DK144913B - 3-thienylacetonitriler til anvendelse som mellemprodukter vedfremstilling af terapeutisk aktive tilsvarende aminoalkylestere af alfa--substitueret 3-thienyleddikesyre - Google Patents

Description

(19) DANMARK 'yj?,

|f| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT do 144913B

DIREKTORATET FOR PATENT. OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr, 4597/74 (51) Int.CI.3 C 07 D 333 /2Λ (22) Indleveringsdag 29· 8ug. 1974 (24) Løbedag 29· aug. 1974 (41) Aim. tilgængelig 1 · map. 1975 (44) Fremlagt 5· jul. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 50. aug. 1975, 7551522, FR

(71) Ansøger _SAN0FI, 75008 Paris, FR.

(72) Opfinder Charles Pigerol, FR: Paul de Cointet de Fillain, FR:

Claude Grain, FR: Jacques le Blay, FR.

(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.

(54) 5-Thienylacetonitriler til arr* vendeise som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive tilsvarende amino alkyl** estere af alfa-substitueret 5-thienyleddikesyre.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-thienylacetonitri-ler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive tilsvarende aminoalkylestere af cc-substitueret 3-thienyleddike- syre.

OD

r> t— Disse thiophenderivater er ejendommelige ved, at de har den almene 2 formel d· r~ »i f

S _,-C-CN

I I >1 1 1 1 R1

V

2 144913 1 2 hvori R betyder en cyclohexyl- eller benzylgruppe og R et hydro- 2 genatom eller en cyelohexylgruppe, dog med den begrænsning, at R , når R^ er en benzylgruppe, betyder et hydrogenatom.

1 2 Når R og R er forskellige, eksisterer forbindelserne med formlen I i form af optiske isomere eller racemiske blandinger. Disse racemater eller optiske isomere omfattes af formlen (I).

Blandt nitrilerne med formlen I skal følgende særlig nævnes: a-(3-thienyl)-a-eyclohexyl-acetonitril og a-(3-thienyl)-a,a-dicyclohexyl-acetonitril, der er foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen, førstnævnte forbindelse kan anvendes til fremstilling af den særdeles nyttige farmaceutiske forbindelse cetiedil.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man ved en temperatur på mellem -20°C og +80°C behandler et reaktionsmedium bestående af et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphotriamid, og en forbindelse med den almene formel R4

-,-C-CN TT

I I i3

V

hvori R^ betyder et alkalimetalatom, fortrinsvis natrium, eller en 4 cyelohexylgruppe og R et hydrogen- eller alkalimetalatom, såsom na- x 4 trium, dog med den begrænsning, at R , nar R betyder hydrogen, er et alkalimetalatom, med en tilsvarende mængde af et tilsvarende halogenid med den almene formel

R5X III

hvori X betyder et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom, og R^ en cyclo hexyl- eller benzylgruppe til opnåelse af det ønskede thiophenderivat med formlen I.

3 144913

Behandlingen udføres fortrinsvis ved en temperatur på mellem -20°C og +30°C afhængigt af de anvendte reagenser.

Hvis det er ønsket at anbringe to ens substituenter i α,α-stilling i forbindelsen med formlen II, behandles forbindelsen med formlen II.' ifølge kendte kemiske fremgangsmåder således, at mindst to molækvivalenter af halogenidet med formlen III, fortrinsvis i overskud, reagerer med et molækvivalent af forbindelsen med formlen II. Hvis det er ønsket at anbringe en enkelt substituent i a-stilling i forbindelser med formlen II, behandles forbindelsen med formlen II således, at et molækvivalent af halogenidet med formlen III reagerer med et molækvivalent af forbindelsen med formlen II.

Forbindelserne med formlen II kan opnås ved i et medium, såsom dime-thylformamid, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid eller hexame-thylphosphotriamid, at lade et nitril med den almene formel

_,-CH-CN

r> hvori R^ betyder et hydrogenatom eller en cyclohexylgruppe, reagere ved stuetemperatur eller opvarmet med en mængde af et middel, der er i stand til at afgive et alkalimetalatom, og som i det følgende er betegnet med symbolet M, der svarer til natrium, kalium eller lithium eller til amidet eller hydridet af disse alkalimetaller, hvorved der opnås det tilsvarende i α-stilling med et alkalimetal mono- eller di-substitueret derivat med formlen II.

