DK144914B - Alkylestere af alfa-substitueret 3-thienyleddikesyre til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive tilsvarende aminoalkylestere af alfa-substitueret 3-thienyleddikesyre - Google Patents

Description

os) DANMARK

|f| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 14^914 Β

OIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4598/74 (51) lnt.CI.3 C 07 D 333/24 (22) Indleveringsdag 29· aug. 1974 (24) Løbedag 29- aug. 1974 (41) Aim. tilgængelig 1 · tnar. 1975 (44) Fremlagt 5· Jul. 1982 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr.

(30) Prioritet 30. aug. 1 973j 7331321 , FR

(71) Ansøger SANOFI, 75008 Paris, FR.

(72) Opfinder Charles Pigerol, FR: Marie-Madeleine Chandavoine, FR: Michel Clhignac, FR: Paul de Cointet de Fillain, FR.

(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Alkyl estere af alfa-substitueret 3-thienyleddikesyre til anvend= else som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk ak= tive tilsvarende aminoalkylestere af alfa-substitueret 3-thienyl= eddikesyre.

Den. foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte alkylestere af α-substitueret 3-thienyleddikesyre til anvendelse som mellempro- ^ dukter ved fremstilling af terapeutisk aktive tilsvarende amino- 0) alkylestere af α-substitueret 3-thienyleddikesyre.

i— 5 Disse thiophenderivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel v ^ R2 0 O _C - C - OR5 (I) I I R1 \s/

2 U49U

hvori 1 Ty 2 a) R og Ry hver er en ethylgruppe, og R betyder hydrogen, ethyl eller allyl, -i i p b) R er benzyl og R^ methyl eller ethyl, og R betyder hydrogen eller benzyl,

1 O !Z

c) R er cyclohexyl og R^ hydrogen, og R^ betyder methyl eller ethyl, eller

*J Ύ O

d) R og Ry hver er methyl, og R betyder cyclohexyl.

1 ? Når R og R er forskellige, eksisterer forbindelserne med formlen I i form af optiske isomere eller racemiske blandinger. Disse racemater eller optiske isomere omfattes af formlen (I).

Blandt esterne med formlen (I) skal følgende særlig nævnes: methyl-a-(3-thienyl)-oc-cyclohexyl-acetat og ethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclo-hexyl-acetat, der er foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen, fordi de kan anvendes til fremstilling af den særdeles nyttige farmaceutiske forbindelse cetiedil.

Forbindelserne med formlen (i) kan fremstilles ved, at man ved en temperatur på mellem -20°C og 80°C behandler et reaktionsmedium bestående af et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, di-methylsulfoxid eller hexamethylphosphotriamid, og en forbindelse med den almene formel R5 o -G - C - OR5 (II) I I Å*

Ns/ 3" 4 hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, R betyder et alkalimetalatom, fortrinsvis natrium, eller en methyl-, ethyl-, cyclo- 5 hexyl-, benzyl- eller allylgruppe, og Ry betyder et hydrogen- eller <. 4 alkalimetalatom, såsom natrium, dog med den begrænsning, at R , når R^ betyder hydrogen, er et alkalimetalatom, med en passende mængde af et tilsvarende halogenid med den almene formel R6X (III) 3 144914 r hvori X betyder et fluor-, cbJLor-, brom- eller iodatom og R en meÆhyl-, ethyl-, cyclohexyl-, benzyl- eller allylgruppe, til opnåelse af det ønskede thiophenderivat med formlen (i), hvori r\ P λ R og Rv har den ovenfor angivne betydning.

Behandlingen udføres fortrinsvis ved en temperatur på mellem -20°C og 30°C afhængigt af de anvendte reagenser. Hvis det er ønsket at anbringe to ens substituenter i cc, cc-stilling i forbindelsen med formlen (II), behandles forbindelsen med formlen (II) ifølge kendte kemiske fremgangsmåder således, at mindst to molækvivalenter af halogenidet med formlen (ill), fortrinsvis i overskud, reagerer med et molækvivalent af forbindelsen med formlen (II). Hvis det er ønsket at anbringe en enkelt substituent i α-stilling i forbindelser med formlen (II), behandles forbindelsen med formlen (II) således, at et molækvivalent af halogenidet med formlen (III) reagerer med et molækvivalent af forbindelsen med formlen (II).

