JPH04211664A

JPH04211664A - ５−フェニル−１ｈ−ピラゾール−４−プロピオン酸誘導体、その製法および用途

Info

Publication number: JPH04211664A
Application number: JP3065688A
Authority: JP
Inventors: Hans-Juerg Wuethrich; ハンス・イルグ・ヴィートリッヒ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1992-08-03
Also published as: IL97402A0; DE4106549A1; HUT59909A; FI911084A; ITMI910581A0; ITMI910581A1; LU87900A1; FR2659325A1; IE910728A1; PL289306A1; ZA911649B; GB9005028D0; AU7207591A; GB2241700A; HU910563D0; PT96933A; US5141951A; IT1247137B; FI911084A0; EP0446180A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、貴重な医薬特性を有す
る新規５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−プロピオ
ン酸誘導体およびそれらの製造方法、並びに前記プロピ
オン酸誘導体を含む医薬組成物および医薬としてのそれ
らの用途に関するものである。

【０００２】

【発明の構成】さらに詳しくは、本発明は、式（Ｉ）

【
化４】［式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオまたはアラルキルアミノであり、Ｒ２お
よびＲ３は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ニトロまたはアミノであるか、またはＲ
１の場合と同じ意味を有し、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ−
ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ２または−ＮＨ
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は各々ア
ルキルである］で示される化合物またはその酸付加塩を
提供する。

【０００３】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として
のアルキル基並びにＲ１、Ｒ２およびＲ３としてのアル
コキシ、アルキルチオおよびアルキルアミノ基およびア
ルキル部分またはアラルキル、アラルコキシ、アラルキ
ルチオおよびアラルキルアミノ基は、分枝鎖状または直
鎖状であり得る。Ｒ１としてのアルキル基は、好ましく
は（Ｃ１−１２）アルキルである。好ましくは。それら
は少なくとも４個の炭素原子の鎖長を有する。好適には
、それらは、全部で最大２０個、さらに好適には最大１
５個の炭素原子を含む。最も好ましくは、それらは直鎖
状Ｃ４−１２アルキルである。Ｒ１としてのアルコキシ
、アルキルチオおよびアルキルアミノ基は、好ましくは
１〜１２個の炭素原子を有する。好ましくは、それらは
少なくとも３個の炭素原子の鎖長を有する。好ましくは
、それらは多くて１１個の炭素原子の鎖長を有する。好
適には、それらは全部で最大２０個、さらに好適には最
大１５個の炭素原子を含む。最も好ましくは、それらは
直鎖状Ｃ３−１１アルコキシ、Ｃ３−１１アルキルチオ
またはＣ３−１１アルキルアミノである。

【０００４】Ｒ２およびＲ３としてのアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオおよびアルキルアミノ基は、好まし
くは１〜５個の炭素原子を含む。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
としてのアリール基並びに置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
のアリール部分は、例えばフェニルである。それらの基
は、所望によりさらに置換され得る。Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３としてのアラルキル、アラルコキシ、アラルキルチ
オおよびアラルキルアミノ基のアルキル部分は、好適に
は１〜４個の炭素原子を含み、好ましい基は、フェニル
−（Ｃ１−４アルキル）、フェニル−（Ｃ１−４アルコ
キシ）、フェニル−（Ｃ１−４アルキルチオ）およびフ
ェニル−（Ｃ１−４アルキルアミノ）である。Ｒ４およ
びＲ５としてのアルキル基は、好ましくはＣ１−４アル
キルである。ハロゲンという語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。

【０００５】式（Ｉ）で示される化合物では、下記の意
味を個々に有する場合、またはいずれかを組み合わせた
場合、または部分的に組み合わせた場合が好ましい。Ｒ
１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ
１−１２アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシであ
る。Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素、ヒドロキシ
またはＣ１−４アルコキシである。Ｒ４およびＲ５は各
々Ｃ１−４アルキルである。ＸはＮＨ２以外である。Ｒ
１は好ましくは４位に位置する。Ｒ２およびＲ３は、好
適には２位／３位に位置する。

【０００６】本発明化合物は、遊離または酸付加塩形態
で存在し得る。当然、本発明化合物はまた、式（Ｉａ）
で示される互変異性体形態でも存在し得る。

【化５】便宜上、本発明化合物については、特許請求の範囲を含
む本明細書全体を通じて式（Ｉ）構造により定義を行う
。しかしながら、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示
される個々の両異性体並びにそれらの混合物を包含する
ものとする。