Mængden af M beregnes ifølge de kendte kemiske fremgangsmåder således, at 1 eller 2 molækvivalenter M reagerer med 1 molækvivalent af forbindelsen med formlen IV.

g

Forbindelsen med formlen IV, hvori R betyder en cyclohexylgruppe, er 2 1 den forbindelse med formlen I, hvori R betyder hydrogen, og R har den for R^ ovenfor angivne betydning.

g

Nitrilet med formlen IV, hvori R betyder hydrogen, d.v.s. (3-thie nyl )-acetoni tril , er en kendt forbindelse. Forbindelsen kan fremstilles 4 144913 ud fra 3-trommethyl-thiophen og natriumcyanid; 3-brommethyl-thiopen kan opnås af E-bromsuccinimid og 3-methyl'thi oplien, der "begge er i handelen opnåelige forblindelser.

Den ovenfor "beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af (3-thienyl)-acetonitriler, der er substituerede i α-stilling, kan udføres i overensstemmelse med adskillige forskellige fremgangsmåder. Disse forskellige fremgangsmåder er imidlertid kun simple variationer, der kan vælges efter operatørens forgodtbefindende. Disse variationer omfattes i det væsentlige af følgende: 1) Først bindes alkalimetalet i α-stilling i forbindelsen med formlen IV ved reaktion med en passende mængde M; og til den således opnåede forbindelse med formlen II sættes derefter en passende mængde halogenid med formlen III.

2) En egnet molekylblanding af et halogenid med formlen III og et nitril med formlen IV sættes direkte til en suspension af f.eks. natrium eller natriumhydrid i det til sikring af den ønskede reaktion nødvendige opløsningsmiddel.

3) En suspension af f.eks. natriumamid, ligeledes i det til sikring af den ønskede reaktion nødvendige opløsningsmiddel, sættes til en passende molekyleblanding af et nitril med formlen IV og et halogenid med formlen III.

Ved de to sidstnævnte varianter dannes der midlertidigt en tilsvarende forbindelse med formlen II i nærværelse af halogenidet med formlen III.

Det er kendt, at visse aminoalkylestere af 3-thienyl-eddikesyre, der er monosubstitueret i α-stilling, har særdeles værdifulde farmakologiske egenskaber. En gruppe sådame 3-thienyl-eddikesyreestere er offentliggjort og beskrevet i fransk lægemiddelpatent nr. 5504 M som egnede til behandling af spasmodiske og smertefulde tilstande i fordøjelses-, galde- og urinorganområdeme, i arterie-vene-systemet og i bækkenpartiet.

En af de bedst kendte forbindelser fra denne række er γ-N-hexamethy- leniminoethylesteren af a-eyclohexyl-3-thienyl-eddikesyre, hvis ge- 5 144913 neriske navn er cetiedil. Cetiedil har vist sig at være meget nyttigt som middel mod iskæmi og som perifert vasoregulatormiddel og må i øjeblikket anses at være det mest virksomme middel til behandling af perifere arteriesygdomme, jfr. Lille Médical Actualités, 3· udgave, bind XVIII, s. 1303-1312 (1973).

De hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af ovennævnte virksomme estere er imidlertid helt utilfredsstillende, når de skal anvendes i industriel skala.

De er sædvanligvis relativt indviklede og indebærer især omsætninger, der må udføres ved meget lave temperaturer, sædvanligvis under -50°C, ved hjælp af reagenser, der både er kostbare og vanskelige at få gennem almindelige handelsforbindelser. Til opnåelse af slutproduktet må man endvidere gennem et temmelig stort antal mellemtrin, regnet fra det kommercielt tilgængelige udgangsthiophen.

En sådan fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkyl estere af a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre er beskrevet i Chim.Ther. (2) 2, s. 120-124 (1967). Esterne fremstilles ud fra a-(3-thienyl)-oc-cyclo-hexyl-eddikesyre og den aktuelle aminoalkohol eller det aktuelle amino alkylhalo geni d.

Udgangsstoffet a-(3-thienyl)-cc-cyclohexyl-eddikesyre må fremstilles efter en kompliceret procedure ud fra 3-bromthiophen.

Ifølge den i denne reference beskrevne metode samt metoden i publikationen Chim.Ther. 4, s. 238-245 (1966) må man gennem følgende trin til fremstilling af a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre: a) thiophen omsættes med brom til 2,3,5-tribromthiophen, b) tribromthiophenet behandles med tin til 3-bromthiophen, c) 3-bromthiophenet omsættes med n-butyllithium ved -10°C til dannelse af (3-thienyl)-lithium, d) (3-thienyl)-lithium omsættes med cyclohexylglyoxylsyre ved -70°C, e) den således opnåede (3-thienyl)-glycolsyre behandles derefter med stannochlorid, og det således dannede kompleks hydrolyseres, så man til slut får det nødvendige (3-thienyl)-eddikesyrederivat.

