

Teórico ^21^22^4Σ Encontrado G, 74.53; H, 6.55 G, 74.70; H, 6.82

Quando nos procedimentos dos exemplos 9--14 se utilizam os esteres do acido 6-hidroxi-naftaleno-oxo-al-

A canoico preparado no -feemplo 3, obtem-se os correspondentes deri vados-8-oxo-octanoato e 9-oxo-nonanoato.

Quando nos procedimentos anteriores se utilizam brometo de vinilo, 6-bromo-l-hexeno, bromo-etano, 1--bromo-3-fenil-propano, 2-bromo~3-fenil-propano, e brometo de - 17 -

3-metil-benzilo, preparam-se os derivados correspondentes 6-vi-nil-oxi-2-naf'tilo, 6- (1 -hexen-6-ϋ) oxi-2-naf tilo, 6-etoxi-2-naf tilo, 6-(3-fenil-propil-oxi)-2-naftilo, 6-(1-metil-2-fenil-etόχι )-2-naf tilo e 6-(3-fenil-propil-oxi)-2-naftilo. Os ácidos oxo--alcanoicos preparam-se segundo o procedimento descrito no Exemplo 6. EXEMPLO 15 E-hidroxi-metil-6- (6-.metoxi-2-.naf til) -6-oxo-hexenamida

Dissolveu-se o composto preparado no Exemplo 5 (1.43 gramas; 5,0 mK) em benzeno seco (50 ml), -adicionou-se cloreto de oxalilo (0,75 g; 6 mM) e fezAse o refluxo da solução durante 2 horas· Arrefeceu-se e concentrou-se in vacuo f / para proporcionar o cloreto acido na forma de um solido amarelo. Depois dissolveu-se o cloreto ácido em TEF (30 ml) e adicionou--se gota a gota a uma solução de E-metil-hidroxil-amina-HOi (0, 42 g; 5 mM) e Et^E (3 ml) em ΪΗΕ: H^O (2;1, 30 ml) a 0°G. Agitou-se a solução resultante durante 1 hora a 0°Q e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. 2ransferiu-se a mistura de reac-ção para um funil de separação contendo 100 ml de EtgO, separou--se a camada organica e lavou-se com HOl a ôft (15 ml, 2χ) e com uma solução salina (15 ml, 2 x), secou-se (Ea^SO^), filtrou-se e concentrou-se in vacuo» A recristalização (^2^^ proporcionou 0 composto em epígrafe na forma de um sólido branco (SOO mg, rendimento), p.f. = 116-118°G, HMH (0Ώ01^) 1.7-2.0 (m, 4H) -0H2-CH2-), 2.2-2.6 (m, 2H), 3.1 (t, J=7Hz, 2H), 3-3 (s, 3H, 1--CJH^), 3.95 (3, 3Ξ, OCH^), 7.1-8.4 (m, 6H, H aromático); (EBr) 3150, 1785, 1630; EM m/e 315 (k+)

Teórico G18H21I04 C, 68.55; E, 6.71; E, 4.44

Encontrado 0, 68.26; H, 6.44; h, 4.24 18 - EXEMPLOS 16-24

Seguindo o procedimento do Exemplo 15 mas substituindo o E-metil-hidroxil-amina, HCi, pela correspondente amina.HOl, prepararam-se os compostos seguintes. (16) S-Mdrozi-õ-(6-metosi-2-naftil)-6-ozo-hezanamida da forma de um sólido branco, p.f· = 139-142°C; Mu, m/e 501 (M+) (17) lí-etil-IT-hidroxi-6-(6-metozi-2-naftil)-6-oxo-liexanam.ida na forma de um sólido branco; p*f. = 100-101 °0; M, m/e 329 (M+)

Teórico G1gH25Ií04: 0, 69,28; H, 7.04; E, 4,25

Encontrado 0, 65.18; H, 7.28; II, 4.25 (18) E-butil-H-hidroxi-6-(6-metoxi-2-naftil)-6-oxo-liexanamida na forma de um sólido branco, p.f. = 112— 113°0; EH, m/e 357 (E+)

Teórico: ®21^27^4: 70.56; H, 8.33; E, 3.92

Encontrado 0, 70.50; H, 7.77; Π, 3*91 (19) Ií-heptil-n-b.idroxi-6_(6-Gietoxi-2-naftil)-6-oso-iiexanamida na forma de um solido branco, p.f· = 119—120°G, EM, m/e 399 (K )

Teórico G24H35H04: G, 72.15; H, 8.33; E, 3.51

Encontrado 0, 72.09; H, 8.55; n, 5*51 (20) E-terc-butil-E-hidroxi-õ-(6-metoxi-2-naftil)-6-oxo-hexana-mida na forma de um solid.o branco, p.f. = 85-87°0; Mu, m/e 357 (H+).