【０００７】前述したことに加えて、本発明はまた、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩の製造方法であ
って、ａ）式（Ｉ）（ただし、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＯＨ
、−Ｎ（Ｒ４）ＯＨまたは−ＮＨＮＨ２である）で示さ
れる化合物を製造するため、式（ＩＩ）

【化６】（式中、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３としてのヒドロ
キシ、メルカプトまたはアミノが遊離または保護形態で
あり得る点を除き、式（Ｉ）に関して与えられた意味を
有する）で示される化合物を、式Ｈ−Ｘ’（式中、Ｘ’
は、−ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）ＯＨまたは−
ＮＨ−ＮＨ２であり、Ｒ４は式（Ｉ）に関して与えられ
た意味を有し、ただし、Ｘ’が−Ｎ（Ｒ４）ＯＨである
場合、Ｒ６は水素である）で示される化合物と反応させ
、必要ならば、Ｒ２またはＲ３の保護基を除去し、そし
てｂ）上記式（Ｉ）（ただし、Ｘは−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４
）Ｒ５である）で示される化合物を製造するために、式
（ＩＩＩ）

【化７】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩ）に関して与
えられた意味を有する）で示される化合物を、式Ｒ４−
ＣＯ−Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関して
与えられた意味を有する）で示される化合物と反応させ
、必要ならば、Ｒ２またはＲ３の保護基を除去し、次い
で、得られた式（Ｉ）の化合物の遊離または酸付加塩形
態を回収することを含む方法を提供する。上記方法は、
当業界で公知の標準的技術に従い実施され得る。

【０００８】プロセス段階ａ）において、Ｘ’が−ＮＨ
２、−ＮＨ−ＯＨまたは−ＮＨ−ＮＨ２である場合、式
（ＩＩ）のＲ６は、好都合にはＣ１−４アルキル、例え
ばエチルである。反応がアンモニア（Ｘ’＝−ＮＨ２）
による場合、これは、好適には約８０°〜約２００℃の
温度でのオートクレーブ中で行なわれ得る。反応がヒド
ロキシルアミン（Ｘ’＝−ＮＨＯＨ）による場合、ヒド
ロキシルアミンは好都合には塩形態、例えばその塩酸塩
形態であり、反応は、好適には例えば約−２０〜約１０
℃の温度で、好ましくは酸結合剤、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばＫＯＨの存在
下、不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール中で行
なわれ得る。反応がヒドラジン（Ｘ’＝−ＮＨ−ＮＨ２
）による場合、これは、好都合にはその水和形態であり
、反応は、好適には例えば約１０〜約１８０℃の温度で
不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール中で行なわ
れ得る。反応がアルキルヒドロキシルアミン（Ｘ’＝−
Ｎ（Ｒ４）ＯＨ）による場合、アルキルヒドロキシルア
ミンは好都合には塩形態、例えばその塩酸塩形態であり
、反応は、不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒド
ロフラン中、好ましくは脱水剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下、例えば約−１０°〜約３０
℃の温度で行なわれ得る。

【０００９】プロセス段階ｂ）による反応は、好適には
不活性溶媒または希釈剤、例えばエチルエーテル中、好
適には触媒、例えば珪酸アルミニウム触媒、例えばモン
モリロナイトの存在下、例えば０℃ないし還流温度で行
なわれ得る。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）におけるＲ２
および／またはＲ３がヒドロキシ、メルカプトまたはア
ミノである場合、これは、好適には保護形態である。適
当な保護基は、当技術分野で周知の基のいずれかである
。適当なヒドロキシおよびメルカプト保護基は、例えば
Ｃ１−４アルキル、特にベンジルである。適当なアミノ
保護基は、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンゾイルである。上記保護基が存在する場合、脱保護は
、例えばエーテル−またはチオ−エーテル−開裂による
アルキル−またはベンジル−保護ヒドロキシおよびメル
カプト基の場合における常法により行なわれ得る。別法
として、Ｒ２および／またはＲ３としてのアミノ基は、
慣用的方法によるニトロ基の還元により得られる。式（
Ｉ）の化合物は、最初に得られた反応混合物から遊離ま
たは酸付加塩形態で回収され得、最初に得られた塩基は
酸付加塩に変換され得、逆もまた同様である。医薬的適
用に適した酸付加塩には、医薬的に許容し得る、無機酸
との塩類、例えばＨＣｌ、例えばジ塩酸塩および有機酸
、例えばマレイン酸による塩類がある。