Forbindelserne med formlen (II) kan opnås ved i et medium, såsom dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphotriamid, at lade en ester med den almene formel 0 _CH - C - OR3 (IV) I I 17

V

hvori R^ har den under formel (I) angivne betydning, og R^ betyder et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl-, cyclohexyl-, benzyl-eller allylgruppe, reagere ved stuetemperatur med en passende mængde af et middel, der er i stand til at afgive et alkalimetalatom, og som i det følgende er betegnet med symbolet M, der svarer til natrium, kalium eller lithium eller til amidet eller hydridet af disse alkalimetaller, hvorved der opnås det tilsvarende i a-stil-ling med et alkalimetal mono- eller di-substituerede derivat med formlen (II).

Mængden af M beregnes ifølge de kendte kemiske fremgangsmåder således, at 1 eller 2 molækvivalenter M reagerer med 1 molækvivalent af forbindelsen med formel (IV).

4. UA9U

η

Forbindelserne med formlen (IV), hvori R' betyder en ethyl-, cyclo-hexyl- eller benzylgruppe, er forbindelser med formlen (I). Forbindelserne med formlen (IV), hvori R^ betyder methyl eller allyl, kan fremstilles efter den ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (i). Esterne med formlen (IV), hvori 7 R betyder hydrogen, kan fremstilles efter kendte fremgangsmader, især ved forestering af (3-thienyl)-acetonitril, ved hjælp af en alkohol med den almene formel

R5OH

hvori R^ har den under formel (I) angivne betydning. (3-Thienyl)-acetonitril kan fremstilles af 3-hrommethyl-thiophen og natriumcyanid. 3-Brommethyl-thiophen kan fås af E-bromsuccinimid og 3-methylthiophen, der begge er i handelen opnåelige forbindelser.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af (3-thienyl)-eddikesyreestere, der er substituerede i α-stilling, kan udføres i overensstemmelse med adskillige forskellige fremgangsmåder. Disse forskellige fremgangsmåder er imidlertid kun simple variationer, der kan vælges efter operatørens forgodtbefindende. Disse variationer omfattes i det væsentlige af følgende: 1) Først bindes alkalimetallet i α-stilling i forbindelsen med formlen (IV) ved reaktion med en passende mængde M, og til den således opnåede forbindelse med formlen (II) sættes derefter en passende mængde halogenid med formlen (III), 2) En egnet molekyleblanding af et halogenid med formlen (III) og et alkylthienylacetat med formlen (IV) sættes direkte til en suspension af f.eks. natriumhydrid i det til sikring af den ønskede reaktion nødvendige opløsningsmiddel.

I det sidstnævnte tilfælde dannes der midlertidigt en tilsvarende forbindelse med formlen (II) i nærværelse af halogenidet med formlen (III).

Det er kendt, at visse aminoalkylestere af 3-thienyl-eddikesyre, der er monosubstitueret i α-stilling, har særledes værdifulde farmakologiske egenskaber. En gruppe sådanne 3-thienyl-eddikesyreestere

5 1AA9U

er offentliggjort og beskrevet i fransk lægemiddelpatent nr, 55°^ M som egnede til behandling af spasmodiske og smertefulde tilstande i fordøjelses-, galde- og urinorganområderne, i arterie-venesyste-met og i bækkenpartiet.

En af de bedst kendte forbindelser fra denne række er γ-N-hexa-methyleniminoethylesteren af a-cyclohexyl-3-thienyl-eddikesyre, hvis generiske navn er cetiedil, Cetiedil har vist sig at være meget nyttigt som middel mod iskæmi og som perifert vasoregulatormid-del og må i øjeblikket anses at være det mest virksomme middel til behandling af perifere arteriesygdomme, jvf. Lille Médical Ac-tualités, 3· udgave, bind XVIII, side 1303-1312 (1973)·

De hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af ovennævnte virksomme estere er imidlertid helt utilfredsstillende, når de skal anvendes i industriel skala.

De er sædvanligvis relativt indviklede og indebærer især omsætninger, der må udføres ved meget lave temperaturer, sædvanligvis under -50°C, ved hjælp af reagenser, der både er kostbare og vanskelige at få gennem almindelige handelsforbindelser. Til opnåelse af slutproduktet må man endvidere gennem et temmelig stort antal mellemtrin, regnet fra det kommercielt tilgængelige udgangsthiophen.