Teórico: 02Λ7Π04 : 7°‘56J H, 7-61í 3.92

Encontrado G, 70.58; H, 7.69; E, 3*86 (21) N-Mdroxi-E-ciclo-hexil-6- (6-metoxi-2-naf'til) -6-oxo-hexena-mida na forma de um sólido branco, p.f· = 133-155°0; EM, m/e 383 (fc+)

Teórico 3^29^4: Encontrado 0, 72.04; Η, 7.62; I, 3.64 C, 71.68; E, 7.84; E, 3.59 (22) E-hidroxi-E-fenil-6- (6-metoxi-2-naftil) -6-oso-hexenamida, p.f. * 153-154°C; EM, m/e 377 (H1*)

Teórico ^23^23^4: Encontrado C, 73.19; H, 6.14; H, 3-71 0, 72.80; H, 6.41; II, 3-74 (23) 2I-metoxi-E-metil-6-(6-metoxi~2-naftil)-6-oxo~hexanamida na forma de um sólido branco, p.f· = 97-98°0, hE, m/e 329 (& )

Teórico 0, 69.28, H, 7.04; H 4.25

Encontrado · O, 69.14; H, 7.18; IT, 4.08 (24) E-hidroxi-É-isopropil-6-(6-metoxi-2-naftil)-6- oxo-hexanami-da na forma de um sólido branco, p.f. = 123-124°Q; EM, ra/e 343 (K+) TeOTioo 020H25H04: C, 69.95, H, 7.34, 1Ϊ, 4.08

Encontrado 0, 69.53; H, 7.48; n, 3*99

Quando nos procedimentos dos Exemplos 15-24 se substitui o ácido oxo-hexanoico dos exemplos 15 a 24 pelos ácidos oxo-alcanoicos preparados nos Exemplos 9-14, ob-

A tem-se as oxo alcanamidas correspondentes· EXEMPLO 25

Eiívio da inflamação in vivo

Induziu-se poliartrite eSi ratazanas de laboratório da estirpe Lewis (peso = aprox. 200 gramas) por in-jecção de uma suspensão de Myeobacterium butiricum em óleo mine - 20 -

>

ral no tecido subplantar dos membros posteriores dos mamíferos· Ho 10° dia após a injecção, agruparam-se as ratazanas e regista-ram-se os volumes das patas e o peso dos corpos· Os volumes dos membros posteriores opostos não infectados determinaram-se por pretilsmografia de mercúrio· Iniciou-se o doseamento por falange (p.o.) e manteve-se durante 5 dias consecutivos· -Ho 14° dia após a infecção inicial, aproximadamente 4 Horas depois de se ter administrado a dose final, regisiaram-se e quantificaram-se o volume das patas e os pesos dos corpos· ϋ actividade anti-inflamatória dos copos-tos de naftaleno substituído exprime-se em percentagem de inibição do aumento do volume das patas· Os resultados do presente estudo para diversos oompostos apresentam-se na fabela I. - 2i ϊϋΕΕίΑ 1

Efeito anti-inflamatório de derivados de naftaleno substituído representativos

Composto de inibição (Exemplo) Dose (mg/Kg) Dosagem oral (*) 1 50 48 2 22 50 4 50 53 6 50 47 8 50 12 12 50 44 14 50 23 15 40 54 17 50 23 21 50 33 22 50 28 23 50 60 24 50 51 (*) Percentagem de inibição de tumescencia das patas a partir de dosagems orias na quantidade indicada do composto. EXEMPLO 26 Inibição de 5-lipoxigenase in vivo Os compostos da invenção podem utilizar- A -se como agentes farmacêuticos para o tratamento de inflamações e/ou reacções alérgicas* A sua actividade pode demonstrar-se fa- zendo referencia à capacidade do composto para i nibir a acção do - 22 -

enzima 5-lipoxigenase in vitro. efectuando-se os ensaios de acor do com o procedimento seguinte.

Preparação de Homogenatos de células e livres de células» Desenvolveram-se células de leucemia de baséfilos de ratazanas (SBL-1] em "meio essencial mínimo de Pagle" contendo 10jó de soro de feto de vitelo. Manteve-se a 37°C uma mistura de 56/ó de soro de vitelo, % de glutamina e 50 mg/l de gentamicina numa atmosfera contendo 5% de 00^. As células com desenvolvimento exponencial, recolheram-se por centrifugação a 400 xg durante 10 minutos a 4°C e lavaram-se uma vez com uma solução salina tamponada com fosfato da "Dulbeceo" contendo 0,87 mK de CaClg, fez-se nova sus pensão dascélulas na mesma solução tampão com uma concentração de 1,85 x 10? células/ml.