【００１０】プロセス段階ｂ）で使用される式（ＩＩＩ
）の出発物質は、プロセス段階ａ）に従い生成され得る
。プロセス段階ａ）で使用される式（ＩＩ）の出発物質
は、慣用的技術により、例えば次の反応順序に従い製造
され得る。段階ｃ）は、例えば、好適には不活性溶媒ま
たは希釈剤、例えばトルエン中、約１０〜約１５０℃の
温度で、式（ＩＶ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）

【化８】（式中、Ｒ７およびＲ８は、各々Ｃ１−４アルキル、例
えばｔ−ブチルオキシ−ビス（ジメチルアミノ）−メタ
ン［Ｒ７＝ＣＨ３、Ｒ８＝ｔ−Ｃ４Ｈ９］である）で示
される化合物とを反応させて、式（Ｖａ）または（Ｖｂ
）の化合物を生成させることにより行なわれ得る。

【化９】

【００１１】段階ｄ）は、約−２０°〜約５０℃の温度
で、好適には不活性溶媒または希釈剤、（Ｖａ）または
（Ｖｂ）を例えばエタノール中、ヒドラジン、例えばヒ
ドラジン水和物と反応させることにより行なわれ得る。段階ｅ）は、例えば約０°〜還流温度で例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属水酸化物の存在下水性また
は水性アルコール媒質中における加水分解により行なわ
れ得る。式（Ｉ）（ただし、Ｘは−ＮＨ−ＮＨ２である）で示さ
れる化合物の製造が望まれる場合、上記プロセス段階ｄ
）およびａ）は、直接Ｖａ（またはＶｂ）からＩを生じ
させる直接単一反応として、すなわち、式（ＩＩ）の中
間体の単離を妨害せずに、例えばプロセス段階ａ）に関
して前述した反応条件下でＶａ／Ｖｂを適量のヒドラジ
ンと反応させることにより実施され得る。式（ＩＶ）の
化合物は公知であるか（例、バイルスタイン、１０、７
０８ｆｆ、ＥＩ３３６ｆｆ、ＥＩＩ４８８ｆｆ、ＥＩＩ
Ｉ３０５９ｆｆ参照）、または公知化合物と同様に、例
えば後記実施例１．２〜８．２記載の要領で製造され得
る。

【００１２】

【実施例】以下、実施例により、本発明の方法を説明す
る。実施例１１．１．５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジドの製造［プ
ロセス段階ｄ）＋ａ）］。１６０ｍｌのエタノール中２
０ｇの４−ジメチルアミノメチリデン−５−オキソ−５
−（４−フェノキシフェニル）吉草酸エチルエステルお
よび１２ｍｌのヒドラジン水和物を、油浴中において５
時間加熱する。得られた反応混合物を真空下濃縮し、食
塩水および酢酸エチルと振り混ぜる。有機相を２Ｎ　Ｈ
Ｃｌにより２回抽出し、アンモニアを加えることにより
水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下濃縮する。得ら
れた油状物に少量の酢酸エチルを加えると、そこに標記
化合物が遊離塩基として結晶化する（ｍｐ＝１０７−１
０８℃）。塩基をプロパン−２−オールに溶かし、濃Ｈ
Ｃｌを加え、酢酸エチル／エチルエーテルを加えて結晶
化することにより、ジ塩酸塩が得られる（ｍｐ＝１１８
−１２０℃）。式（Ｉ）（ただし、Ｘは−ＮＨ−ＮＨ２
である）で示される下記化合物も同様にして製造され得
る。実施例　　　　　　Ｒ１　　　　　　　　Ｒ２　　　　
　Ｒ３　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｐ（℃）２
．１　　４−ｎ−Ｃ４Ｈ９−　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ
　　　　　　　　　　　　　　１０７−１０８（塩基）
３．１　　４−ｎ−Ｃ６Ｈ１３−　　　Ｈ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　９７−９９（塩基）
４．１　　４−ｎ−Ｃ７Ｈ１５−　　　Ｈ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　１０５−１０６（塩基
）５．１　　４−ｎ−Ｃ８Ｈ１７−　　　Ｈ　　　　　
　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　１０４−１０５（塩
基）６．１　　４−フェニル　　　　　Ｈ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　２１１−２１２（塩基
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９
８−２００（２ｘＨＣｌ）７．１　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１
１Ｏ−　　２−ＯＨ　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　
　　１６０−１６３（塩基）８．１　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ
１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　３−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　
　１９２−１９４（塩基）９．１　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１
１Ｏ−　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　
　　１１５−１１６（塩基）１０．１　　４−ｎ−Ｃ５
Ｈ１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　３−ＯＨ　　　　　　　　
　　　　１９５−１９７（塩基）１１．１　　４−ｎ−
Ｃ５Ｈ１１Ｓ−　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　
　　　　　　１２９°（塩基）

