JPH04211664A - 5−フェニル−1h−ピラゾール−4−プロピオン酸誘導体、その製法および用途 - Google Patents
5−フェニル−1h−ピラゾール−4−プロピオン酸誘導体、その製法および用途Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、貴重な医薬特性を有す
る新規5−フェニル−1H−ピラゾール−4−プロピオ
ン酸誘導体およびそれらの製造方法、並びに前記プロピ
オン酸誘導体を含む医薬組成物および医薬としてのそれ
らの用途に関するものである。
る新規5−フェニル−1H−ピラゾール−4−プロピオ
ン酸誘導体およびそれらの製造方法、並びに前記プロピ
オン酸誘導体を含む医薬組成物および医薬としてのそれ
らの用途に関するものである。
【0002】
【発明の構成】さらに詳しくは、本発明は、式(I)
【
化4】 [式中、R1は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオまたはアラルキルアミノであり、R2お
よびR3は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ニトロまたはアミノであるか、またはR
1の場合と同じ意味を有し、Xは、−NH2、−NH−
OH、−N(R4)OH、−NH−NH2または−NH
−N=C(R4)R5であり、R4およびR5は各々ア
ルキルである]で示される化合物またはその酸付加塩を
提供する。
化4】 [式中、R1は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオまたはアラルキルアミノであり、R2お
よびR3は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ニトロまたはアミノであるか、またはR
1の場合と同じ意味を有し、Xは、−NH2、−NH−
OH、−N(R4)OH、−NH−NH2または−NH
−N=C(R4)R5であり、R4およびR5は各々ア
ルキルである]で示される化合物またはその酸付加塩を
提供する。
【0003】R1、R2、R3、R4およびR5として
のアルキル基並びにR1、R2およびR3としてのアル
コキシ、アルキルチオおよびアルキルアミノ基およびア
ルキル部分またはアラルキル、アラルコキシ、アラルキ
ルチオおよびアラルキルアミノ基は、分枝鎖状または直
鎖状であり得る。R1としてのアルキル基は、好ましく
は(C1−12)アルキルである。好ましくは。それら
は少なくとも4個の炭素原子の鎖長を有する。好適には
、それらは、全部で最大20個、さらに好適には最大1
5個の炭素原子を含む。最も好ましくは、それらは直鎖
状C4−12アルキルである。R1としてのアルコキシ
、アルキルチオおよびアルキルアミノ基は、好ましくは
1〜12個の炭素原子を有する。好ましくは、それらは
少なくとも3個の炭素原子の鎖長を有する。好ましくは
、それらは多くて11個の炭素原子の鎖長を有する。好
適には、それらは全部で最大20個、さらに好適には最
大15個の炭素原子を含む。最も好ましくは、それらは
直鎖状C3−11アルコキシ、C3−11アルキルチオ
またはC3−11アルキルアミノである。
のアルキル基並びにR1、R2およびR3としてのアル
コキシ、アルキルチオおよびアルキルアミノ基およびア
ルキル部分またはアラルキル、アラルコキシ、アラルキ
ルチオおよびアラルキルアミノ基は、分枝鎖状または直
鎖状であり得る。R1としてのアルキル基は、好ましく
は(C1−12)アルキルである。好ましくは。それら
は少なくとも4個の炭素原子の鎖長を有する。好適には
、それらは、全部で最大20個、さらに好適には最大1
5個の炭素原子を含む。最も好ましくは、それらは直鎖
状C4−12アルキルである。R1としてのアルコキシ
、アルキルチオおよびアルキルアミノ基は、好ましくは
1〜12個の炭素原子を有する。好ましくは、それらは
少なくとも3個の炭素原子の鎖長を有する。好ましくは
、それらは多くて11個の炭素原子の鎖長を有する。好
適には、それらは全部で最大20個、さらに好適には最
大15個の炭素原子を含む。最も好ましくは、それらは
直鎖状C3−11アルコキシ、C3−11アルキルチオ
またはC3−11アルキルアミノである。
【0004】R2およびR3としてのアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオおよびアルキルアミノ基は、好まし
くは1〜5個の炭素原子を含む。R1、R2およびR3
としてのアリール基並びに置換基R1、R2およびR3
のアリール部分は、例えばフェニルである。それらの基
は、所望によりさらに置換され得る。R1、R2および
R3としてのアラルキル、アラルコキシ、アラルキルチ
オおよびアラルキルアミノ基のアルキル部分は、好適に
は1〜4個の炭素原子を含み、好ましい基は、フェニル
−(C1−4アルキル)、フェニル−(C1−4アルコ
キシ)、フェニル−(C1−4アルキルチオ)およびフ
ェニル−(C1−4アルキルアミノ)である。R4およ
びR5としてのアルキル基は、好ましくはC1−4アル
キルである。ハロゲンという語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。
キシ、アルキルチオおよびアルキルアミノ基は、好まし
くは1〜5個の炭素原子を含む。R1、R2およびR3
としてのアリール基並びに置換基R1、R2およびR3
のアリール部分は、例えばフェニルである。それらの基
は、所望によりさらに置換され得る。R1、R2および
R3としてのアラルキル、アラルコキシ、アラルキルチ
オおよびアラルキルアミノ基のアルキル部分は、好適に
は1〜4個の炭素原子を含み、好ましい基は、フェニル
−(C1−4アルキル)、フェニル−(C1−4アルコ
キシ)、フェニル−(C1−4アルキルチオ)およびフ
ェニル−(C1−4アルキルアミノ)である。R4およ
びR5としてのアルキル基は、好ましくはC1−4アル
キルである。ハロゲンという語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。
【0005】式(I)で示される化合物では、下記の意
味を個々に有する場合、またはいずれかを組み合わせた
場合、または部分的に組み合わせた場合が好ましい。R
1は、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、C
1−12アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシであ
る。R2およびR3は、各々独立して水素、ヒドロキシ
またはC1−4アルコキシである。R4およびR5は各
々C1−4アルキルである。XはNH2以外である。R
1は好ましくは4位に位置する。R2およびR3は、好
適には2位/3位に位置する。
味を個々に有する場合、またはいずれかを組み合わせた
場合、または部分的に組み合わせた場合が好ましい。R
1は、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、C
1−12アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシであ
る。R2およびR3は、各々独立して水素、ヒドロキシ
またはC1−4アルコキシである。R4およびR5は各
々C1−4アルキルである。XはNH2以外である。R
1は好ましくは4位に位置する。R2およびR3は、好
適には2位/3位に位置する。