6 144913

Det ses, at reaktionsfølgen, omfatter fem trin fra det kommercielt tilgængelige produkt, nemlig thiophen, til oc-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre. Alle disse trin er vanskelige at udføre og medfører sådanne reaktionsbetingelser, som man søger at undgå i industriel skala.

F.eks. udføres omsætningen mellem (3-thienyl)-lithium og cyclohexyl-glyoxylsyre ved meget lave temperaturer, nemlig -70°C, og dette nødvendiggør anvendelse af særligt afkølingsudstyr og dermed en betydelig investering.

Det ikke kommercielt producerede glyoxylderivat er også vanskeligt at opnå. Som anført i Chim.Th.er. £, s. 238-245 (1966), kan det fås i to trin ud fra e thyl -N,N-di e thyl o xamat og cyclohexyl-magnesiumbromid. Her er der igen tale om en reaktion, der ikke kan overføres i industriel skala, da den indebærer anvendelse af magnesium og ether. Magnesium er endvidere et kostbart produkt og bør så vidt muligt undgås som mellemprodukt i en reaktion.

Det ses af det ovenstående, at det til fremstilling af de værdifulde aminoalkylestere er uhensigtsmæssigt at gå ud fra en efter den kendte teknik fremstillet, i α-stilling substitueret 3-thienyl-eddikesyre, idet fremstillingsprocessen for en sådan syre er forbundet med store ulemper.

Det har overraskende vist sig, at man med nitrilerne med formlen I som mellemprodukt lettere kan fremstille de tilsvarende syrer, der efterfølgende kan omsættes på sædvanlig måde til de terapeutisk aktive amino alkylestere. Nitrilerne med formlen I er fordelagtige såvel med hensyn til deres egen fremstilling, som med hensyn til deres videre-omdannelse til de terapeutisk aktive estere. P.eks. kan de let omdannes til a-(3-thienyl)-eddikesyrer ved hydrolyse med alkoholisk, vandig natrium- eller kaliumhydroxidopløsning ved 110-120°C.

Nitrilerne med formlen I har følgende andre træk, der gør dem fordelagtige som mellemprodukter til fremstilling af de pågældende a-(3-thienyl)-eddikesyrederivater, og som eliminerer ulemperne ved den kendte teknik: 7 144913 a) De pågældende α-(3-thienyl)-eddikesyrer kan under anvendelse af nitrileme med formlen I opnås i fire trin fra det kommercielt tilgængelige produkt, hvilket er et trin mindre end efter den kendte teknik.

b) Det er unødvendigt at arbejde med magnesium under kritiske forhold og ved meget lave temperaturer, og alle de i processen til fremstilling af nitrileme med formlen I anvendte reagenser er let tilgængelige.

Den til fremstilling af nitrileme med formlen I anvendte proces kan således let udføres i industriel skala.

Det ses således, at forbindelserne med formlen I med henblik på deres lette fremstilling har sådanne særlige og ønskelige egenskaber, der gør dem til værdifulde mellemprodukter.

De af nitrileme med formlen I fremstillede α-substituerede a-(3-thienyl)-eddikesyrer er gennem den foreliggende opfindelse således blevet let tilgængelige udgangsprodukter til fremstilling af farmakologisk værdifulde aminoalkylestere af a-(3-thienyl)-eddikesyrer.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen I og fremstillingen af a-(3-thienyl)-eddikesyrer ud fra disse forbindelser.

Eksempel 1.

Fremstilling af ct-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetonitril.

I en 100 ml kolbe udstyret med en mekanisk omrører, en lodret kondensator lukket med en ealciumchloridprop, en dråbetragt og en nitrogenkilde kommes 30 ml hexamethylenphosphotriamid og 2,3 g (0,1 mol) finskåret natriumtråd. En blanding af 12,3 g (0,1 mol) (3-thienyl)-aee-tonitril og 16,3 g (0,1 mol) cyclohexylbromid tilsættes derefter hurtigt ved en temperatur på 20°C. Reaktionsblandingen holdes derefter under en nitrogenatmosfære og omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Overskud af natrium inaktiveres ved tilsætning af 5 ml ethanol, og den organiske opløsning hældes langsomt i 100 ml 1 N saltsyre med is. Opløsningen ekstraheres to gange med 100 ml ether. Etherfaserne forenes, vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Det rå produkt renses derefter ved kromatografering på en silicasøjle 8 1A A 913 (150 g silica) under anvendelse af en 1:1 blanding af benzen-cyclo-hexan som elueringsmiddel. Det opnåede produkt rektifieres ved destillation.