Produção de 5-ΗΡΐη nas células intactas

Pez-se uma incubação prévia de fórmulas H3L-1 (1,57 x 10' células/tubo) durante 10 minutos a 37 °C na presença dos fármacos indicados ou de de veículo (1/^ de IMSO). Λ a seguir à transferencia dos tubos de ensaio para um banho de gelo, iniciou-se a reacçao por adição sequencial de ionéfero de cálcio a2J167, que é um agente que aumenta a capacidade dos ioes divalentes como o Ca atravessarem as membranas biológicas (con centração final = 1,9/ U) e de 55 H de ácido 1- 0 araquidéni- co (Mew Angland nuclear) para uma actividade específica final de 3000-4000 epm/mol· 0 volume final em cada tubo foi de 1 ml.

Pez-se a incubação nos tubos de ensaio a 37°C durante 5 minutos e parou-se a reacçao transferindo os tubos para gelo e ajustando o pH da mistura de reacção para 3,0-3,5 por sdição de ácido cítri co 1 M.

Isolamento e Quantificação de 5-HfiO?3 14,· 3o sentido de se isolar o produto Δ ^-li-poxigenase, ο '^0-5-ΗΑΐ3 que se formou a partir do ácido araqui- - 23 - dónieo, extraiu-se cada tubo de ensaio uma vez· com 6 volumes de éter dietílico anidro. % maior parte dos ensaios, a recuperação do produto avaliou-se determinando a quantidade total de ra-dioactividade recuperada após a eztracção. Hos ensaios restan-tes faz-se o controlo da recuperação de G-S-Hulfll por adiçao de vestígios de H-5-HE2E (3'ew Ingland Huclear) antes da extrac-ção. ás fracções de éter de cada amostra secaram-se sob uma atmosfera de azoto, dissolveram-se novamente e espalharam-se sobre folhas de fibra de vidro impregnadas com gel de silica G-leman· lez-se o desenvolvimento dos pratos em iso-octano: 2-butanona: :ácido acético glacial (100:S: 1) · a. área de cada prato correspondente ao padrao 5-MBS adicionado visualizou-se numa camara de iodo* Quantificou-se a quantidade de 0-5-HETE presente por contagem de cintilação de líquido em "Aquasol II” (hew Sngland

Huclear) e corrigiu-se para a recuperação. A inibição percentual de actividade de lipoxigenase representa o decréscimo na quan tidade de produto formado a partir do ácido araquidónico pelas células ou sobrenadante das células na presença de fármaco· Os valores para os compostos de valores negativos (ensaios incubados em gelo na presença de ácido cítrico) foram sempre inferiores a 10> relativamente aos compostos de controlo positivos e fez-se a subtracção para cada tubo· 0 valor 4 a concentração de fármaco necessária para 5Q>« de inibição do enzima, conforme determinado graficamente a partir de ensaios com utilização de concentrações múltiplas de farmacos· Iara os farmacos que não inibiram o enzima em 50^ para a tnais elevada concentração ensaiada (10·^ ti), registou-se a sua actividade como possuindo um valor IOçjq que é superior a 10/' A. Os resultados apresentam--se na íabela II - 24 -

IaBELA II

Actividade Inibidora de Idpozigenase

Composto , ,%0 1 (Exemplo) 8 12 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 > 10 > 10 > 10 0,25 10 0,11 0,37 1,6 0,45 0,4 0,1 ) 10 0,12 25 - 1

Concentração In vitro necessária para um composto inibir em 50$ a actividade de lipozigenase em células HBL

Claims (1)

1. Processo para a preparação de um com- posto da fórmula

   COOHgOHg (GH2) GOU (OP^) R^ em que R-j é alquilo (0^ ), alquilo (G^-G^ de cadeia ramificada, al- auenilo (G^-Jg), alquinilo (G„-Og) ou aralquilo em que o grupo alquilo do aralquilo é um alquilo insubstituído ou subs- tituido com alquilo (G^-G^) ou hidroxi-alquilo em que o grupo alquilo é (G^-Cg); R2 é H, alquilo (0^-0^) } alquilo (Ο^-Ο^) de cadeia ramificada, ciclo-alquilo (G^-G^), fenilo ou fenilo substituído com alquilo (G-j-G^) ou alcoxi (G^-C^); é H ou alquilo (G^-C^); e (GHg)^ é um alquilo de cadeia linear ou ramificada em que n é 0--5, caracterizado por a) se fazer reagir um ácido naftaleno-ozo-alcanóico com a fórmu- * 1