【0006】本発明化合物は、遊離または酸付加塩形態
で存在し得る。当然、本発明化合物はまた、式(Ia)
で示される互変異性体形態でも存在し得る。
で存在し得る。当然、本発明化合物はまた、式(Ia)
で示される互変異性体形態でも存在し得る。
【化5】
便宜上、本発明化合物については、特許請求の範囲を含
む本明細書全体を通じて式(I)構造により定義を行う
。 しかしながら、本発明は、式(I)および(Ia)で示
される個々の両異性体並びにそれらの混合物を包含する
ものとする。
む本明細書全体を通じて式(I)構造により定義を行う
。 しかしながら、本発明は、式(I)および(Ia)で示
される個々の両異性体並びにそれらの混合物を包含する
ものとする。
【0007】前述したことに加えて、本発明はまた、式
(I)の化合物およびそれらの酸付加塩の製造方法であ
って、 a)式(I)(ただし、Xは、−NH2、−NH−OH
、−N(R4)OHまたは−NHNH2である)で示さ
れる化合物を製造するため、式(II)
(I)の化合物およびそれらの酸付加塩の製造方法であ
って、 a)式(I)(ただし、Xは、−NH2、−NH−OH
、−N(R4)OHまたは−NHNH2である)で示さ
れる化合物を製造するため、式(II)
【化6】
(式中、R6は水素またはC1−4アルキルであり、R
1、R2およびR3は、R2およびR3としてのヒドロ
キシ、メルカプトまたはアミノが遊離または保護形態で
あり得る点を除き、式(I)に関して与えられた意味を
有する)で示される化合物を、式H−X’(式中、X’
は、−NH2、−NHOH、−N(R4)OHまたは−
NH−NH2であり、R4は式(I)に関して与えられ
た意味を有し、ただし、X’が−N(R4)OHである
場合、R6は水素である)で示される化合物と反応させ
、必要ならば、R2またはR3の保護基を除去し、そし
て b)上記式(I)(ただし、Xは−NH−N=C(R4
)R5である)で示される化合物を製造するために、式
(III)
1、R2およびR3は、R2およびR3としてのヒドロ
キシ、メルカプトまたはアミノが遊離または保護形態で
あり得る点を除き、式(I)に関して与えられた意味を
有する)で示される化合物を、式H−X’(式中、X’
は、−NH2、−NHOH、−N(R4)OHまたは−
NH−NH2であり、R4は式(I)に関して与えられ
た意味を有し、ただし、X’が−N(R4)OHである
場合、R6は水素である)で示される化合物と反応させ
、必要ならば、R2またはR3の保護基を除去し、そし
て b)上記式(I)(ただし、Xは−NH−N=C(R4
)R5である)で示される化合物を製造するために、式
(III)
【化7】
(式中、R1、R2およびR3は式(II)に関して与
えられた意味を有する)で示される化合物を、式R4−
CO−R5(式中、R4およびR5は式(I)に関して
与えられた意味を有する)で示される化合物と反応させ
、必要ならば、R2またはR3の保護基を除去し、次い
で、得られた式(I)の化合物の遊離または酸付加塩形
態を回収することを含む方法を提供する。上記方法は、
当業界で公知の標準的技術に従い実施され得る。
えられた意味を有する)で示される化合物を、式R4−
CO−R5(式中、R4およびR5は式(I)に関して
与えられた意味を有する)で示される化合物と反応させ
、必要ならば、R2またはR3の保護基を除去し、次い
で、得られた式(I)の化合物の遊離または酸付加塩形
態を回収することを含む方法を提供する。上記方法は、
当業界で公知の標準的技術に従い実施され得る。
【0008】プロセス段階a)において、X’が−NH
2、−NH−OHまたは−NH−NH2である場合、式
(II)のR6は、好都合にはC1−4アルキル、例え
ばエチルである。反応がアンモニア(X’=−NH2)
による場合、これは、好適には約80°〜約200℃の
温度でのオートクレーブ中で行なわれ得る。反応がヒド
ロキシルアミン(X’=−NHOH)による場合、ヒド
ロキシルアミンは好都合には塩形態、例えばその塩酸塩
形態であり、反応は、好適には例えば約−20〜約10
℃の温度で、好ましくは酸結合剤、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばKOHの存在
下、不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール中で行
なわれ得る。反応がヒドラジン(X’=−NH−NH2
)による場合、これは、好都合にはその水和形態であり
、反応は、好適には例えば約10〜約180℃の温度で
不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール中で行なわ
れ得る。反応がアルキルヒドロキシルアミン(X’=−
N(R4)OH)による場合、アルキルヒドロキシルア
ミンは好都合には塩形態、例えばその塩酸塩形態であり
、反応は、不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒド
ロフラン中、好ましくは脱水剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下、例えば約−10°〜約30
℃の温度で行なわれ得る。
2、−NH−OHまたは−NH−NH2である場合、式
(II)のR6は、好都合にはC1−4アルキル、例え
ばエチルである。反応がアンモニア(X’=−NH2)
による場合、これは、好適には約80°〜約200℃の
温度でのオートクレーブ中で行なわれ得る。反応がヒド
ロキシルアミン(X’=−NHOH)による場合、ヒド
ロキシルアミンは好都合には塩形態、例えばその塩酸塩
形態であり、反応は、好適には例えば約−20〜約10
℃の温度で、好ましくは酸結合剤、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばKOHの存在
下、不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール中で行
なわれ得る。反応がヒドラジン(X’=−NH−NH2
)による場合、これは、好都合にはその水和形態であり
、反応は、好適には例えば約10〜約180℃の温度で
不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール中で行なわ
れ得る。反応がアルキルヒドロキシルアミン(X’=−
N(R4)OH)による場合、アルキルヒドロキシルア
ミンは好都合には塩形態、例えばその塩酸塩形態であり
、反応は、不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒド
ロフラン中、好ましくは脱水剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下、例えば約−10°〜約30
℃の温度で行なわれ得る。
【0009】プロセス段階b)による反応は、好適には
不活性溶媒または希釈剤、例えばエチルエーテル中、好
適には触媒、例えば珪酸アルミニウム触媒、例えばモン
モリロナイトの存在下、例えば0℃ないし還流温度で行
なわれ得る。式(II)および(III)におけるR2
および/またはR3がヒドロキシ、メルカプトまたはア
ミノである場合、これは、好適には保護形態である。適
当な保護基は、当技術分野で周知の基のいずれかである
。適当なヒドロキシおよびメルカプト保護基は、例えば
C1−4アルキル、特にベンジルである。適当なアミノ