På denne måde opnås 3,4 g a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetonitril svarende til et udbytte på 16$.

Kp. 130°C/3 mm Hg.

Eksempel 2.

Fremstilling af cl- (3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetonitril.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret kolbe kommes 350 ml vandfri benzen, 36 g (0,7 mol) (3-thienyl)-acetonitril og 114 g (0,7 mol) cyclohexylbromid. En suspension af 27 g natriumamid i 250 ml vandfri benzen sættes under en nitrogenatmosfære til blandingen. Reaktionen er eksoterm, hvorfor natriumamidet kommes langsomt i reaktionsmediet, således at temperaturen holdes på mellem 20°C og 25°G. Efter denne arbejdsgang omrøres reaktionsmediet i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 50 ml ethanol, og opløsningen hældes langsomt i 1 liter 1 N saltsyre. Benzenfasen fradekanteres, og vandfasen eks-traheres med 500 ml ether. De organiske faser forenes, vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Det råprodukt renses derefter ved kromatografering på en silicasøjle (300 g silica) under anvendelse af en 1:1 blanding af benzen-cyclohexan som elueringsmiddel.

På denne måde opnås 75 g a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetonitril sva- on rende til et udbytte på 52%. n^ = 1,5390.

Eksempel 3.

Fremstilling af q-(3-thienyl)-α-eyclohexyl-acetonitril.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 100 ml kolbe kommes 45 ml dime·thylformamid og 4 g (0,165 mol) af en suspension af natriunihydrid i olie. Reaktionsblandingen afkøles til -20°C ved hjælp af et bad bestående af acetone og carbondioxidis, og der tilsættes derefter langsomt en blanding af 27 g (0,165 mol) cyclohexylbromid og 20 g (0,15 mol) (3-thienyl)-acetonitril under en nitrogenatmosfære.

9 144913

Reaktionen er stærkt eksoterm, og mediet holdes ved en temperatur på -20°G. Omrøringen fortsættes i to timer ved -20°C, hvorefter temperaturen tillades langsomt at stige til stuetemperatur, idet blandingen uafbrudt omrøres og holdes under nitrogenatmosfære.

Reaktionen får lov til at fortsætte i 12 timer ved 20°C, og derefter hældes blandingen i 150 ml 1 N saltsyre med is. Den vandige opløsning ekstraheres to gange med 100 ml ether, og etherfaserne forenes, vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Det således opnåede råprodukt destilleres derefter.

På denne måde opnås 16 g a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetonitril svarende til et udbytte på 50$. Kp. 130-l35°C/3 mm Hg.

Ved at følge samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor og anvende tilsvarende udgangsprodukter fremstilles følgende forbindelse: a-(3-thienyl)-a-benzyl-acetonitril; smp. 63-64°C.

Eksempel 4.

Fremstilling af q-(3-thienyl)-a,q-dicvclohexvl-acetonitril.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 100 ml kolbe kommes 8 ml vandfri benzen, 5 g (0,025 mol) a-(3-thienyl)-a-eyclohexyl-acetonitril og 4 g (0,025 mol) cyclohexylbromid. 1 g (0,026 mol) natriumamid suspenderet i 12 ml vandfri benzen tilsættes derefter langsomt under en nitrogenatmosfære og under omrøring, idet man passer på,at temperaturen ikke overstiger 20°C. Omrøringen opretholdes i yderligere 12 timer ved stuetemperatur. Efter denne arbejdsgang sættes 3 ml ethanol til reaktionsmediet, der derefter hældes i 50 ml 1 N saltsyre med is. Den vandige fase ekstraheres med 50 1 ether, og den organiske fase fradekanteres, vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk.

Den således opnåede blanding renses ved kromatografering på en søjle af silica (100 g) under anvendelse af en 1:1 blanding af benzen-cyclo-hexan som elueringsmiddel.

På denne måde isoleres 2,7 g a-(3-thienyl)-a,a-dicyclohexyl-acetonitril svarende til et udbytte på 37$. Smp. 110°C.

10 144913

Eksempel 5.