【００１３】上記プロセ
スにおける出発物質は、次の要領で製造される。１．２
．５−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）−吉草
酸エチルエステル。５２．０ｇのグルタル酸モノエチル
エステル・クロリド［Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯ
ＯＣ２Ｈ５］を含む溶液に、９３ｇの塩化アルミニウム
を−１０℃で１５分間にわたって加える。混合物を０〜
１０℃で１５分間撹はんし、次いで、１５０ｍｌのジク
ロロエタンに５０．０ｇのジフェニルエーテルを溶かし
て予め調製した溶液に−５〜１０℃で２０分間にわたり
分割して加える。反応混合物をゆっくりと室温に上昇さ
せ、次いで１２時間撹はんし、氷上に注ぎ、Ｈ２Ｏ／メ
チレンクロリドと充分に振り混ぜる。有機相をＨ２Ｏお
よび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で充分に洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を濃縮する。得られた明黄色油状物を、
氷浴上でヘキサン／エチルエーテルから結晶化させる。ｍｐ＝６１−６２℃。式（ＩＶ）（Ｒ６＝Ｃ２Ｈ５）で
示される下記化合物も同様にして製造される。実施例　　　　　　　Ｒ１　　　　　　　　　Ｒ２　　
　　　Ｒ３　　　　　　　　　　物理データ２．２　　
　　４−ｎ−Ｃ４Ｈ９−　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　
　　　　　　　　　　油状物３．２　　　　４−ｎ−Ｃ
６Ｈ１３−　　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　
　　　油状物４．２　　　　４−ｎ−Ｃ７Ｈ１５−　　
　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　油状物５
．２　　　　４−ｎ−Ｃ８Ｈ１７−　　　Ｈ　　　　　
　Ｈ　　　　　　　　　　　　油状物６．２　　　　４
−フェニル　　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　
　　　　　ｍｐ＝７９−８０℃７．２＊　　４−ｎ−Ｃ
５Ｈ１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　　Ｈ　　　　　　　　　
　　　　　−８．２　　　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　
　２−ＯＨ　　３−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　油状物９．
２＊　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　Ｈ　　　　　　Ｈ
　　　　　　　　　　　　油状物１０．２　　　　４−
ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　３−ＯＨ　　　　
　　　　　　ｍｐ＝５４−５７℃１１．２＊　　４−ｎ
−Ｃ５Ｈ１１Ｓ−　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　
　　　　　ｍｐ＝５４−５５℃＊ＡｌＣｌ３の代わりに
ＳｎＣｌ４を用いて製造。

【００１４】１．３．４−ジメチルアミノメチリデン−
５−オキソ−５−（４−フェノキシフェニル）吉草酸エ
チルエステル［プロセス段階ｃ）］。２５０ｍｌのトル
エン中実施例１．２の生成物２０ｇおよびｔ−ブチルオ
キシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタン１６．７ｇを
、窒素雰囲気下２０時間還流温度で加熱する。溶媒を濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルでろ過
する。溶媒濃縮後に油状物として得られる標記化合物は
、それ以上精製せずに、段階１．１のプロセスで直接使
用される。式（Ｖ）（ただし、各Ｒ７＝ＣＨ３およびＲ
６＝Ｃ２Ｈ５）で示される下記化合物も同様にして得ら
れる。実施例　　　　　　　Ｒ１　　　　　　　　　　　　　
Ｒ２　　　　　　　Ｒ３２．３　　　　４−ｎ−Ｃ４Ｈ
９−　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｈ３．３　　　　
４−ｎ−Ｃ６Ｈ１３−　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｈ
４．３　　　　４−ｎ−Ｃ７Ｈ１５−　　　　　Ｈ　　
　　　　　　Ｈ５．３　　　　４−ｎ−Ｃ８Ｈ１７−　
　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｈ６．３　　　　４−フェ
ニル　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｈ７．３　
　　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　　Ｈ８
．３　　　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　
３−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−９．３　　　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ
１１Ｏ−　　Ｈ　　　　　　　　　Ｈ１０．３　　　　
４−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−　　２−ＯＨ　　　３−ＯＨ１
１．３　　　　４−ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｓ−　　Ｈ　　　　
　　　　　Ｈ