保護基は、例えばt−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンゾイルである。上記保護基が存在する場合、脱保護は
、例えばエーテル−またはチオ−エーテル−開裂による
アルキル−またはベンジル−保護ヒドロキシおよびメル
カプト基の場合における常法により行なわれ得る。別法
として、R2および/またはR3としてのアミノ基は、
慣用的方法によるニトロ基の還元により得られる。式(
I)の化合物は、最初に得られた反応混合物から遊離ま
たは酸付加塩形態で回収され得、最初に得られた塩基は
酸付加塩に変換され得、逆もまた同様である。医薬的適
用に適した酸付加塩には、医薬的に許容し得る、無機酸
との塩類、例えばHCl、例えばジ塩酸塩および有機酸
、例えばマレイン酸による塩類がある。
不活性溶媒または希釈剤、例えばエチルエーテル中、好
適には触媒、例えば珪酸アルミニウム触媒、例えばモン
モリロナイトの存在下、例えば0℃ないし還流温度で行
なわれ得る。式(II)および(III)におけるR2
および/またはR3がヒドロキシ、メルカプトまたはア
ミノである場合、これは、好適には保護形態である。適
当な保護基は、当技術分野で周知の基のいずれかである
。適当なヒドロキシおよびメルカプト保護基は、例えば
C1−4アルキル、特にベンジルである。適当なアミノ
保護基は、例えばt−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンゾイルである。上記保護基が存在する場合、脱保護は
、例えばエーテル−またはチオ−エーテル−開裂による
アルキル−またはベンジル−保護ヒドロキシおよびメル
カプト基の場合における常法により行なわれ得る。別法
として、R2および/またはR3としてのアミノ基は、
慣用的方法によるニトロ基の還元により得られる。式(
I)の化合物は、最初に得られた反応混合物から遊離ま
たは酸付加塩形態で回収され得、最初に得られた塩基は
酸付加塩に変換され得、逆もまた同様である。医薬的適
用に適した酸付加塩には、医薬的に許容し得る、無機酸
との塩類、例えばHCl、例えばジ塩酸塩および有機酸
、例えばマレイン酸による塩類がある。
【0010】プロセス段階b)で使用される式(III
)の出発物質は、プロセス段階a)に従い生成され得る
。プロセス段階a)で使用される式(II)の出発物質
は、慣用的技術により、例えば次の反応順序に従い製造
され得る。段階c)は、例えば、好適には不活性溶媒ま
たは希釈剤、例えばトルエン中、約10〜約150℃の
温度で、式(IV)の化合物と、式(VIII)
)の出発物質は、プロセス段階a)に従い生成され得る
。プロセス段階a)で使用される式(II)の出発物質
は、慣用的技術により、例えば次の反応順序に従い製造
され得る。段階c)は、例えば、好適には不活性溶媒ま
たは希釈剤、例えばトルエン中、約10〜約150℃の
温度で、式(IV)の化合物と、式(VIII)
【化8】
(式中、R7およびR8は、各々C1−4アルキル、例
えばt−ブチルオキシ−ビス(ジメチルアミノ)−メタ
ン[R7=CH3、R8=t−C4H9]である)で示
される化合物とを反応させて、式(Va)または(Vb
)の化合物を生成させることにより行なわれ得る。
えばt−ブチルオキシ−ビス(ジメチルアミノ)−メタ
ン[R7=CH3、R8=t−C4H9]である)で示
される化合物とを反応させて、式(Va)または(Vb
)の化合物を生成させることにより行なわれ得る。
【化9】
【0011】段階d)は、約−20°〜約50℃の温度
で、好適には不活性溶媒または希釈剤、(Va)または
(Vb)を例えばエタノール中、ヒドラジン、例えばヒ
ドラジン水和物と反応させることにより行なわれ得る。 段階e)は、例えば約0°〜還流温度で例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属水酸化物の存在下水性また
は水性アルコール媒質中における加水分解により行なわ
れ得る。 式(I)(ただし、Xは−NH−NH2である)で示さ
れる化合物の製造が望まれる場合、上記プロセス段階d
)およびa)は、直接Va(またはVb)からIを生じ
させる直接単一反応として、すなわち、式(II)の中
間体の単離を妨害せずに、例えばプロセス段階a)に関
して前述した反応条件下でVa/Vbを適量のヒドラジ
ンと反応させることにより実施され得る。式(IV)の
化合物は公知であるか(例、バイルスタイン、10、7
08ff、EI336ff、EII488ff、EII
I3059ff参照)、または公知化合物と同様に、例
えば後記実施例1.2〜8.2記載の要領で製造され得
る。
で、好適には不活性溶媒または希釈剤、(Va)または
(Vb)を例えばエタノール中、ヒドラジン、例えばヒ
ドラジン水和物と反応させることにより行なわれ得る。 段階e)は、例えば約0°〜還流温度で例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属水酸化物の存在下水性また
は水性アルコール媒質中における加水分解により行なわ
れ得る。 式(I)(ただし、Xは−NH−NH2である)で示さ
れる化合物の製造が望まれる場合、上記プロセス段階d
)およびa)は、直接Va(またはVb)からIを生じ
させる直接単一反応として、すなわち、式(II)の中
間体の単離を妨害せずに、例えばプロセス段階a)に関
して前述した反応条件下でVa/Vbを適量のヒドラジ
ンと反応させることにより実施され得る。式(IV)の
化合物は公知であるか(例、バイルスタイン、10、7
08ff、EI336ff、EII488ff、EII
I3059ff参照)、または公知化合物と同様に、例
えば後記実施例1.2〜8.2記載の要領で製造され得
る。
【0012】
【実施例】以下、実施例により、本発明の方法を説明す
る。 実施例1 1.1.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジドの製造[プ
ロセス段階d)+a)]。160mlのエタノール中2
0gの4−ジメチルアミノメチリデン−5−オキソ−5
−(4−フェノキシフェニル)吉草酸エチルエステルお
よび12mlのヒドラジン水和物を、油浴中において5
時間加熱する。得られた反応混合物を真空下濃縮し、食
塩水および酢酸エチルと振り混ぜる。有機相を2N H
Clにより2回抽出し、アンモニアを加えることにより
水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相
をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。得ら
れた油状物に少量の酢酸エチルを加えると、そこに標記
化合物が遊離塩基として結晶化する(mp=107−1
08℃)。塩基をプロパン−2−オールに溶かし、濃H
Clを加え、酢酸エチル/エチルエーテルを加えて結晶
化することにより、ジ塩酸塩が得られる(mp=118
−120℃)。式(I)(ただし、Xは−NH−NH2
である)で示される下記化合物も同様にして製造され得
る。 実施例 R1 R2
R3 mp(℃)2
.1 4−n−C4H9− H H
107−108(塩基)
3.1 4−n−C6H13− H
H 97−99(塩基)
4.1 4−n−C7H15− H
H 105−106(塩基
)5.1 4−n−C8H17− H
H 104−105(塩
基)6.1 4−フェニル H
H 211−212(塩基
)
19
8−200(2xHCl)7.1 4−n−C5H1
1O− 2−OH H
160−163(塩基)8.1 4−n−C5H