En sådan fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkylestere af a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre er beskrevet i Chim. Ther. (2) 2, side 120-124· (1967). Esterne fremstilles ud fra a-(3-thienyl)-α-cyclohexyl-eddikesyre og den aktuelle aminoalkohol eller det aktuelle aminoalkylhalogenid.

Udgangsstoffet <x-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre må fremstilles efter en kompliceret procedure ud fra 3-bromthiophen.

Ifølge den i denne reference beskrevne metode samt metoden i publikationen Chim. Ther. 4, side 238-245 (1966) må man gennem følgende trin til fremstilling af a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre: a) thiophen omsættes med brom til 2,3,5-tribromthiophen, b) tribromthiophenet behandles med tin til 3-bromthiophen, c) 3-hromthiophenet omsættes med n-butyllithium ved -10°C til dannelse af (3-thienyl)-lithium,

6 1449U

d) (3-thienyl)-lithium omsættes med cyclohexylglyoxylsyre ved -70°0, e) den således opnåede (3-thienyl)-glycolsyre behandles derefter med stannochlorid, og det således dannede kompleks hydrolyseres, så man til slut får det nødvendige (3-thienyl)-eddikesyrederivat.

Det ses, at reaktionsfølgen omfatter fem trin fra det kommercielt tilgængelige produkt, nemlig thiophen, til a-(3-thienyl)-a-cyclo-hexyleddikesyre. Alle disse trin er vanskelige at udføre og medfører sådanne.reaktionsbetingelser, som man søger at undgå i industriel skala.

E.eks. udføres omsætningen mellem (3-·thienyl)-lithium og cyclohexylglyoxylsyre ved meget lave temperaturer, nemlig -70°C, og dette nødvendiggør anvendelse af særligt afkølingsudstyr og dermed en betydelig investering.

Det ikke kommercielt producerede glyoxylderivat er også vanskeligt at opnå. Som anført i Chim. Ther. 4, side 238-245 (1966) kan det fås i to trin ud fra ethyl-N ,ΪΓ-diethyloxamat og cyclohexyl-magnesium-bromid. Her er der igen tale om en reaktion, der ikke kan overføres i industriel skala, da den indebærer anvendelse af magnesium og ether. Magnesium er endvidere et kostbart produkt og bør så vidt muligt undgås som mellemprodukt i en reaktion.

Det ses af det ovenstående, at det til fremstilling af de værdifulde aminoalkylestere er uhensigtsmæssigt at gå over i α-stilling substituerede 3-thienyleddikesyrer, idet disse syrers fremstillingsproces er forbundet med store ulemper.

Det viste sig overraskende, at esterne med formlen (i) ikke alene lettere fremstilles end de tilsvarende syrer, men også er mere værdifulde til fremstilling af de aktive estere. Esterne med formlen (I) viser sig af følgende grunde mere fordelagtige end de tilsvarende syrer: a) Esterne fremstilles ved en proces, der er mere hensigtsmæssig end den efter den kendte teknik udledte proces, nemlig forestering af en a_(3_thienyl)-a-substitueret eddikesyre med f.eks. ethanol eller methanol.

Den til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen (i) 7 144914 anvendte fremgangsmåde indebærer kun fire trin fra det kommercielt tilgængelige udgangsprodukt, medens man efter den kendte teknik må gennem seks trin. Det er endvidere unødvendigt at arbejde med magnesium under kritiske forhold eller ved meget lave temperaturer, og alle de til fremstilling af esterne med formlen I anvendte reagenser er let tilgængelige.

Den til fremstilling af esterne med formlen (I) anvendte proces kan således let udføres i industriel skala.

Det ses således, at forbindelserne med formlen (I) med henblik på deres lette fremstilling har sådanne særlige og ønskelige egenskaber, der gør dem til værdifulde mellemprodukter.

b) Fremstillingsprocessen for de farmakologisk aktive aminoalkyles-tere af i α-stilling mono- eller disubstituerede (3-thienyl^eddikesyrer vil være mere hensigtsmæssig, når man går ud fra forbindelserne med formlen (I), end når man går ud fra den tilsvarende syre fremstillet efter kendt teknik.