【００１５】実施例１２１２．１．５−（３−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニ
ル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピ
オン酸ヒドラジドの製造［プロセス段階ａ）：脱保護］
３ｇの５−（３−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニ
ル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピ
オン酸ヒドラジドを、イソプロパノールに加熱しながら
溶かし、１０％パラジウム／炭素により水素化する。触
媒をろ過し、反応混合物を蒸発により濃縮し、濃縮物を
約１２時間冷蔵庫中で放置する。ジ塩酸塩として結晶化
した標記化合物を、ろ過により回収する。ｍｐ＝１３８
−１４１℃。

【００１６】上記プロセスにおける出発物質は、次の要
領で製造される。１２．２．５−（３−ベンジルオキシ
−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−オキソ−吉
草酸エチルエステル。１２．２．１．５−（３−ヒドロ
キシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−オキソ
−吉草酸。３００ｍｌのジクロロエタンに１０ｇのグル
タル酸無水物を溶かした溶液に、２４ｇの塩化アルミニ
ウムを０℃で加える。０〜５℃で１５分間撹はん後、５０ｍｌのジクロロエタ
ン中１５ｇの３−メトキシ−ビフェニルを約０℃で迅速
に加える。反応混合物を室温で２４時間撹はんし、氷お
よび濃ＨＣｌの混合物に注ぎ、水で希釈する。有機相を
分離し、水相をメチレンクロリドで３回抽出する。有機
相を合わせ、水で充分に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
活性炭により透明にする。溶媒を濃縮し、得られた油状
物をエーテルから結晶化すると、標記化合物が得られる
。ｍｐ＝１６８−１７０℃。１２．２．２．５−（３−
ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−
オキソ−吉草酸エチルエステル。１００ｍｌのエタノー
ルに実施例１２．２．１の生成物５．４ｇを含む懸濁液
に、１ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を加える。反応混合物を３時
間還流下加熱し、真空下濃縮する。得られた生成物を氷
水および酢酸エチルと振り混ぜ、有機相をＨ２Ｏおよび
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
活性炭により透明にし、溶媒を濃縮する。エチルエーテ
ル／ヘキサンから結晶化後、標記化合物が得られる。ｍ
ｐ＝６４−６６℃。１２．２．３．５−（３−ベンジル
オキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−オキ
ソ−吉草酸エチルエステル。１００ｍｌの無水ジメチル
ホルムアミドに懸濁／溶解した実施例１２．２．２の生
成物５ｇ、ヨウ化カリウム２．７ｇ、炭酸カリウム２．
３ｇおよびベンジルブロミド２．３ｍｌを、１５０℃で
２．５時間撹はんする。ジメチルホルムアミドを濃縮し
、残留物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルと振り混ぜ、有機相
をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭により
透明にし、溶媒を濃縮する。得られた油状物を、溶離剤
としてトルエン／酢酸エチル（２０：１）を用いたシリ
カゲル・クロマトグラフィーにより精製する。１２．３
．５−（３−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−
４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン
酸ヒドラジド。標記化合物は、実施例１２．２．３の生
成物から出発して実施例１．１と同様にして製造される
。ｍｐ＝１７２−１７５℃（２ｘＨＣｌ塩）。