11O− 2−OH 3−n−C5H11O−
192−194(塩基)9.1 4−n−C5H1
1O− H H
115−116(塩基)10.1 4−n−C5
H11O− 2−OH 3−OH
195−197(塩基)11.1 4−n−
C5H11S− H H
129°(塩基)
る。 実施例1 1.1.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジドの製造[プ
ロセス段階d)+a)]。160mlのエタノール中2
0gの4−ジメチルアミノメチリデン−5−オキソ−5
−(4−フェノキシフェニル)吉草酸エチルエステルお
よび12mlのヒドラジン水和物を、油浴中において5
時間加熱する。得られた反応混合物を真空下濃縮し、食
塩水および酢酸エチルと振り混ぜる。有機相を2N H
Clにより2回抽出し、アンモニアを加えることにより
水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相
をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。得ら
れた油状物に少量の酢酸エチルを加えると、そこに標記
化合物が遊離塩基として結晶化する(mp=107−1
08℃)。塩基をプロパン−2−オールに溶かし、濃H
Clを加え、酢酸エチル/エチルエーテルを加えて結晶
化することにより、ジ塩酸塩が得られる(mp=118
−120℃)。式(I)(ただし、Xは−NH−NH2
である)で示される下記化合物も同様にして製造され得
る。 実施例 R1 R2
R3 mp(℃)2
.1 4−n−C4H9− H H
107−108(塩基)
3.1 4−n−C6H13− H
H 97−99(塩基)
4.1 4−n−C7H15− H
H 105−106(塩基
)5.1 4−n−C8H17− H
H 104−105(塩
基)6.1 4−フェニル H
H 211−212(塩基
)
19
8−200(2xHCl)7.1 4−n−C5H1
1O− 2−OH H
160−163(塩基)8.1 4−n−C5H
11O− 2−OH 3−n−C5H11O−
192−194(塩基)9.1 4−n−C5H1
1O− H H
115−116(塩基)10.1 4−n−C5
H11O− 2−OH 3−OH
195−197(塩基)11.1 4−n−
C5H11S− H H
129°(塩基)
【0013】上記プロセ
スにおける出発物質は、次の要領で製造される。1.2
.5−オキソ−5−(4−フェノキシフェニル)−吉草
酸エチルエステル。52.0gのグルタル酸モノエチル
エステル・クロリド[Cl−CO−(CH2)3−CO
OC2H5]を含む溶液に、93gの塩化アルミニウム
を−10℃で15分間にわたって加える。混合物を0〜
10℃で15分間撹はんし、次いで、150mlのジク
ロロエタンに50.0gのジフェニルエーテルを溶かし
て予め調製した溶液に−5〜10℃で20分間にわたり
分割して加える。反応混合物をゆっくりと室温に上昇さ
せ、次いで12時間撹はんし、氷上に注ぎ、H2O/メ
チレンクロリドと充分に振り混ぜる。有機相をH2Oお
よび飽和NaHCO3溶液で充分に洗浄し、MgSO4
で乾燥し、溶媒を濃縮する。得られた明黄色油状物を、
氷浴上でヘキサン/エチルエーテルから結晶化させる。 mp=61−62℃。式(IV)(R6=C2H5)で
示される下記化合物も同様にして製造される。 実施例 R1 R2
R3 物理データ2.2
4−n−C4H9− H H
油状物3.2 4−n−C
6H13− H H
油状物4.2 4−n−C7H15−
H H 油状物5
.2 4−n−C8H17− H
H 油状物6.2 4
−フェニル H H
mp=79−80℃7.2* 4−n−C
5H11O− 2−OH H
−8.2 4−n−C5H11O−
2−OH 3−n−C5H11O− 油状物9.
2* 4−n−C5H11O− H H
油状物10.2 4−
n−C5H11O− 2−OH 3−OH
mp=54−57℃11.2* 4−n
−C5H11S− H H
mp=54−55℃*AlCl3の代わりに
SnCl4を用いて製造。
スにおける出発物質は、次の要領で製造される。1.2
.5−オキソ−5−(4−フェノキシフェニル)−吉草
酸エチルエステル。52.0gのグルタル酸モノエチル
エステル・クロリド[Cl−CO−(CH2)3−CO
OC2H5]を含む溶液に、93gの塩化アルミニウム
を−10℃で15分間にわたって加える。混合物を0〜
10℃で15分間撹はんし、次いで、150mlのジク
ロロエタンに50.0gのジフェニルエーテルを溶かし
て予め調製した溶液に−5〜10℃で20分間にわたり
分割して加える。反応混合物をゆっくりと室温に上昇さ
せ、次いで12時間撹はんし、氷上に注ぎ、H2O/メ
チレンクロリドと充分に振り混ぜる。有機相をH2Oお
よび飽和NaHCO3溶液で充分に洗浄し、MgSO4
で乾燥し、溶媒を濃縮する。得られた明黄色油状物を、
氷浴上でヘキサン/エチルエーテルから結晶化させる。 mp=61−62℃。式(IV)(R6=C2H5)で
示される下記化合物も同様にして製造される。 実施例 R1 R2
R3 物理データ2.2
4−n−C4H9− H H
油状物3.2 4−n−C
6H13− H H
油状物4.2 4−n−C7H15−
H H 油状物5
.2 4−n−C8H17− H
H 油状物6.2 4
−フェニル H H
mp=79−80℃7.2* 4−n−C
5H11O− 2−OH H
−8.2 4−n−C5H11O−
2−OH 3−n−C5H11O− 油状物9.
2* 4−n−C5H11O− H H
油状物10.2 4−
n−C5H11O− 2−OH 3−OH
mp=54−57℃11.2* 4−n
−C5H11S− H H
mp=54−55℃*AlCl3の代わりに
SnCl4を用いて製造。
【0014】1.3.4−ジメチルアミノメチリデン−
5−オキソ−5−(4−フェノキシフェニル)吉草酸エ
チルエステル[プロセス段階c)]。250mlのトル
エン中実施例1.2の生成物20gおよびt−ブチルオ
キシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタン16.7gを
、窒素雰囲気下20時間還流温度で加熱する。溶媒を濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルでろ過
する。溶媒濃縮後に油状物として得られる標記化合物は
、それ以上精製せずに、段階1.1のプロセスで直接使
用される。式(V)(ただし、各R7=CH3およびR
6=C2H5)で示される下記化合物も同様にして得ら
れる。 実施例 R1
R2 R32.3 4−n−C4H
9− H H3.3
4−n−C6H13− H H
4.3 4−n−C7H15− H
H5.3 4−n−C8H17−
H H6.3 4−フェ
ニル H H7.3
4−n−C5H11O− 2−OH H8
.3 4−n−C5H11O− 2−OH
3−n−C5H11O−9.3 4−n−C5H
11O− H H10.3
4−n−C5H11O− 2−OH 3−OH1
1.3 4−n−C5H11S− H
H
5−オキソ−5−(4−フェノキシフェニル)吉草酸エ
チルエステル[プロセス段階c)]。250mlのトル
エン中実施例1.2の生成物20gおよびt−ブチルオ
キシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタン16.7gを