Fremstilling af a-(3-thienvl)-a.,a.-dicvclohexyl-aeetonitril.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 100 ml kolbe kommes 25 ml dimethylformamid, 0,575 g (0,025 mol) af en oliesuspension af natrium-hydrid, 5 g (0,025 mol) a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetonitril og 4 g (0,025 mol) cyclohexylbromid. Reaktionsblandingen opvarmes til 70°C i δ timer under nitrogenatmosfære og under omrøring. Efter denne arbejdsgang tilsættes 3 ml ethanol, og blandingen hældes i 50 ml 1 N saltsyre med is. Den vandige fase ekstraheres med 50 ml ether, og den organiske fase fradekanteres, vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den således opnåede blanding renses ved kromatografering på en søjle af silica (100 g) under anvendelse af en 1:1 blanding af benzen-cyclohexan som elueringsmiddel.

På denne måde opnås 0,4 g a-(3-thienyl)-a,a-dicyclohexyl-acetonitril svarende til et udbytte på ca. 5$. Smp. 110°C.

Eksempel 6.

Fremstilling af a-(3-thienvl)-a,a-dicyclohexyl-acetonitril.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 100 ml kolbe kommes 20 ml vandfri benzen, 12,3 g (0,1 mol) (3-thienyl)-acetonitril og 32,6 g (0,2 mol) cyclohexylbromid. Til denne blanding sættes langsomt en suspension af 7,3 g (0,2 mol) natriumamid i 20 ml vandfri benzen, hvorunder man passer på,at temperaturen ikke overstiger 20°C. Reaktionsblandingen holdes derefter under nitrogenatmosfære under omrøring i 12 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 3 ml ethanol, og blandingen hældes i 50 ml 1 N saltsyre med is. Den vandige fase ekstraheres med 50 ml ether. Den organiske fase fradekanteres, vaskes - med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den således opnåede blanding renses ved kromatografering på silica (750 g) under anvendelse af 1:1 blanding af benzen-cyclohexan som elueringsmiddel.

På denne måde opnås 7,2 g a-(3-thienyl)-a,a-dicyclohexyl-acetonitril svarende til et udbytte på 25$. Smp. 110°G.

Eksempel 7.

11 U4913

Fremstilling af a-(3-thienyl)-ct-benzyl-eddikesyre ud fra a-(3-thi enyl)-a-benzyl-ac etonitril.

I en med mekanisk omrører og lodret tilbagesvaler forsynet kolbe kommes 220 ml ethylenglycol, 120 g kaliumhydroxid, 35 ml vand og 26 g (0,12 mol) af det ovenfor fremstillede a-(3-thienyl)-a-benzyl-aceto-nitril. Eeaktionsblandingen opvarmes til 110°C i 6 timer. Efter afkøling kommes blandingen i 250 ml vand, og der ekstraheres med ether. Den basiske opløsning indstilles til pH 2 med 12 N saltsyre og ekstraheres derefter med 350 ml ether. Etheropløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes under formindsket tryk.

Der fås herved efter omkrystallisation fra en ethanol-vand-blanding a-( 3-thienyl) -oc-benzyl-eddikesyre i 88$' s udbytte, smp. 97°C.

Ved anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor fås under anvendelse af oc-( 3-thienyl)-a-cyclohexyl~acetonitril som udgangsprodukt og opvarmning ved 120°C i 12 timer følgende forbindelse: cc-( 3-thienyl) -α-cyclohexyl-eddikesyre, smp. 132°C, udbytte 70$.

Eksempel 8.

A. Fremstilling af diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i hydrochloridform.

I en tør kolbe kommes 224,5 g a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre, 138 g diethylaminoethylehlorid og 5,600 ml 2-propanol. Reaktionsblandingen opvarmes til 81°C (tilbagesvaling) og holdes ved denne temperatur i 20 timer. 2-Propanolet afdestilleres derefter under et tryk på 20 mm Hg under anvendelse af vandbad til en indre temperatur på 60°C. Der vindes 408 g tørt produkt ved 20°C i form af en hvid, krystallinsk masse.Produktet opløses i acetonitril linder tilbagesvaling indtil fuldstændig opløsning. Derefter tilsættes 1200 ml acetonitril, og der fremkommer et uopløseligt produkt, der frafiltreres under sugning og skylles med 100 ml acetonitril. Filtratet sættes i køleskab ved -10°C i 2 timer, og det dannede bundfald frafiltreres under sugning og tørres i et tørreskab ved 60°C og et tryk på 300 mm Hg til konstant vægt. - På denne måde opnås 242 g råt diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclo-hexylacetat i form af hydrochloridet som et hvidt pulver.

