DE2441441A1 - Thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2441441A1
DE2441441A1 DE2441441A DE2441441A DE2441441A1 DE 2441441 A1 DE2441441 A1 DE 2441441A1 DE 2441441 A DE2441441 A DE 2441441A DE 2441441 A DE2441441 A DE 2441441A DE 2441441 A1 DE2441441 A1 DE 2441441A1
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ethyl
alkyl
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cycloalkenyl
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Withdrawn
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DE2441441A
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Marie-Madeleine Chandavoine
Michel Chignac
De Fillain Paul De Cointet
Charles Pigerol
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Labaz SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

"Thiophenderivate und Verfahren zu ihrer £ H H I H 4 I Herstellung"
Die vorl.-i pgende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten sowie auf die dabei erhaltenen Derivate.
Aufgabe der -orliegenden Erfindung ist die Schaffung eines V eri ahrens zur Herstellung von TLJ.ophenderivii.ten. der allgemeinen Formel:
R2 O "
I Il
-C -G-Ok7
v/orin R^ eine Alkyl-, A.lkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkoiyl-, Cycloalkenyl-· oder Aralkylgruppe, R2 ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, A]1r.ylen-, gegebenen-. falle substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-. Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R,, und Rp gemeinsam und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, ei das sie gebunden sind, eine Cyclopolymethylengruppe und R, eine Alkylgruppe bedeuten.
Bei der Definition der obigen Formel Ϊ entspricht der Begriff "Alkylen" der CLruktur -(CH2)-, worin eine der freien Bindungen einen Substituenten aufweist, welcher - ebenso wie das Symbol n, das eine ganze Zahl von 1 oder mehr bedeutet - nicht näher definiert zu werden braucht, da diese Parameter keinerlei Einfluß
auf die Art haben, in welcher das erfindungsgemäße ":. \
Verfahren durchgeführt wird.
BAD ORIGINAL
509810/1U7
Sofern die Substituenten R^ und R2 eine Alkyl-, Alkylenpder Alkenylgruppe bedeuten .lind diese vorzugsweise niedermolekular, das heisst: sie enthalten bevorzugt 1 bis 6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome. Auch die Gruppe FU i^ vorzugsweise niedermolekular.
Als Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen werder solche mit 3 bis £> Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Aralkylgruppe ist vorzugsweise ein mit einer* Phenylgruppe substituierter niedermolekularer Alkylre.~t, insbesondere die Benzylgruppe. Als Substituent der Cyc"1 oaltylgr^pe wird eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit etwa 1 bis k Kohlenstoffatomen bevorzugt.
η bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl von ewa 1 bis 6.
Eine weitere erfindun-sgemäße Aufgabe ist die Schaffung von Derivaten unter Verwendung des er-findungsgemäßen Verfahrens insbesondere von Thiophenderivateh der allgemeinen Formel:
ρ? ο
I Il
-C -C-OR3 Ia
BAD ORIGINAL
509810/ 1 1
"3". .-■ -2A414A1
worin R1 eine Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl- oder Benzyl- ; gruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Äthyl-, Allyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe und R, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, wobei:
a) wenn R1 und R, Äthyl bedeuten, R2 Wasserstoff, Äthyl oder Allyl ist;
b) wenn R1 Benzyl bedeutet und R-, Methyl oder Äthyl bedeutet, - Rp V/asser stoff oder Benzyl ist;
c) wenn R1 Cyclohexyl υηά R.« Wasserstoff bedeu+et, R-, Methyl oder Äthyl ist; und
d) v/eixi:. R.. und R5 Methyl bedeuten, R^ Cyclohexyl ist.
Wenn R1 und R0 verschieden sind, liejrpn die Verbindungen der Formel I in F~rm von optischen Isopren oder razemischen Mischungen vor. Die neuen Derivate der obigen Formel Ia in Form von entweder Razematen oder optischen Isomeren sind ebenfalls T ^ ge η starr' der vorliegenden"Erfindung.
Ester der Formel Ia sind insbesondere die folgenden:
K«ithyl-tc-( 3-thienyl)-ot-cyclohexylacetat und Äthyl-«:-(3-thienyl J-ct-cyclohexylacetat,
welche die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind.
Es ist bereits bekannt, daß bestimmte (3-Thienyl)-essigester, die in der c6-Stellung mono-substituiert sind, besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die zur Herstellung dieser Ester bisher bekannten Verfahren sind jedoch weit davon entfernt, zufriedenstellend zu sein, insbesondere wenn sie in industriellem Maßstab angewendet werden.