、窒素雰囲気下20時間還流温度で加熱する。溶媒を濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルでろ過
する。溶媒濃縮後に油状物として得られる標記化合物は
、それ以上精製せずに、段階1.1のプロセスで直接使
用される。式(V)(ただし、各R7=CH3およびR
6=C2H5)で示される下記化合物も同様にして得ら
れる。 実施例 R1
R2 R32.3 4−n−C4H
9− H H3.3
4−n−C6H13− H H
4.3 4−n−C7H15− H
H5.3 4−n−C8H17−
H H6.3 4−フェ
ニル H H7.3
4−n−C5H11O− 2−OH H8
.3 4−n−C5H11O− 2−OH
3−n−C5H11O−9.3 4−n−C5H
11O− H H10.3
4−n−C5H11O− 2−OH 3−OH1
1.3 4−n−C5H11S− H
H
【0015】実施例12
12.1.5−(3−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニ
ル−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピ
オン酸ヒドラジドの製造[プロセス段階a):脱保護]
3gの5−(3−ベンジルオキシ−1,1’−ビフェニ
ル−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピ
オン酸ヒドラジドを、イソプロパノールに加熱しながら
溶かし、10%パラジウム/炭素により水素化する。触
媒をろ過し、反応混合物を蒸発により濃縮し、濃縮物を
約12時間冷蔵庫中で放置する。ジ塩酸塩として結晶化
した標記化合物を、ろ過により回収する。mp=138
−141℃。
ル−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピ
オン酸ヒドラジドの製造[プロセス段階a):脱保護]
3gの5−(3−ベンジルオキシ−1,1’−ビフェニ
ル−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピ
オン酸ヒドラジドを、イソプロパノールに加熱しながら
溶かし、10%パラジウム/炭素により水素化する。触
媒をろ過し、反応混合物を蒸発により濃縮し、濃縮物を
約12時間冷蔵庫中で放置する。ジ塩酸塩として結晶化
した標記化合物を、ろ過により回収する。mp=138
−141℃。
【0016】上記プロセスにおける出発物質は、次の要
領で製造される。12.2.5−(3−ベンジルオキシ
−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−オキソ−吉
草酸エチルエステル。12.2.1.5−(3−ヒドロ
キシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−オキソ
−吉草酸。300mlのジクロロエタンに10gのグル
タル酸無水物を溶かした溶液に、24gの塩化アルミニ
ウムを0℃で加える。 0〜5℃で15分間撹はん後、50mlのジクロロエタ
ン中15gの3−メトキシ−ビフェニルを約0℃で迅速
に加える。反応混合物を室温で24時間撹はんし、氷お
よび濃HClの混合物に注ぎ、水で希釈する。有機相を
分離し、水相をメチレンクロリドで3回抽出する。有機
相を合わせ、水で充分に洗浄し、MgSO4で乾燥し、
活性炭により透明にする。溶媒を濃縮し、得られた油状
物をエーテルから結晶化すると、標記化合物が得られる
。mp=168−170℃。12.2.2.5−(3−
ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−
オキソ−吉草酸エチルエステル。100mlのエタノー
ルに実施例12.2.1の生成物5.4gを含む懸濁液
に、1mlの濃H2SO4を加える。反応混合物を3時
間還流下加熱し、真空下濃縮する。得られた生成物を氷
水および酢酸エチルと振り混ぜ、有機相をH2Oおよび
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
活性炭により透明にし、溶媒を濃縮する。エチルエーテ
ル/ヘキサンから結晶化後、標記化合物が得られる。m
p=64−66℃。12.2.3.5−(3−ベンジル
オキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−オキ
ソ−吉草酸エチルエステル。100mlの無水ジメチル
ホルムアミドに懸濁/溶解した実施例12.2.2の生
成物5g、ヨウ化カリウム2.7g、炭酸カリウム2.
3gおよびベンジルブロミド2.3mlを、150℃で
2.5時間撹はんする。ジメチルホルムアミドを濃縮し
、残留物をH2Oおよび酢酸エチルと振り混ぜ、有機相
をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、活性炭により
透明にし、溶媒を濃縮する。得られた油状物を、溶離剤
としてトルエン/酢酸エチル(20:1)を用いたシリ
カゲル・クロマトグラフィーにより精製する。12.3
.5−(3−ベンジルオキシ−1,1’−ビフェニル−
4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオン
酸ヒドラジド。標記化合物は、実施例12.2.3の生
成物から出発して実施例1.1と同様にして製造される
。mp=172−175℃(2xHCl塩)。
領で製造される。12.2.5−(3−ベンジルオキシ
−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−オキソ−吉
草酸エチルエステル。12.2.1.5−(3−ヒドロ
キシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−オキソ
−吉草酸。300mlのジクロロエタンに10gのグル
タル酸無水物を溶かした溶液に、24gの塩化アルミニ
ウムを0℃で加える。 0〜5℃で15分間撹はん後、50mlのジクロロエタ
ン中15gの3−メトキシ−ビフェニルを約0℃で迅速
に加える。反応混合物を室温で24時間撹はんし、氷お
よび濃HClの混合物に注ぎ、水で希釈する。有機相を
分離し、水相をメチレンクロリドで3回抽出する。有機
相を合わせ、水で充分に洗浄し、MgSO4で乾燥し、
活性炭により透明にする。溶媒を濃縮し、得られた油状
物をエーテルから結晶化すると、標記化合物が得られる
。mp=168−170℃。12.2.2.5−(3−
ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−
オキソ−吉草酸エチルエステル。100mlのエタノー
ルに実施例12.2.1の生成物5.4gを含む懸濁液
に、1mlの濃H2SO4を加える。反応混合物を3時
間還流下加熱し、真空下濃縮する。得られた生成物を氷
水および酢酸エチルと振り混ぜ、有機相をH2Oおよび
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
活性炭により透明にし、溶媒を濃縮する。エチルエーテ
ル/ヘキサンから結晶化後、標記化合物が得られる。m
p=64−66℃。12.2.3.5−(3−ベンジル
オキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−オキ
ソ−吉草酸エチルエステル。100mlの無水ジメチル
ホルムアミドに懸濁/溶解した実施例12.2.2の生
成物5g、ヨウ化カリウム2.7g、炭酸カリウム2.