Til fremstilling af de pågældende aminoalkylestere, såsom ovennævnte forbindelse cetiedil, ud fra den substituerede 3-thienyleddikesyre må man nemlig forestere syren. Foresteringen af en syre med en alkohol katalyseres sædvanligvis med en anden syre, såsom svovlsyre.

Svovlsyre er imidlertid ikke egnet som katalysator til fremstilling af estere af (3-thienyl)-eddikesyre, fordi den virker sønderdelende på 3-‘fckienyleddikesyren. Bestræbelser på at fremstille estere af 3-thienyleddikesyre uden anvendelse af en syrekatalysator har kun givet begrænsede udbytter af de ønskede aminoalkylestere.

Ted den direkte forestering af en thienyleddikesyre må man anvende et betydeligt overskud af alkoholisk reagens for at opnå et godt ud-· bytte af slutesteren. Når man til fremstilling af det ovennævnte ce-, tiedil anvender en alkohol som γ-N-hexamethyleniminoethanol bliver procesomkostningerne meget store, fordi en sådan alkohol er meget kostbar. Når man derimod går ud fra en thienyleddikesyreester med formlen (i), behøver man til omestering kun at anvende den teoretiske mængde alkoholisk reagens. Til fremstilling af cetiedil behøver

8 U49U

man således kun en minimal mængde γ-N-hexamethyleniminoethanol, hvilket formindsker procesomkostningerne.

Når man til fremstilling af cetiedil anvender f.eks. a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-eddikesyre og γ -N-hexame thyleniminochlore than, som foreslået i ovennævnte Chim. Ther. (2) 2, side 120-124 (1967), dannes endvidere saltsyre, der udfælder den basiske slutester i form af hydrochloridet. Cetiedil anvendes imidlertid i form af citratet. Til opnåelse af citratet er det derfor nødvendigt først at fremstille den basiske ester ud fra hydrochloridet og derefter at fælde citratet deraf.

Når man anvender den tilsvarende ester med formlen (I), fås slutfor-bindelsen med det samme i form af den basiske ester, hvilket yderligere eliminerer et fremgangsmådetrin.

Ifølge ovennævnte patentskrifts eksempel 4 kan diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat,hydrochlorid fremstilles ved omsætning af den tilsvarende syre med diethylaminochlorid. Det opnåede produkt er imidlertid meget urent. Anvendes metoden til fremstilling af cetiedil,hydrochlorid, fås en ubestemt olie. Ønskes den i terapien anvendte citratform, må man først omdanne hydrochloridet til basen og derefter omsætte med citronsyre.

Ved at gå ud fra esterne med formlen I og omestere dem med diethyl-aminoethanol, eller hexamethyleniminoethanol kan man ikke alene opnå basen direkte, men salte, såsom hydrochloridet og citratet, fås også som rene produkter. I tabellen nedenfor er angivet resultater fra sammenligningsforsøg: ~~~ .jrodTÆt 1 ti:! I t2).. 1 (3)„ 1 w„ fremgangsmåde^——Udb. Kval. Udb. Kval. Udb. Kval. Udb. Kval.

Ud fra methylesteren veide- veide- veide- velde- ifølge eks. 7 eller8 74% fineret:76,4$fineret;90% fineret;86,4$fine- smp. ' smp. smp. ret; 148 C 147°C 153°C smn.

_____S4°C

Ud fra syren ifølge abe- abe- eks. 4 i fransk patent- stemt stemt skrift nr. 5*504M 57,3$(olie) (olie)

9 14691A

~ —Produkt (1)__(2)__(3)__(ft)

Fremgangsmåde—Udb. Kval. Udb. Kval. udbT Kval. Udb. Kval.

Ud fra syren ifølge veide- veide- veide- veide en forbedret metode 5955%fineret;56,8%fineret;52,5$fineret;7355%fine-af den i eks. 4 i smp. smp. smp. ret; fransk patentskrift 144°C L47°C 151 C smg.

nr. 5-504M angivne 33 C

Produkt (l) = diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat,hydro chlorid.

Produkt (2) = di ethyl amino ethyl-a-(3-'thienyl )-a-cyclohe:xyl-acetat i citratform.

Produkt (3) = hexamethyleniminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat, hydrochlorid.

Produkt (4) = hexamethyleniminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citratform.