509810/1147
BAD ORIGINAL
Diese bekannten Verfahren sind im allgemeinen relativ kompliziert und umfassen insbesondere Reaktionen, welche unter Verwendung von Reaktionsteilnehmern, die sowohl teuer als auch im Handel schwierig zu,erhalten sind, bei sehr niedrigen Temperaturen, gewöhnlich unter -500C, durchgeführt v/erden müssen. Außerdem ist zur Herstellung des Endprodukts eine ziemlich große Zahl von Zwischenstufen erforderlich, wenn man von dem im Handel erhältlichen Thiophen-Ausgangsprodukt ausgeht. Auch ist für bestimmte Zwischenstufen eine Reaktion erforderlich, die unter Verwendung von metallorganischen Derivaten durchgeführt werden muß, wcljei es sich natürlich um eine sehr schwierige Reaktion handelt, wenn sie in industriellem Maßstab durchgeführt werden soll, da cit.bei die .Verwendung von wasserfreien Ä'thern notwendig i«t, welche im allgemeinen sehr leicht flüchtig sind. Diese Verfahre: sind äußerst unrentabel, wenn man die für die Durchführung notwendigen Vorsichtsmaßnahmen und den Aufwand in Betracht zieht. In Anbetracht der genannten Nachteile eigxien sich die bisher benannten Verfahren allenfalls für den.Labormaßstab und können nicht im industriellem Maßstab nutzbringend angewendet werden.
Ein Beispiel für ein derartiges Verfahren zur Herstellung von (2- und 3-Thienyl)-essigestern, die in der et-Stellung substituiert sind, das zur Anwendung in industriellem Maßstab nicht geeignet ist, wird in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 685 589 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird ein Oi-substituiertes (2- oder 3-Thienyl)-acetonitril verestert, wobei das Acetonitril selbst dadurch erhalten wird , daß man (2- oder 3-Thienyl)-acetonitril bei einer Temperatur von -500C in flüssigem Ammoniak, zu welchem Natrium gegeben worden ist, mit einem Alkylenhalogenid umsetzt.
Die Anwendung dieses Verfahrens in industriellem Maßstab bringt mehrere ernsthafte Nachteile mit sich, die vor allem das Einführen der Alkylengruppe in die«^-Stellung des Thienylacetonitrils betreffen. Es handelt sicn dabei um die folgenden Nachteile:
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BAD ORIGINAL
a) Bei Verwendung von flüssigem Ammoniak tauchen praktische Probleme auf, da es notwendig ist, im industriellen Maßstab bei niedrigen Temperaturen (gewöhnlich etwa -500C) zu arbeiten. Die Verwendung dieser Substanz macht daher spezielle Kühlvorrichtungen sowie Vorrichtungen zur Rückführung des durch Verdampfung verlorengegangenen Ammoniaks erforderlich, was beträchtliche Geldinvestitionen bedeutet.
b) Lie Verwendung von flüssigem Anmoniak und Natrium zur Herstellung des oc-Natriumderivats von (2- oder 3-'Thienyl)-acetonitril entspricht der Verwendung vor Natriumamid als Quelle des Natriums, das nach der Entfernung des Ammoniaks gefährlich in der Handhabung sein kann, da Natriumamid in
.Pulverform erhalten wird. Die Handhabung dieses pulvprfö.rmigen Natriumamids ergibt Probiene hinsichtlich der SicVierheit, da es in festem Zustand häufig starke Explosionen verursacht.
B^i dem erfindungsgemäßen Verfahren werden alle diese Nachteile vermieden.
Es wurde gefunden, daß eine Temperatur von -500C überhaupt nicht notwendig ist, um die Reaktion zwischen einem Halogenid und einem Thiophen,das in der 3-Stellung ein Essigsäuredcrivataiifwelches in der ot-Stellung durch ein Alkalimetall substituiert ist, durchzuführen, sondern daß es möglich ist, diese Substitutionsreaktion bei höheren Temperaturen als -5O0C durchzuführen. Bei den erhaltenen Derivaten kann es sicii beispielsweise um Essigsäureester handeln, die der Formel I entsprechen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet daher die folgenden Vorteile:
I) Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Temperaturen, die im Bereich von -20 bis 800C liegen, sind leichter anzuwenden als eine Temperatur von. -50°C,..was die Anwendung des Verfahrens insbesondere im industriellen Maßstab vereinfacht (beispielsweise ist keine Kühlkammer notwendig). :
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244
II) Es ist möglich, das flüssige Ammoniak wegzulassen, welches durch Lösungsmittel ersetzt werden kann, die leicht erhältlich und gebräuchlicher sind .Für die Durchführung des erfindt'hgsgemäOen Verfahrens reicht es aus, ein inertes Medium zu verwenden, das bei den verwendeten Reaktionstemperaturen, z.B. von etwa -20 bis +800C, flüssig ist, was bei einer großen Anzahl von Lösungsmitteln der Fall ist.
III) Pie Mittel, die eine Quelle für das Alkalimetall darstellen und die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zvr Herstellung der Metalldcrivate von (3-Thienyl)-ess:.jestern verwendet werden und auch Natriuraamid umfassen, were'cn auf eine Weise verwendet, bei welcher keine Explosionsgefahr besteht.