3gおよびベンジルブロミド2.3mlを、150℃で
2.5時間撹はんする。ジメチルホルムアミドを濃縮し
、残留物をH2Oおよび酢酸エチルと振り混ぜ、有機相
をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、活性炭により
透明にし、溶媒を濃縮する。得られた油状物を、溶離剤
としてトルエン/酢酸エチル(20:1)を用いたシリ
カゲル・クロマトグラフィーにより精製する。12.3
.5−(3−ベンジルオキシ−1,1’−ビフェニル−
4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオン
酸ヒドラジド。標記化合物は、実施例12.2.3の生
成物から出発して実施例1.1と同様にして製造される
。mp=172−175℃(2xHCl塩)。
【0017】実施例13
13.1.5−(4−n−ヘキシルフェニル)−1H−
ピラゾール−4−イル−プロピオノヒドロキサミン酸の
製造[プロセス段階a)]。40mlのメタノールに1
0gの5−(4−n−ヘキシルフェニル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル−プロピオン酸エチルエステルを溶か
したものを、予め−5℃に冷却した40mlのメタノー
ルに4.2gのヒドロキシルアミン塩酸塩および5gの
KOHを溶かした溶液に迅速に加える。室温に到達後、
反応混合物を24時間撹はんかる。混合物をろ過し、溶
媒を真空下濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空濃縮によ
り除去する。標記化合物をエチルエーテル/ヘキサンか
ら結晶化させる。mp=150−155℃。上記プロセ
スにおける出発物質は、次の要領で得られる。13.2
.5−(4−n−ヘキシルフェニル)−1H−ピラゾー
ル−4−イル−プロピオン酸エチルエステル[プロセス
段階d)]。100mlのエタノール中実施例3.3の
生成物9gおよび2.4mlのヒドラジン水和物を50
℃で1時間撹はんする。得られた反応混合物を注意深く
真空下濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカ
ゲル・クロマトグラフィーにより精製する。
ピラゾール−4−イル−プロピオノヒドロキサミン酸の
製造[プロセス段階a)]。40mlのメタノールに1
0gの5−(4−n−ヘキシルフェニル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル−プロピオン酸エチルエステルを溶か
したものを、予め−5℃に冷却した40mlのメタノー
ルに4.2gのヒドロキシルアミン塩酸塩および5gの
KOHを溶かした溶液に迅速に加える。室温に到達後、
反応混合物を24時間撹はんかる。混合物をろ過し、溶
媒を真空下濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空濃縮によ
り除去する。標記化合物をエチルエーテル/ヘキサンか
ら結晶化させる。mp=150−155℃。上記プロセ
スにおける出発物質は、次の要領で得られる。13.2
.5−(4−n−ヘキシルフェニル)−1H−ピラゾー
ル−4−イル−プロピオン酸エチルエステル[プロセス
段階d)]。100mlのエタノール中実施例3.3の
生成物9gおよび2.4mlのヒドラジン水和物を50
℃で1時間撹はんする。得られた反応混合物を注意深く
真空下濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカ
ゲル・クロマトグラフィーにより精製する。
【0018】実施例14
5−(4−n−ペンチルオキシフェニル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル−プロピオノヒドロキサミン酸の製造
。 標記化合物は、実施例13.1と同様にして製造される
。mp=190−193℃。必要とされる出発物質5−
(4−n−ペンチルオキシフェニル)−1H−ピラゾー
ル−4−イル−プロピオン酸エチルエステルは、実施例
9.3の生成物から実施例13.2と同様に処理するこ
とにより得られる。
ゾール−4−イル−プロピオノヒドロキサミン酸の製造
。 標記化合物は、実施例13.1と同様にして製造される
。mp=190−193℃。必要とされる出発物質5−
(4−n−ペンチルオキシフェニル)−1H−ピラゾー
ル−4−イル−プロピオン酸エチルエステルは、実施例
9.3の生成物から実施例13.2と同様に処理するこ
とにより得られる。
【0019】実施例15
15.1.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル−プロピオノ−N−メチル−ヒドロ
キサミン酸の製造[プロセス段階a)]。3.5gの5
−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4
−イル−プロピオン酸、1gのN−メチル−ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩および1.7mlのトリエチルアミンを
、50mlの無水テトラヒドロフランに溶解/懸濁し、
少量のテトラヒドロフランに溶かした2.3gのジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。反応が完了するま
で反応混合物を室温で撹はんし、次いで直ちにろ過する
。溶媒を真空下濃縮し、残留物をシリカゲルおよび溶離
剤として酢酸エチル/メタノール(15:1)を用いた
クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物をエチ
ルエーテル/メチレンクロリドから結晶化させる。mp
=118−120℃。上記プロセスにおける出発物質は
、次の要領で得られる。 15.2.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル−プロピオン酸エチルエステル[プ
ロセス段階d)]。標記化合物は、実施例1.3の生成
物から出発して実施例13.2と同様にして得られる。 15.3.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル−プロピオン酸[プロセス段階e)
]。20mlのH2Oおよび200mlのエタノール中
実施例15.2の生成物10gおよびKOH10gを、
2時間還流下加熱する。溶媒を濃縮し、残留物を2N
HClで処理すると、標記化合物が沈澱し、これをろ過
により回収する。mp=195−198℃。
ラゾール−4−イル−プロピオノ−N−メチル−ヒドロ
キサミン酸の製造[プロセス段階a)]。3.5gの5
−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4
−イル−プロピオン酸、1gのN−メチル−ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩および1.7mlのトリエチルアミンを
、50mlの無水テトラヒドロフランに溶解/懸濁し、
少量のテトラヒドロフランに溶かした2.3gのジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。反応が完了するま
で反応混合物を室温で撹はんし、次いで直ちにろ過する
。溶媒を真空下濃縮し、残留物をシリカゲルおよび溶離
剤として酢酸エチル/メタノール(15:1)を用いた
クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物をエチ
ルエーテル/メチレンクロリドから結晶化させる。mp
=118−120℃。上記プロセスにおける出発物質は
、次の要領で得られる。 15.2.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル−プロピオン酸エチルエステル[プ
ロセス段階d)]。標記化合物は、実施例1.3の生成
物から出発して実施例13.2と同様にして得られる。 15.3.5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル−プロピオン酸[プロセス段階e)
]。20mlのH2Oおよび200mlのエタノール中
実施例15.2の生成物10gおよびKOH10gを、
2時間還流下加熱する。溶媒を濃縮し、残留物を2N
HClで処理すると、標記化合物が沈澱し、これをろ過
により回収する。mp=195−198℃。
【0020】実施例16
5−(4−n−ペントキシフェニル)−1H−ピラゾー
ル−4−イル−プロピオノ−N−メチル−ヒドロキサミ
ン酸の製造。標記化合物は、実施例15.1と同様にし
て製造される。mp=150−152℃。必要とされる
出発物質は、実施例9.3の生成物から、実施例13.
2および15.3と同様にして製造される。
ル−4−イル−プロピオノ−N−メチル−ヒドロキサミ
ン酸の製造。標記化合物は、実施例15.1と同様にし
て製造される。mp=150−152℃。必要とされる
出発物質は、実施例9.3の生成物から、実施例13.