Af det ovenstående ses det derfor tydeligt, at forbindelserne med formlen (I) er yderst værdifulde mellemprodukter.

De følgende eksempler 1-6 illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen (I), mens eksemplerne 7-8 illustrerer deres anvendelse som mellemprodukter.

Eksempel 1

Premstilling af ethyl-a-C3-'thienyl)-a-cyclohexylacetat.

I en 500 ml kolbe udstyret med mekanisk omrører, en kondensator lukket med en calciumchloridprop, en dråbetragt og en nitrogenkilde hældes 250 ml dimethylformamid og 8 g (0,33 mol) natriumhydrid. Reaktions-mediet afkøles til -15°C, og der tilsættes derefter 51 S (0,3 mol) ethyl-(3-'thienyl)-acetat og 53 g (0,33 mol) cyclohexylbromid under en nitrogenatmosfære. Omrøring fortsættes i 3 timer ved 20°C. Kår hydrogenafgivningen ophører, d.v.s. efter 2 til 4 timers forløb, hydrolyseres reaktionsmediet med 500 ml isvand. Den vandige opløsning ekstra-heres med 500 ml ether, og etherfasen vaskes med vand og tørres. Opløsningen koncentreres under formindsket tryk, og den således opnåede remanens destilleres under formindsket tryk.

På denne måde opnås 64 g ethyl-α-(3-thienyl)-a-cyclohexylacetat svarende til et udbytte på 80%. Kp. 140°C/3 mm Hg.

Ved at følge samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet og anvende

10 U49U

tilsvarende udgangsprodukter fremstilles følgende forbindelse: methyl-a-(3-thienyl)-a-cycloh.exylacetat (udbytte 83%)· Kp. 130°C/1 mm Hg.

Eksempel 2

Fremstilling af ethyl-q-(3-thienyl)-a-ethylacetat.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 250 ml kolbe hældes 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 70 ml dimethylformamid.

Eeaktionsmediet afkøles til -20°C, og der tilsættes derefter dråbevis en blanding af 17 g (0,1 mol) ethyl-(3-'thienyl)-acetat og 10 g (0,99 mol) ethylbromid, hvorunder man passer på,temperaturen ikke overstiger -10°C. Denne arbejdsgang varer 2 timer. Temperaturen holdes på -10°C i yderligere 2 timer, og reaktionsblandingen tillades derefter at genantage stuetemperatur. Omrøring opretholdes i 12 timer, hvorefter reaktionsmediet hydrolyseres med 100 ml isvand. Den vandige fase ekstraheres to gange med 100 ml ether, og etherfasen vaskes med vand, tørres og koncentreres. Den således dannede remanens destilleres derefter under formindsket tryk.

På den måde opnås 12 g ethyl-a -(3-thienyl)-a-ethylacetat svarende til et udbytte på 65%. Kp. 96°C/3 mm Hg.

Eksempel 3

Fremstilling af ethyl-q-(3-thienyl)-q-benzylacetat.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 250 ml kolbe hældes 2,4 g af en suspension af natriumhydrid i 70 ml dimethylf ormamid. Kolbens temperatur formindskes til -15°C, og der tilsættes derefter dråbevis en blanding af 8 g ethyl-(3-thienyl)-acetat og 6,3 g benzylchlorid således, at temperaturen på intet tidspunkt overstiger -10°C. Denne arbejdsgang tager ca. 3° minutter, hvorunder der afgives hydrogen. Såfremt hydrogenundvigelsen ikke er afsluttet ved ophør af arbejdsgangen med tilsætning af blandingen, holdes reaktionsmediets temperatur på -10°C i yderligere en time. Blandingen tillades derefter at gen-antage stuetemperatur, og omrøring opretholdes i 12 timer. Der tildryppe s derefter 70 ml vand, og blandingen ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres og destilleres.

11 144914 På denne måde opnås 4 g ethyl-a-(3-thienyl)-a-benzylacetat svarende til et udbytte på 15%. Kp. 140°C/2 mm Hg.

Eksempel 4

Fremstilling af ethyl-q-(3-thienyl)-q ..a-dibenzylacetat.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 250 ml kolbe hældes 9,6 g na-triumhydrid i 130 ml dimethylformamid. Temperaturen af kolben formindskes til -15°C, og derefter tilsættes dråbevis en blanding af 16 g ethyl-(3-thienyl)-acetat og 26 g benzylchlorid således*at temperaturen ikke overstiger -10°C.