   em que e (CHg) são como definido anteriormente, com cloreto de oxalilo num solvente inerte; e b) fazer reagir o produto resultante com um composto com a fórmula HNRgOR^ em que Rg e ^ são C0K1° definido anteriormente, num solvente inerte na presença de uma base. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base bo passo (b) ser uma amina. - 32 - Processo para preparar um composto da fór mula

   em que R.j ê H, alquilo (0^ —G^ g)» alquilo (G^-G^g) de cadeia ramificada, alquenilo alquinil° (^^“^5) ou aralquilo em que 0 grupo alquilo do aralquilo é um alquilo insubsti- tuido ou substituído com um alquilo (^-¾) ou bidroxi-alquilo em que 0 grupo alquilo é (^-^g); R^ é E ou alquilo (O^-G^) e (OIL·) é um alquilo de cadeia linear ôu ramificada em que n 9 de 0 a 5, na condição de quando (CEu) for um alquilo em que n é de 0 a 2, R^ nao ser um alquilo (G^ ), caracterizado por a) se fazer reagir um naftaleno substituído por metoxi com a fórmula 27 - ΟΗ,Ο 3 com um composto da fórmula OlOOOHgCHgfOHg) OOOS^ em que R^ é um alquilo (G^-O^) e (OHg)^ ® como d-efiniâ·0 anteriormente mas não um alquilo (Cg-Cg) de cadeia linear, num solvente inerte na presença de AlCl^, e opcionalmente, b) se tratar o composto resultante num solvente alcoolico aquoso com uma base de metal alcalino, quando R-j for OH^ e (GHg)^ não for um alquilo (Gg-Gg) de cadeia linear* Processo de acordo com a reivindicação 3, em que R^ 4 E caracteriaado por a) se fazer reagir um composto com a fórmula

   COGHgGHg(GHg) COOH OH 0 em que (GHp) é como definido na reivindicação 3, com sulfeto c li de butilo num solvente polar, e opcionalmente, b) se esterificar o composto resultante. - 5- - Processo de acordo com a reivindicação 3 - 28 - em que é diferente de H ou caracteriza&o por a) se fazer reagir um composto com a fórmula

   OOCIigOHg (OHg) GOOH

   em que R^ é alquilo e (OH^) é como definido na reivin dicação 3 com um composto da fórmula R^, Br num solvente inerte em que Rj é como definido na reivindicação 3, e opcionalmente, b) se tratar o composto resultante num solvente alcoolico aquoso com uma base de metal alcalino· - 6® - Processo de acordo com a reivindicação 1 em que R^ é GEL caracterizado por, a) se fazer reagir um naftaleno substituido por metoxi com a fórmula

   com um composto da fórmula CiGOGH^GEg(GH^)^GOOR^ em que R^ e um alquilo (C^-C^) num solvente inerte na presença de &iGi„ b) se tratar o composto resultante num solvente alcoolico aquoso com uma base de metal alcalino; c) se fazer reagir o composto resultante com cloreto de oxalilo num solvente inerte; e - 29 d) se fazer reagir o produto resultante com um composto com a formula HMRgOR^ em que Rg e ^3 s^o c°mo definido na reivindicação 1 num solvente inerte na presença de uma base. rjS* Processo de acordo com a reivindicação 1 em que R.j s H, caracterizado por a) se fazer reagir um composto com a fórmula

   em que (OR^)^ é como definido na reivindicação 1, com sulfeto de butilo num solvente polar, e opcionalmente, b) se esterificar 0 composto resultante; c) se fazer reagir 0 composto resultante com cloreto de oxalilo num solvente inerte; e d) se fazer reagir 0 produto resultante com um composto com a fórmula MR^QR^ em que Rg e s^° como definido na reivindicação 1 num solvente inerte na presença de uma base. _ 8- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser diferente de H ou caracterizado por a) se fazer reagir um composto com a formula - 30 - C0GHoCH.(CHo) COOR, £ £' £' n Mr

   em que R^ ê alquilo e (GH^) ê como definido na reivindi· cação 1, com um composto da fórmula R^Br num solvente inerte, em que R^ é como definido na reivindicação 1, b) se tratar o composto resultante num solvente alcoólico aquoso com uma base de metal alcalino; c) se fazer reagir o composto resultante com cloreto de oxalilo num solvente inerte; e d) se fazer reagir o produto resultante com um composto com a fórmula em que Rg e R^ são como definido na reivindi cação 1 num solvente inerte na presença de uma base· Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R^ é H, caracterizado por a) se fazer reagir um naftaleno substituído por metoxi com a fór mula