【００１７】実施例１３１３．１．５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル−プロピオノヒドロキサミン酸の
製造［プロセス段階ａ）］。４０ｍｌのメタノールに１
０ｇの５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル−プロピオン酸エチルエステルを溶か
したものを、予め−５℃に冷却した４０ｍｌのメタノー
ルに４．２ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩および５ｇの
ＫＯＨを溶かした溶液に迅速に加える。室温に到達後、
反応混合物を２４時間撹はんかる。混合物をろ過し、溶
媒を真空下濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空濃縮によ
り除去する。標記化合物をエチルエーテル／ヘキサンか
ら結晶化させる。ｍｐ＝１５０−１５５℃。上記プロセ
スにおける出発物質は、次の要領で得られる。１３．２
．５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル−プロピオン酸エチルエステル［プロセス
段階ｄ）］。１００ｍｌのエタノール中実施例３．３の
生成物９ｇおよび２．４ｍｌのヒドラジン水和物を５０
℃で１時間撹はんする。得られた反応混合物を注意深く
真空下濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカ
ゲル・クロマトグラフィーにより精製する。

【００１８】実施例１４５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル−プロピオノヒドロキサミン酸の製造
。標記化合物は、実施例１３．１と同様にして製造される
。ｍｐ＝１９０−１９３℃。必要とされる出発物質５−
（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル−プロピオン酸エチルエステルは、実施例
９．３の生成物から実施例１３．２と同様に処理するこ
とにより得られる。

【００１９】実施例１５１５．１．５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル−プロピオノ−Ｎ−メチル−ヒドロ
キサミン酸の製造［プロセス段階ａ）］。３．５ｇの５
−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル−プロピオン酸、１ｇのＮ−メチル−ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩および１．７ｍｌのトリエチルアミンを
、５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解／懸濁し、
少量のテトラヒドロフランに溶かした２．３ｇのジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。反応が完了するま
で反応混合物を室温で撹はんし、次いで直ちにろ過する
。溶媒を真空下濃縮し、残留物をシリカゲルおよび溶離
剤として酢酸エチル／メタノール（１５：１）を用いた
クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物をエチ
ルエーテル／メチレンクロリドから結晶化させる。ｍｐ
＝１１８−１２０℃。上記プロセスにおける出発物質は
、次の要領で得られる。１５．２．５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル−プロピオン酸エチルエステル［プ
ロセス段階ｄ）］。標記化合物は、実施例１．３の生成
物から出発して実施例１３．２と同様にして得られる。１５．３．５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル−プロピオン酸［プロセス段階ｅ）
］。２０ｍｌのＨ２Ｏおよび２００ｍｌのエタノール中
実施例１５．２の生成物１０ｇおよびＫＯＨ１０ｇを、
２時間還流下加熱する。溶媒を濃縮し、残留物を２Ｎ　
ＨＣｌで処理すると、標記化合物が沈澱し、これをろ過
により回収する。ｍｐ＝１９５−１９８℃。

【００２０】実施例１６５−（４−ｎ−ペントキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル−プロピオノ−Ｎ−メチル−ヒドロキサミ
ン酸の製造。標記化合物は、実施例１５．１と同様にし
て製造される。ｍｐ＝１５０−１５２℃。必要とされる
出発物質は、実施例９．３の生成物から、実施例１３．
２および１５．３と同様にして製造される。

【００２１】実施例１７５−（４−ヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル−プロピオン酸アミドの製造［プロセス段階ａ）
］。濃縮したアンモニア溶液中実施例１３．２の生成物
７．５ｇを、オートクレーブ中で２７時間１５０℃で撹
はんする。生成した混合物をＨ２Ｏ／酢酸エチルと振り
混ぜる。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃縮し
、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（２
０：１）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーで精
製する。標記化合物を少量のメチレンクロリドから結晶化させる
。ｍｐ＝１２７−１３０℃。

【００２２】実施例１８５−（４−ヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル−プロピオン酸２−（１−メチル−エチリデン）
−ヒドラジドの製造［プロセス段階ｂ）：式（Ｉ）のＸ
＝−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２］。実施例３．１の生成
物６ｇを、２０ｍｌのアセトンおよび３０ｍｌのエーテ
ルに溶かす。４オングストロームの分子ふるい５ｇおよ
び、シュードヘミー・アクチエンゲゼルシャフト社（ミ
ュンヘン）から入手できるモンモリロナイトＫ１０触媒
約３ｇを加え、反応混合物を室温で４８時間撹はんする
。不溶性成分をろ過し、溶媒を濃縮する。標記化合物が
、少量のメタノールの存在下、ヘキサンから結晶化する
。ｍｐ＝１４３−１４５℃。