Udbytte: 67,3%, beregnet på a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre. Smp.l36°C, 12 144913 B, Fremstilling af bexametbylenimino ethyl-a- ( 3-thienyl )-a-cyc 1ohexyl-acetat og salte deraf.

I. Hexamethyleniminoetbyl-a-(3-thienyl)-a-cyclobexyl-acetat i hydro-chloridform.

I en 6-liters kolbe kommes 224,5 g a-(3-tbienyl)-a-cyclobexyl-eddike-syre, 168 g hexamethyl eniminoethylchl o r id og 5,6 1 2-propanol. Blandingen opvarmes til 81°C (tilbagesvaling) og boldes i 20 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen bliver brun, og der udfælder et bundfald. 2,5 liter 2-propanol afdestilleres derefter Under formindsket tryk, idet man sørger for at bolde temperaturen under 60°C. Den uopløselige fraktion frafiltreres ved ^0°G og vaskes med 50 ml 2-propanol. 2-Propanolfraktionerne og remanensen fra destillationen samles. Blandingen destilleres under vakuum indtil den indre temperatur er 60°C, og der fås et produkt med konstant vægt. Produktet vejer 395 g og foreligger i form af en brun olie, der ikke krystalliserer ved -10°C.

Produktet er urent, idet det ønskede bydrocblorid ifølge fransk patentskrift nr.5504 skal smelte ved 143°C.

Ved opløsning i acetonitril kunne man ikke få det opnåede bydrocblorid til at udfælde.

Analytiske resultater for produktet:

Titrering i ikke vandige opløsningsmidler: 75%·

Cbloriontitrering: 7,5% (teoretisk: 9,4-6%).

II. Hexame thyl enimino e tby 1- a- ( 3 -tbi enyl) - a- cy c 1 obexyl ac etat i fri baseform.

Produktet ovenfor opløses i 750 ml toluen, der er opvarmet til 60°C. Den toluenske opløsning neutraliseres ved 20°C med natriumhydroxidopløsning fremstillet af 47,5 g natriumhydroxid og 142,5 g vand.

Efter dekantering fremkommer tre tydelige lag: Det øverste lag er en toluenfase, mellemlaget er en olie, og det underste lag er en vandig fase.

Det toluenske lag isoleres, vaskes neutralt med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og ilddampes i en rotationsfordamper ved 80°G til opnåelse af 246 g produkt i form af en brun olie. Det vandige lag og mellemlaget samles og fortyndes med destilleret vand. Efter ekstraktion med 400 ml toluen dekanteres den opnåede blanding, og

Claims (1)

15 144913 der fås igen tre lag. Det olieagtige lag dekanteres fra og inddampes i en rotationsfordamper ved 80°C til dannelsen af 26 g brunt fast produkt. Det toluenske lag behandles som i det første tilfælde, og der fås 8 g af et olieagtigt produkt. Tyndtlagtkromatografi viser, at kun de to toluenske ekstrakter har de nøuvendige egenskaber. På denne måde opnås 254- g hexamethyleniminoethyl-a—(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i fri baseform som en brun viskos væske. Udbytte: 73%, beregnet på a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre. Titrering i ikke vandige opløsningsmidler: 103%. Tyndtlagtkromatografi: hexamethyleniminoethanol: ca. 8%. III. Hexamethyleniminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citrat-form . I en kolbe opløses 254- g af den under II ovenfor opnåede base i 1300 g dichlorethan, og der behandles ved 50°C under omrøring i en time med 7,5 g aktivt trækul. Blandingen filtreres, og til den dichlorethanske opløsning sættes 152,5 S citronsyre, monohydrat. Blandingen behandles under omrøring ved 5°°C med 6,5 S aktivt trækul i en time. Trækullet fjernes ved filtrering og skylles med 60 g varmt dichlorethan. Til filtratet sættes 8,2 g destilleret vand og 760 g heptan. Blandingen afkøles til 20°C under omrøring og holdes ved -10°C i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres under sugning, skylles med 100 g heptan med is og tørres under vakuum og under nitrogenatmosfære ved 20°C til konstant vægt. På denne måde opnås 4-10 g hexamethyleniminoethyl-a-(5-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citratform som et flødefarvet pulver. Udbytte: 100%, beregnet på basen, 73>5%? beregnet pa a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre. Smp. 83°0. 1. 3-Thienylacetonitriler til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af terapeutisk aktive tilsvarende aminoalkylestere af ot-substitueret 3-thienyl-eddikesyre, kendetegnet ved, at