Denne arbejdsgang varer ca. 30 minutter, hvorunder der afgives hydrogen. Såfremt hydrogenundvigelsen ikke er afsluttet ved ophør af arbejdsgangen med tilsætning af blandingen ovenfor, holdes temperaturen på -10°C yderligere en time. Blandingen tillades derefter at genantage stuetemperatur, og omrøring opretholdes i 12 timer. Der til-dryppes derefter 70 ml vand til blandingen, og denne ekstraheres derefter med ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres og destilleres.

På denne måde opnås 13,5 S rent ethyl-a-(3-thienyl)-a,oc-dibenzyl-acetat svarende til et udbytte på 40%. Kp. 195°0/2 mm Hg.

Ved at følge samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor og anvende tilsvarende udgangsprodukter fremstilles følgende forbindelser: ethyΙα -(3-thienyl)-α ,α-diethylacetat, kp. 92°C/0,4 mm Hg, og methyl-a-(3-thienyl)-a ,α-dibenzylacetat, smp. 74°C (udbytte 70%).

Eksempel 5

Fremstilling af methyl-q-(3-thienyl)-g-methyl-a-cyclohexvlacetat.

I en som i eksempel 1 ovenfor udstyret 100 ml kolbe hældes 30 ml dime-thylformamid, 0,4 g (0,25 mol) af oliesuspension af natriumhydrid og 5 g (0,021 mol) methyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohe3ylacetat. Reaktionsmediet opvarmes under en nitrogenatmosfære til 70°C i 2 timer under omrøring. Blandingen afkøles derefter til 3°0C, og der tilsættes dråbevis 13,2 g (0,1 mol) methyliodid opløst i 10 ml dimethylformamid, hvorunder man passer på temperaturen ikke overstiger 40°C. Blandingen 12 144914 opvarmes derefter til 80°C i 6 timer og afkøles til stuetemperatur; omrøring opretholdes i 12 timer, og reaktionsmediet hydrolyseres med 50 ml isvand. Den vandige opløsning ekstraheres med ether, og den vandige fase vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den således dannede remanens destilleres derefter.

På denne måde opnås 3,2 g methyl-a -(3-thienyl)-a -methyl-a-cyclohexyl-acetat svarende til et udbytte på 60%. Kp. 14-5 0/2 mm Hg.

Eksempel 6

Premstilling af ethyl-q-(5-thienyl)-a-ethyl-q-allylacetat.

I en som under eksempel 1 ovenfor udstyret 250 ml kolbe hældes 1,2 g (0,05 mol) natriumhydrid og 50 ml dimethylformamid. Reaktionsmediet afkøles til -20°C, og en blanding af 8 g (0,05 mol) ethyl-a-(3-thienyl)-α-ethylacetat, 3,5 g (0,054- mol) allylchlorid og 4Ό nil dimethylformamid tilsættes dråbevis, hvorunder man passer på temperaturen ikke stiger. Denne arbejdsgang tager en time. Blandingen tillades at genantage stuetemperatur, og fra der ikke længere afgives hydrogen, opretholdes omrøringen i yderligere 12 timer. Reaktionsmediet hydrolyseres derefter med 100 ml isvand, og den vandige opløsning ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den således dannede remanens destilleres derefter.

På denne måde opnås 7 g ethyl-a-(3-thienyl)-a-ethyl-a-allylacetat svarende til et udbytte på 65% af det rene produkt. Kp. 122°C/3 mm Hg.

Eksempel 7

Diethylaminoethyl-q-(3-thienyl)-q-cyclohesyl-acetat og salte deraf.

I. Diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat.

I en tør kolbe anbringes 2100 ml toluen, 254- g 94-,1%1 s methyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat og 129 g diethylaminoethanol. Reaktionsblandingen underkastes azeotrop destillation under omrøring, indtil der er opsamlet 175 ml destillat. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 2,3 g natrium på én gang. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4-5 minutter og holdes i 8 timer ved 108-110°C. Det således

13 U49U

dannede methanol fjernes ved azeotrop destillation af methanol/toluen-hlandingen (600 ml destillat). Remanensen afkøles til 40°C og hældes i en 4-liter kolhe. Efter hydrolyse med 450 g destilleret vand holdes blandingen i 30 minutter under omrøring og opvarmning ved 40°C. Det nedre vandige lag fradekanteres,og det organiske lag vaskes ved samme temperatur med 450 g destilleret vand. Den organiske fase dekanteres og vaskes under kraftig omrøring i en time med 11,5 g 90%'s eddikesyre og 330 g destilleret vand. Efter dekantering inddampes den basiske toluenopløsning under et tryk på 20 mm Hg til en indre temperatur på 80°C. Derved fås en brun, lidt opaliserende olie.

På denne måde fås 312 g diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i rå form svarende til et udbytte på 90,8% beregnet på methyl-a-(3-'thienyl)-a-cyclohexyl-acetat.

(Titrering i ikke-vandige opløsningsmidler: 81%.

Udbytte af ornesteringen i rent produkt: 78,4% beregnet på methyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat.

II. Premstilling af diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i hydrochloridform.

De ovenfor opnåede 312 g rå base opløses i 1300 g dichlorethan, og 7,5 g aktivt trækul tilsættes. Blandingen tilbagesvales i 30 minutter. Derefter frafiltreres trækullet og skylles varmt med 50 g dichlorethan.

Til opløsningen ledes 31,2 g hydrogenchloridgas i løbet af 45 minutter ved en temperatur på mellem 20 og 35>°C. Blandingen holdes i 30 minutter ved stuetemperatur,og 6,5 g aktivt trækul tilsættes. Blandingen tilbagesvales, og 250 ml dichlorethan afdestilleres til fjernelse af overskydende hydrogenchlorid. Under kraftig omrøring tilsættes 860 g heptan for at få hydrochloridet til at udkrystallisere. Blandingen afkøles til -10°C i 2 timer, og bundfaldet frafiltreres under sugning og skylles med 150 g heptan med is. Derefter tørres det ved 60°C i et ventileret tørreskab.

På denne måde opnås 266 g diethylaminoethyl-a-(3-'thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i hydrochloridform som et hvidt pulver.

14 144914

Udbytte: 95% beregnet på diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat, 74% beregnet på methyl-a-( 3-thienyl )-a-cyclohexyl-acetat.

Smp.: 148°C.

Titrering i ikke-vandige opløsningsmidler: 99,1%.

Syretitrering: 99,6%.

Vægttab (20°C/20 mm Hg, P^): 0,9%.

Chlortitrering: 100%.

Svovltitrering: 8,96% (teoretisk: 8,91%).

Svovlaske: 0,04%.

III. Fremstilling af diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citratform.

Til en opløsning af 1545 g diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclo-hexyl-acetat i dichlorethan (titrering som base ca. 16%) sættes 160,5 g citronsyre, monohydrat og 6,5 g aktivt trækal. Blandingen henstår i en time, og trækullet frafiltreres. Det skylles med 43 g varm dichlorethan. Til de samlede filtrater sættes under hurtig omrøring 8,2 g destilleret vand og 860 g heptan. Blandingen henstår til den har antaget stuetemperatur og holdes derefter ved -10°C i 8 timer. Den sugefiltreres, og der skylles med 100 g heptan med is og tørres i et tørreskab til konstant vægt ved stuetemperatur og i en let strøm af nitrogen.

På denne måde opnås 406 g diethylaminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citratform som et hvidt pulver.

Smp.: 147°0.

Udbytte; 9756% beregnet på basen, 76,4% beregnet på methyl-a-(3-'thienyl)-a-cyclohexyl-acetat. Vægttab (20°C/20 mm Hg, P^): 1,9%.

Vandtitrering: 0,1%.

Titrering i ikke-vandige opløsningsmidler: 98»3%·

Syretitrering: 98,3%·

Svovltitrering: 6,23%.

Svovlaske: 0,1%.

15 144914

Eksempel 8

Hexamethyleniminoethyl-a-(3-thienyl)-g-cyclohexyl-acetat og salte der af.