   Cfí„ 3 com um composto da fórmula ClOOGIi^Gl·^(CH^)^GOOR^ em que é um alquilo (C,j.-C~) e (OHg)^ é como definido na reivindicação 1, num solvente inerte na presença de -álGl^, - 31 - 4 *

   b) se tratar o composto resultante num solvente alcoólico aquoso com uma base de metal alcalino; c) se fazer reagir o composto resultante com sulfeto de butilo num solvente polarj d) se esterificar o composto resultante? e) se fazer reagir o composto resultante com cloreto de oxqlilo num solvente inerte; e f) se fazer reagir o produto resultante com um composto com a fórmula HHRgOH^ em que Rg e ^3 são como definido na reivindicação 1 num solvente inerte na presença de uma base. - 10ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R.j é diferente de H, caracterisado por: a) se fazer reagir um naftaleno substituído por metoxi com a fór mula

   t com um composto da fórmula GlGOOHgGHgCOHg) QOOR^, em que R^ é um alquilo (C^-C^) e (CK2)n é como definido na reivindicação 1, num solvente inerte na presença de AiCi~, b) se tratar 0 composto resultante num solvente aleóolico aquoso com uma base de metal alcalino, c) se fazer reagir 0 composto resultante com sulfeto de butilo num solvente polarj d) se eterifiear 0 composto resultante, e) se fazer reagir 0 composto resultante com um composto da fór-mula S^Br num solvente inerte, em que é como definido atras na reivindicação 1· - 32 - f) se tratar o composto resultante num solvente alcoólico aquoso com uma base de metal alcalino, g) se fazer reagir o composto resultante com cloreto de oxalilo num solvente ineite; e h) se fazer reagir o produto resultante com um composto com a fórmula HERgOS^ em que Rg e ^ são como definido na reivindi caçao 1 num solvente inerte na presença de uma base* - 11- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por R.j ser CH^. - 12- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por R2 ser H, alquilo —Cíg), alquilo (CL-O^) de cadeia ramificada, ciclo-hexilo ou fenilo. - 15- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por R^ ser H ou CH~. - 14- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por Rj ser OE^, Rg ser ^(OH^g ou fenilo, R~ ser H e (CEL,)^ ser uma cadeia alquílica linear de 2 carbonos. - 15- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por cada R^, Rg e R^ ser OEL e (CHg)^ ser uma cadeia alquilica linear de 2 carbonos. - J? - - 162 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em: H-hidroxi-β-(6-metoxi-2-naftil-o-oxo-hexenamida; E-etil-E-h±droxi-6-(6-metoxi-2-naftil)-β-oxo-hexanamida; E-bu-•fcii-E-hidroxi-β-(6-metoxi-2-naf'til)-β-oxo-hexenamida; E-heptil--E-hidroxi-β-(6-metoxi-2-naftil)-β-oxo-hexanamida; H-terc-butil--E-hidroxi-β-(β-metoxi-2-naftil)-β-oxo-hexenamida; e E-hidroxi--E-ciclo-hexil-6-(6-metoxi-2-naftil)-β-oxo-hexenamida· - r/2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em E-hidroxi-H-metil-6-(6-metoxi-2-naftil)-6-oxo-hexana mida; E-hidroxi-E-fehil-o-(S-metoxi-2-naftil)-β-oxo-hexanamida; íí-metoxi-E-metil-o-(6-metoxi-2-naftil) -β-oxo-hexanamida; e «--hidroxi-E-isopropil-6-(6-metoxi-2-naftil)-6-oxo-hexenamida· - 182 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R-j ser H} OH^, -OE.-pE(GH-)C±u, -GHÍGH^QHgOHg CH^} alilo, propargilo ou benzilo. - 15- - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter o composto seleccionado do grupo que consiste em 6-(6-aliloxi-2-naftil)-6-oxo-hexanoato de etilo; β--(6-metoxi-2-naftil)“6-oxo-hexanoato de etilo; e 8-(6-metoxi-2--naftil)-8-oxo-octanoato de metilo. ry A - A - - 20ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar corno ingrediente activo um composto de formula I quando preparado de acor do com as reivindicações anteriores em associação com um veículo íarmaceuticamente aceitável· A requerente declara que o primeiro pedido aesta patente foi apresentado nos Sstados Unidos da América em 26 de Setembro de 1986, SOb o námero de série S12,901. Lisboa, 24 de Setembro de 1987

   - 35 -