2および15.3と同様にして製造される。
【0021】実施例17
5−(4−ヘキシルフェニル)−1H−ピラゾール−4
−イル−プロピオン酸アミドの製造[プロセス段階a)
]。濃縮したアンモニア溶液中実施例13.2の生成物
7.5gを、オートクレーブ中で27時間150℃で撹
はんする。生成した混合物をH2O/酢酸エチルと振り
混ぜる。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を濃縮し
、残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(2
0:1)を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーで精
製する。 標記化合物を少量のメチレンクロリドから結晶化させる
。mp=127−130℃。
−イル−プロピオン酸アミドの製造[プロセス段階a)
]。濃縮したアンモニア溶液中実施例13.2の生成物
7.5gを、オートクレーブ中で27時間150℃で撹
はんする。生成した混合物をH2O/酢酸エチルと振り
混ぜる。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を濃縮し
、残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(2
0:1)を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーで精
製する。 標記化合物を少量のメチレンクロリドから結晶化させる
。mp=127−130℃。
【0022】実施例18
5−(4−ヘキシルフェニル)−1H−ピラゾール−4
−イル−プロピオン酸2−(1−メチル−エチリデン)
−ヒドラジドの製造[プロセス段階b):式(I)のX
=−NH−N=C(CH3)2]。実施例3.1の生成
物6gを、20mlのアセトンおよび30mlのエーテ
ルに溶かす。4オングストロームの分子ふるい5gおよ
び、シュードヘミー・アクチエンゲゼルシャフト社(ミ
ュンヘン)から入手できるモンモリロナイトK10触媒
約3gを加え、反応混合物を室温で48時間撹はんする
。不溶性成分をろ過し、溶媒を濃縮する。標記化合物が
、少量のメタノールの存在下、ヘキサンから結晶化する
。mp=143−145℃。
−イル−プロピオン酸2−(1−メチル−エチリデン)
−ヒドラジドの製造[プロセス段階b):式(I)のX
=−NH−N=C(CH3)2]。実施例3.1の生成
物6gを、20mlのアセトンおよび30mlのエーテ
ルに溶かす。4オングストロームの分子ふるい5gおよ
び、シュードヘミー・アクチエンゲゼルシャフト社(ミ
ュンヘン)から入手できるモンモリロナイトK10触媒
約3gを加え、反応混合物を室温で48時間撹はんする
。不溶性成分をろ過し、溶媒を濃縮する。標記化合物が
、少量のメタノールの存在下、ヘキサンから結晶化する
。mp=143−145℃。
【0023】式(I)で示される化合物並びにそれらの
医薬的に許容し得る酸付加塩類(ここでは本発明化合物
と称す)は、薬理活性を呈するため、例えば治療用の薬
剤としての使用に適している。特に、それらは、例えば
下記リポキシゲナーゼ検定による標準薬理試験で示され
得る通り、リポキシゲナーゼ阻害活性を有する。デキス
トラン沈降、混入している赤血球の低張性溶解および食
塩水中での数回の洗浄により、正常ドナー血液(軟膜)
からひと好中球を単離する。PBS中3.5×107細
胞/mlを、試験物質または溶媒(対照)の存在下、5
分間37℃でプレインキュベーションする。次いで、カ
ルシウムイオン透過担体A23187(20マイクロモ
ル)を加え、インキュベーションを2分間続けた後、[
1−14C]−アラキドン酸(0.11ミリモル)を加
え、さらにインキュベーションを4分間続ける。2倍容
量のメタノールを加え、次いで遠心分離を行うことによ
り反応を終結させる。上清をpH3に酸性化する。生成
物をジエチルエーテルへ抽出し、次いで、溶媒系として
酢酸エチル:2,2,4−トリメチルペンタン:酢酸:
水(110:50:20:100、v/v)の有機相を
用いた薄層クロマトグラフィーにより分離する。放射線
走査により放射性スポットについて位置決定し、液体シ
ンチレーション計数法により定量する(ブジートおよび
サムエルソン、「プロシーディングス・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ」(Pro
c.Nat.Acad.Sci.)76、2148−2
152(1979)およびジャクスチック等、「プロス
タグランジンズ」(Prostaglandins)2
0巻、401−410頁(1980)参照)。上記検定
で本発明化合物について測定されたIC50(対照と比
べた50%阻害が達成される濃度)は、1×10−5〜
1×10−7モル/リットル程度である。すなわち、実
施例1.1の化合物について測定されたIC50は、3
×10−7モル/リットルである。
医薬的に許容し得る酸付加塩類(ここでは本発明化合物
と称す)は、薬理活性を呈するため、例えば治療用の薬
剤としての使用に適している。特に、それらは、例えば
下記リポキシゲナーゼ検定による標準薬理試験で示され
得る通り、リポキシゲナーゼ阻害活性を有する。デキス
トラン沈降、混入している赤血球の低張性溶解および食
塩水中での数回の洗浄により、正常ドナー血液(軟膜)
からひと好中球を単離する。PBS中3.5×107細
胞/mlを、試験物質または溶媒(対照)の存在下、5
分間37℃でプレインキュベーションする。次いで、カ
ルシウムイオン透過担体A23187(20マイクロモ
ル)を加え、インキュベーションを2分間続けた後、[
1−14C]−アラキドン酸(0.11ミリモル)を加
え、さらにインキュベーションを4分間続ける。2倍容
量のメタノールを加え、次いで遠心分離を行うことによ
り反応を終結させる。上清をpH3に酸性化する。生成
物をジエチルエーテルへ抽出し、次いで、溶媒系として
酢酸エチル:2,2,4−トリメチルペンタン:酢酸:
水(110:50:20:100、v/v)の有機相を
用いた薄層クロマトグラフィーにより分離する。放射線
走査により放射性スポットについて位置決定し、液体シ
ンチレーション計数法により定量する(ブジートおよび
サムエルソン、「プロシーディングス・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ」(Pro
c.Nat.Acad.Sci.)76、2148−2
152(1979)およびジャクスチック等、「プロス
タグランジンズ」(Prostaglandins)2
0巻、401−410頁(1980)参照)。上記検定
で本発明化合物について測定されたIC50(対照と比
べた50%阻害が達成される濃度)は、1×10−5〜
1×10−7モル/リットル程度である。すなわち、実
施例1.1の化合物について測定されたIC50は、3
×10−7モル/リットルである。
【0024】従って、本発明化合物は、リポキシゲナー
ゼ経路の内生産物、例えばロイコトリエン類、例えばロ
イコトリエンCが、直接的または間接的な異常生理学的
役割を演じている疾患の処置、例えばぜん息の処置また
は予防(例、気管支鎮けい剤として)、並びに炎症の処
置、および特に乾せん、皮膚の炎症状態、炎症性腸症候
群、潰よう性大腸炎、抗原誘発性炎症反応の処置に有用
である。上記用途の場合、勿論、要求される用量は、投
与方法、処置される特定の状態および所望の治療により
変化する。しかしながら、一般に、本発明化合物を体重
1kg当たり約0.15〜約2.5mgの一日用量で、
例えば一日2〜4回の分割用量または持効性形態で静脈
内投与すると、満足すべき結果が得られる。大型ほ乳類
の場合、合計一日用量は約10〜約200mgの範囲で
あり、例えば約2.5〜約100mgの本発明化合物を
含む静脈内投与用単位用量形態または持続放出形態が適
当である。本発明化合物は、例えば注射可能溶液または
懸濁液形態で例えば非経口的に、腸溶的、例えば錠剤ま
たはカプセル形態で経口的に、または経鼻、坐剤または
局所適用形態で常用経路により投与され得る。乾せんま
たは他の炎症性皮膚疾患の処置で使用する場合、本発明
化合物は、好適には、例えば乾せん病変を呈する皮膚領
域に、一定間隔、例えば一日1、2または3回局所適用
され得る。局所適用を意図する場合、本発明化合物は、
本発明化合物を皮膚適用に許容し得る1種またはそれ以
上の担体または希釈剤と一緒に含む、局所適用に適した
軟膏、ゲル、クリーム、ローションなどの形態で製剤化
され得る。実施例1.1、3.1および9.1の化合物
が好ましい。式(I)で示される化合物は、遊離形態ま
たは医薬的に許容し得る塩形態で投与され得る。それら
の塩類は、遊離化合物と同程度の活性を呈する。
ゼ経路の内生産物、例えばロイコトリエン類、例えばロ
イコトリエンCが、直接的または間接的な異常生理学的
役割を演じている疾患の処置、例えばぜん息の処置また
は予防(例、気管支鎮けい剤として)、並びに炎症の処
置、および特に乾せん、皮膚の炎症状態、炎症性腸症候
群、潰よう性大腸炎、抗原誘発性炎症反応の処置に有用
である。上記用途の場合、勿論、要求される用量は、投
与方法、処置される特定の状態および所望の治療により
変化する。しかしながら、一般に、本発明化合物を体重
1kg当たり約0.15〜約2.5mgの一日用量で、
例えば一日2〜4回の分割用量または持効性形態で静脈
内投与すると、満足すべき結果が得られる。大型ほ乳類
の場合、合計一日用量は約10〜約200mgの範囲で
あり、例えば約2.5〜約100mgの本発明化合物を
含む静脈内投与用単位用量形態または持続放出形態が適
当である。本発明化合物は、例えば注射可能溶液または
懸濁液形態で例えば非経口的に、腸溶的、例えば錠剤ま
たはカプセル形態で経口的に、または経鼻、坐剤または
局所適用形態で常用経路により投与され得る。乾せんま
たは他の炎症性皮膚疾患の処置で使用する場合、本発明