【００２３】式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの
医薬的に許容し得る酸付加塩類（ここでは本発明化合物
と称す）は、薬理活性を呈するため、例えば治療用の薬
剤としての使用に適している。特に、それらは、例えば
下記リポキシゲナーゼ検定による標準薬理試験で示され
得る通り、リポキシゲナーゼ阻害活性を有する。デキス
トラン沈降、混入している赤血球の低張性溶解および食
塩水中での数回の洗浄により、正常ドナー血液（軟膜）
からひと好中球を単離する。ＰＢＳ中３．５×１０７細
胞／ｍｌを、試験物質または溶媒（対照）の存在下、５
分間３７℃でプレインキュベーションする。次いで、カ
ルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（２０マイクロモ
ル）を加え、インキュベーションを２分間続けた後、［
１−１４Ｃ］−アラキドン酸（０．１１ミリモル）を加
え、さらにインキュベーションを４分間続ける。２倍容
量のメタノールを加え、次いで遠心分離を行うことによ
り反応を終結させる。上清をｐＨ３に酸性化する。生成
物をジエチルエーテルへ抽出し、次いで、溶媒系として
酢酸エチル：２，２，４−トリメチルペンタン：酢酸：
水（１１０：５０：２０：１００、ｖ／ｖ）の有機相を
用いた薄層クロマトグラフィーにより分離する。放射線
走査により放射性スポットについて位置決定し、液体シ
ンチレーション計数法により定量する（ブジートおよび
サムエルソン、「プロシーディングス・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ」（Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）７６、２１４８−２
１５２（１９７９）およびジャクスチック等、「プロス
タグランジンズ」（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）２
０巻、４０１−４１０頁（１９８０）参照）。上記検定
で本発明化合物について測定されたＩＣ５０（対照と比
べた５０％阻害が達成される濃度）は、１×１０−５〜
１×１０−７モル／リットル程度である。すなわち、実
施例１．１の化合物について測定されたＩＣ５０は、３
×１０−７モル／リットルである。

【００２４】従って、本発明化合物は、リポキシゲナー
ゼ経路の内生産物、例えばロイコトリエン類、例えばロ
イコトリエンＣが、直接的または間接的な異常生理学的
役割を演じている疾患の処置、例えばぜん息の処置また
は予防（例、気管支鎮けい剤として）、並びに炎症の処
置、および特に乾せん、皮膚の炎症状態、炎症性腸症候
群、潰よう性大腸炎、抗原誘発性炎症反応の処置に有用
である。上記用途の場合、勿論、要求される用量は、投
与方法、処置される特定の状態および所望の治療により
変化する。しかしながら、一般に、本発明化合物を体重
１ｋｇ当たり約０．１５〜約２．５ｍｇの一日用量で、
例えば一日２〜４回の分割用量または持効性形態で静脈
内投与すると、満足すべき結果が得られる。大型ほ乳類
の場合、合計一日用量は約１０〜約２００ｍｇの範囲で
あり、例えば約２．５〜約１００ｍｇの本発明化合物を
含む静脈内投与用単位用量形態または持続放出形態が適
当である。本発明化合物は、例えば注射可能溶液または
懸濁液形態で例えば非経口的に、腸溶的、例えば錠剤ま
たはカプセル形態で経口的に、または経鼻、坐剤または
局所適用形態で常用経路により投与され得る。乾せんま
たは他の炎症性皮膚疾患の処置で使用する場合、本発明
化合物は、好適には、例えば乾せん病変を呈する皮膚領
域に、一定間隔、例えば一日１、２または３回局所適用
され得る。局所適用を意図する場合、本発明化合物は、
本発明化合物を皮膚適用に許容し得る１種またはそれ以
上の担体または希釈剤と一緒に含む、局所適用に適した
軟膏、ゲル、クリーム、ローションなどの形態で製剤化
され得る。実施例１．１、３．１および９．１の化合物
が好ましい。式（Ｉ）で示される化合物は、遊離形態ま
たは医薬的に許容し得る塩形態で投与され得る。それら
の塩類は、遊離化合物と同程度の活性を呈する。