I. Fremstilling af hexamethyleniminoethyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i fri hase-form.

I en kolbe anbringes 254 g methyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat, 157,5 g hexamethyleniminoethanol, 2,3 g natrium, 2100 ml toluen og II, 5 g 90%'s eddikesyre. Den toluenske opløsning inddampes i en rotationsfordamper til konstant vægt under 20 mm Hg og ved 80°C. Den således opnåede ekstrakt vejer 338 g. Den opløses derefter i 1300 g di-chlorethan og behandles med 7,5 g aktivt trækul. Trækullet frafiltre-res og skylles med 40 g varm dichlorethan. Den således opnåede dichlor-ethanske opløsning vejer 1630 g og titreres til 19,3% af det ønskede produkt.

På denne måde opnås hexamethyleniminoethyl-a-(3-bhienyl)-a-cyclohexyl-acetat i et udbytte på 98% beregnet på methyl-a-(3-thienyl)-a-cyclo-hexyl-acetat.

II. Fremstilling af hexamethyleniminoethyl-α-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i hydrochloridform.

Til de ovenfor opnåede I63O g dichlorethansk opløsning ledes i løbet af en time ved 20 til 30°C 36,2 g hydrogenchloridgas. Blandingen holdes i 30 minutter ved stuetemperatur under omrøring,og derefter tilsættes 6,5 g aktivt trækul. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling, og 100 ml opløsningsmiddel afdestilleres til fjernelse af overskydende hydrogenchlorid. Trækullet frafiltreres og skylles med 50 ml varm dichlorethan. Blandingen afkøles til 50°C, og der tilsættes 860 g heptan. Derefter afkøles blandingen til 20°C til udkrystallisation og holdes ved -10°C i to timer. Det dannede bundfald frafiltreres under sugning, skylles med 100 g heptan med is og tørres ved 60°C i et ventileret tørreskab. Modervæskerne af dichlorethan og heptan inddampes til opsamling af en anden fraktion på 50 g af det ønskede hydrochlorid.

16 144914 Vægt af første fraktion: 297 g·

Udbytte beregnet på basen: 85,4-%·

Udbytte beregnet på methyl-a-(3-tkienyl)-a-cyclohexyl-acetat: 77%.

Vægt af anden fraktion: 50 g*

Udbytte beregnet på basen: 14,5%·

Udbytte beregnet på methyl-a-(>“thienyl)-a-cyclobexyl-acetat: 13%.

På denne måde opnås hexamethyleniminoethyl-a-(3-'fchienyl)-a-cyclohe:xyl— acetat i hydrochloridform som et let flødefarvet pulver.

Udbytte: ca. 100% beregnet på basen, 90% beregnet på methyl-a-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat.

Smp.: 153°C.

Vægttab (50°C/ 5 mm Hg): 0,02%.

Chloriont i trering: 9,05% (teoretisk: 9,18%)·

Titrering i ikke-vandige opløsningsmidler: 100,2%.

Svovltitrering: 8,52% (teoretisk: 8,30%).

Aske: 0,05%.

III. Fremstilling af hexamethyleniminoethyl-α-(3-thienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citratform.

I en kolbe behandles 50 g af den ovenfor opnåede dichlorethanske opløsning indeholdende 9,66 g base med 0,2 g aktivt trækul ved stuetemperatur i en time. Derefter forøges temperaturen til 50°C og holdes dér i 3° minutter. Trækullet fjernes ved 50°C ved filtrering og skylles med 2 g dichlorethan. Filtraterne samles og opvarmes til 50°C. Under omrøring tilsættes derefter 5,7 g citronsyre,monohydrat og 0,2 g aktivt trækul. Blandingen omrøres ved 5°°C i en time. Trækullet fjernes ved filtrering og skylles med 5 g dichlorethan. Filtraterne samles, omrøres og opvarmes til 50°0. Derefter tilsættes 0,25 g vand. Temperaturen får lov til at falde til 35°C, og der tilsættes 32 g hep-tan. Under omrøring afkøles blandingen til 20°C og holdes derefter mellem -5 og -10°C i to timer. Det således dannede bundfald frafiltre-res under sugning, skylles med 5,8 g heptan med is og tørres i et tørreskab under vakuum og nitrogenatmosfære ved stuetemperatur til konstant vægt (ca. 24 timer).

På denne måde opnås 14,85 g hexamethyleniminoethyl-a-(3-tUienyl)-a-cyclohexyl-acetat i citratform som et praktisk taget hvidt pulver.