化合物は、好適には、例えば乾せん病変を呈する皮膚領
域に、一定間隔、例えば一日1、2または3回局所適用
され得る。局所適用を意図する場合、本発明化合物は、
本発明化合物を皮膚適用に許容し得る1種またはそれ以
上の担体または希釈剤と一緒に含む、局所適用に適した
軟膏、ゲル、クリーム、ローションなどの形態で製剤化
され得る。実施例1.1、3.1および9.1の化合物
が好ましい。式(I)で示される化合物は、遊離形態ま
たは医薬的に許容し得る塩形態で投与され得る。それら
の塩類は、遊離化合物と同程度の活性を呈する。
【0025】上述した内容によると、また本発明は、i
) 医薬用、例えば抗ぜん息またはぜん息予防剤とし
て、または特に乾せんまたは皮膚もしくは腸の炎症状態
、例えば上記病状の処置における抗炎症剤として使用さ
れる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩、 ii) 処置を必要とする対象における、ぜん息の処置
もしくは予防または炎症、例えば上記疾患もしくは状態
、特に乾せんの処置方法であって、上記対象に式(I)
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効
量を投与することを含む方法、並びに iii)医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に
、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付
加塩を含む医薬組成物 を提供する。本発明の医薬組成物は常法で製造され得る
。それらは、例えば式(I)の化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩形態を、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と緊密に混合し、投与に備えるかまたは投
与を可能にすべく製剤化または体裁を整えることにより
製造され得る。
) 医薬用、例えば抗ぜん息またはぜん息予防剤とし
て、または特に乾せんまたは皮膚もしくは腸の炎症状態
、例えば上記病状の処置における抗炎症剤として使用さ
れる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩、 ii) 処置を必要とする対象における、ぜん息の処置
もしくは予防または炎症、例えば上記疾患もしくは状態
、特に乾せんの処置方法であって、上記対象に式(I)
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効
量を投与することを含む方法、並びに iii)医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に
、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付
加塩を含む医薬組成物 を提供する。本発明の医薬組成物は常法で製造され得る
。それらは、例えば式(I)の化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩形態を、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と緊密に混合し、投与に備えるかまたは投
与を可能にすべく製剤化または体裁を整えることにより
製造され得る。
Claims (10)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオまたはアラルキルアミノであり、R2お
よびR3は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ニトロまたはアミノであるか、またはR
1の場合と同じ意味を有し、Xは、−NH2、−NH−
OH、−N(R4)OH、−NH−NH2または−NH
−N=C(R4)R5であり、R4およびR5は各々ア
ルキルである]で示される化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項2】 R1が、C1−12アルキル、C1−
12アルコキシ、C1−12アルキルチオ、フェニルま
たはフェノキシであり、R2およびR3が各々独立して
水素、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R
4およびR5が各々C1−4アルキルである、請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】 XがNH2以外である、請求項1また
は2記載の化合物。 - 【請求項4】5−(4−フェノキシフェニル)−1H−
ピラゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジド、5−
(4−n−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−
イル−プロピオン酸ヒドラジド、5−(4−n−ヘプチ
ルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオ
ン酸ヒドラジド、5−(4−n−オクチルフェニル)−
1H−ピラゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジド
、5−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジド、5−(
4−n−ペントキシ−2−ヒドロキシ−フェニル)−1
H−ピラゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジド、
5−(3,4−ジ−n−ペントキシ−2−ヒドロキシ−
フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオン
酸ヒドラジド、5−(4−n−ペントキシ−2,3−ジ
ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル
−プロピオン酸ヒドラジド、5−(4−n−ペンチルチ
オ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピ
オン酸ヒドラジド、5−(3−ヒドロキシ−1,1’−
ビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
−プロピオン酸ヒドラジド、5−(4−n−ヘキシルフ
ェニル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオノヒ
ドロキサミン酸、5−(4−n−ペンチルオキシフェニ
ル)−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオノ−ヒド
ロキサミン酸、5−(4−フェノキシフェニル)−1H
−ピラゾール−4−イル−プロピオノ−N−メチルヒド
ロキサミン酸、5−(4−n−ペントキシフェニル)−
1H−ピラゾール−4−イル−プロピオノ−N−メチル
ヒドロキサミン酸、5−(4−ヘキシルフェニル)−1
H−ピラゾール−4−イル−プロピオン酸アミド、5−
(4−ヘキシルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イ
ル−プロピオン酸2−(1−メチル−エチリデン)−ヒ
ドラジド、から成る群から選ばれる、請求項1記載の化
合物またはそれらの酸付加塩類。 - 【請求項5】 5−(4−n−ヘキシルフェニル)−
1H−ピラゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジド
およびその酸付加塩。 - 【請求項6】 5−(4−n−ペントキシフェニル)
−1H−ピラゾール−4−イル−プロピオン酸ヒドラジ
ドおよびその酸付加塩。 - 【請求項7】 請求項1記載の式(I)の化合物また
はその酸付加塩の製造方法であって、 a)式(I)(ただし、Xは、−NH2、−NH−OH
、−N(R4)OHまたは−NHNH2である)で示さ
れる化合物を製造するため、式(II) 【化2】 (式中、R6は水素またはC1−4アルキルであり、R
1、R2およびR3は、R2およびR3としてのヒドロ
キシ、メルカプトまたはアミノ基は遊離または保護形態
であり得る点を除き、式(I)に関して与えられた意味
を有する)で示される化合物を、式H−X’(式中、X
’は、−NH2、−NHOH、−N(R4)OHまたは
−NH−NH2であり、R4は式(I)に関して与えら
れた意味を有し、ただし、X’が−N(R4)OHであ
る場合、R6は水素である)で示される化合物と反応さ
せ、必要ならば、R2またはR3の保護基を除去し、そ
して b)上記式(I)(ただし、Xは−NH−N=C(R4
)R5である)で示される化合物を製造するために、式
(III)【化3】 (式中、R1、R2およびR3は式(II)に関して与
えられた意味を有する)で示される化合物を、式R4−
CO−R5(式中、R4およびR5は式(I)に関して
与えられた意味を有する)で示される化合物と反応させ
、必要ならば、R2またはR3の保護基を除去し、次い
で、得られた式(I)の化合物の遊離または酸付加塩形
態を回収することを含む方法。 - 【請求項8】 医薬として使用される、請求項1〜6
のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容し
得る酸付加塩。 - 【請求項9】 医薬的に許容し得る希釈剤または担体
と一緒に、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物ま
たはその医薬的に許容し得る酸付加塩を含む医薬組成物
。 - 【請求項10】 局所適用される、請求項9記載の医
薬組成物。
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