【００２５】上述した内容によると、また本発明は、ｉ
）　　医薬用、例えば抗ぜん息またはぜん息予防剤とし
て、または特に乾せんまたは皮膚もしくは腸の炎症状態
、例えば上記病状の処置における抗炎症剤として使用さ
れる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩、ｉｉ）　処置を必要とする対象における、ぜん息の処置
もしくは予防または炎症、例えば上記疾患もしくは状態
、特に乾せんの処置方法であって、上記対象に式（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効
量を投与することを含む方法、並びにｉｉｉ）医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に
、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付
加塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は常法で製造され得る
。それらは、例えば式（Ｉ）の化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩形態を、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と緊密に混合し、投与に備えるかまたは投
与を可能にすべく製剤化または体裁を整えることにより
製造され得る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオまたはアラルキルアミノであり、Ｒ２お
よびＲ３は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ニトロまたはアミノであるか、またはＲ
１の場合と同じ意味を有し、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ−
ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ２または−ＮＨ
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は各々ア
ルキルである］で示される化合物またはその酸付加塩。
【請求項２】　　Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−
１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、フェニルま
たはフェノキシであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して
水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ
４およびＲ５が各々Ｃ１−４アルキルである、請求項１
記載の化合物。
【請求項３】　　ＸがＮＨ２以外である、請求項１また
は２記載の化合物。
【請求項４】５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジド、５−
（４−ｎ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル−プロピオン酸ヒドラジド、５−（４−ｎ−ヘプチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオ
ン酸ヒドラジド、５−（４−ｎ−オクチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジド
、５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジド、５−（
４−ｎ−ペントキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジド、
５−（３，４−ジ−ｎ−ペントキシ−２−ヒドロキシ−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン
酸ヒドラジド、５−（４−ｎ−ペントキシ−２，３−ジ
ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
−プロピオン酸ヒドラジド、５−（４−ｎ−ペンチルチ
オ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピ
オン酸ヒドラジド、５−（３−ヒドロキシ−１，１’−
ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
−プロピオン酸ヒドラジド、５−（４−ｎ−ヘキシルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオノヒ
ドロキサミン酸、５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオノ−ヒド
ロキサミン酸、５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル−プロピオノ−Ｎ−メチルヒド
ロキサミン酸、５−（４−ｎ−ペントキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオノ−Ｎ−メチル
ヒドロキサミン酸、５−（４−ヘキシルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン酸アミド、５−
（４−ヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル−プロピオン酸２−（１−メチル−エチリデン）−ヒ
ドラジド、から成る群から選ばれる、請求項１記載の化
合物またはそれらの酸付加塩類。
【請求項５】　　５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジド
およびその酸付加塩。
【請求項６】　　５−（４−ｎ−ペントキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−プロピオン酸ヒドラジ
ドおよびその酸付加塩。
【請求項７】　　請求項１記載の式（Ｉ）の化合物また
はその酸付加塩の製造方法であって、ａ）式（Ｉ）（ただし、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＯＨ
、−Ｎ（Ｒ４）ＯＨまたは−ＮＨＮＨ２である）で示さ
れる化合物を製造するため、式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３としてのヒドロ
キシ、メルカプトまたはアミノ基は遊離または保護形態
であり得る点を除き、式（Ｉ）に関して与えられた意味
を有する）で示される化合物を、式Ｈ−Ｘ’（式中、Ｘ
’は、−ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）ＯＨまたは
−ＮＨ−ＮＨ２であり、Ｒ４は式（Ｉ）に関して与えら
れた意味を有し、ただし、Ｘ’が−Ｎ（Ｒ４）ＯＨであ
る場合、Ｒ６は水素である）で示される化合物と反応さ
せ、必要ならば、Ｒ２またはＲ３の保護基を除去し、そ
してｂ）上記式（Ｉ）（ただし、Ｘは−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４
）Ｒ５である）で示される化合物を製造するために、式
（ＩＩＩ）【化３】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩ）に関して与
えられた意味を有する）で示される化合物を、式Ｒ４−
ＣＯ−Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関して
与えられた意味を有する）で示される化合物と反応させ
、必要ならば、Ｒ２またはＲ３の保護基を除去し、次い
で、得られた式（Ｉ）の化合物の遊離または酸付加塩形
態を回収することを含む方法。
【請求項８】　　医薬として使用される、請求項１〜６
のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容し
得る酸付加塩。
【請求項９】　　医薬的に許容し得る希釈剤または担体
と一緒に、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物ま
たはその医薬的に許容し得る酸付加塩を含む医薬組成物
。
【請求項１０】　　局所適用される、請求項９記載の医
薬組成物。