In Anbetracht der oben aufgezählten Vorteile ist das erfindungsfjemäße Verfahrexi lohnender als das in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 685 589 beschriebene Verfahren, da wenige:.· Schwierigkeiten damit verbunden sind. Durch das erf^ndungsgemäße Verfahren ist eo möglich, die Ester der Formel I - und zwar sowohl die in der cc, -Stellung mono- als auch di-substituierten - auf einfache Weise und in guter Ausbeute zu erhalten.
Diese Ester, wenn sie in der oc-Stellung mono-substituiert sind, ermöglichen wiederum die Herstellung von <x-mono-substituierten Säuren oder de*en Derivaten, wie Halogenide, Amide usw., auf einfache Weise und in guter Ausbeute, und insbesondere die Herstellung von anderen Estern dieser Reihe, die bekanntermaßen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Zur Herstellung dieser anderen Ester ist es lediglich notwendig, gemäß bekannten chemischen Verfahren eine Umesterung der in der ct-Stellung mono-substituierten (3-Thienyl)-essigester, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten worden sind, vorzunehmen.
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Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemassen Verfahrens und der erfindungsgemäß erhaltenen Ester, liegt darin, dass es möglich ist, nicht nu^ (3-Thienyl)-essigester herzuste31en, dio in der"i/*Stellung mono-substituiert sind, sondern auch solche, die in der^"Stellung di -substituiert sind, herzustellen.
Erf i'ndungsgenäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem ein Reaktionsraediura, das ein Lösungsmittel, wie 7,B. Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diine.«hylsulfox>vl oder Hexamethylphosphotriamid, und eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Rc: 0
I^ Ii .
-C -C-ORv
worir. R^ die gleiche Bedeutung v/ie in Formel I hat, R^ ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium, o?er eine Alkyj.-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom ' oder Alkalimetallatom, wie Natrium, bedeuten, wobei jedoch, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, R^ ein Alkalimetallatom ist,
umfaßt, bei einer Temperatur zwischen etwa -200C ^aid +800C mit einer geeigneten Menge c:\nes Halogenids der allgemeinen Formel:
R6X III
worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und Rg eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder die Gruppe -CH2-CCH2)nX, worin η für eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht und X die gleiche Bedeutung wie oben hat, bedeuten,
behandelt wird· *
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BAD ORIGINAL
Die Behandlung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -200C und +300C durchgeführt, je nach den verwendeten Reaktionsteilnehmern.
Wenn die^ö^-Stellungen der Verbindung der Formel II mit zwei gleichen Substituenten substituiert werden sollen, wird die Verbindung der Formel II gemäß bekannten chemischen Verfahren in der Weise behandelt, daß wenigstens 2 Moläquivalente des Halogenids der Formel III, vorzugsweise ein Überschuß, mit 1 Moläquivalent der Verbindung der Tormel II umgesetzt werden. Wenn die α -Stellung der Verbindung der Formel II nur mit eine'a einzigen Substituenten substituiert werden ε«11, wird aie Verbindung der Formel II in der Weise behandelt, daß 1 M:>läquivalont des Halogenids der Formel III mit 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel II umgesetzt wird. Das letztgenannte VeiLältr.xs w.'.rd ebenfalls dann angewendet, wenn eine Cyclopolymethylengruppe in denöiidC-stelli'.mgen der Verbindung der Formel II" gebunden werden soll.
Dj e Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man einen Ester der allgemeinen Formel:
IV
worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
bei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Medium, wie z.B. Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphotriamid, mit der geeigneten Menge eines Mittels umsetzt, das fähig ist, ein Alkalimetallatom zu liefern,
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BAD
i ;
wobei das Mittel im folgenden mit dem Symbol M bezeichnet wird, was für Natrium, Kalium oder Lithium oder das Amid oder Hydrid dieser Alkalimetalle steht, um das entsprechende Derivat der Formel II, das in derX-Stellung du^ch. ein Alkalimetall substitriert ist, zu erhalten.
Die verwendete Menge des Mittels M wird nach bekannten chemischen Verfahren so berechnet, daß 1 oder 2 Koläquivalente von M mit Ί woläquivalent der Verbindung der Formel IV umgesetzt we* Jen.
Die Verbindungen der Formel IV, worin Ry eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Iralkylgruppe bedeutet, entsprechen denjenigen Verbindungen ^.er Formel I, worin R« Wasserstoff ist und R^ die oben für Ry angegebenen Bedeutungen hat.
Die Ester der Formel IV, vorin Ry ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach bekannten Verfahren hergestellt worden, insbesondere durch Verestern von (3-Thi^.nyl)-essigsäure, bei der es sich cji einr bekcjinte Verbindung handelt, oder eines Halogenids von dieser, wie das Chlorid, mittels eines Alkohols der allgemeinen Formel:
R3OH worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat.
Das oben zur Herstellung von (3-Thienyl)-essigestern, die in der <x--Stellung substituiert sind, beschriebene Verfahren kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Diese verschiedenen Verfahren weisen jedoch nur einfache Unterschiede auf, die nicht außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegen, und bei der Durchführung des Verfahrens kann der Fachmann seine jeweils bevorzugte Arbeitsweise auswählen. Diese Vatiationen bestehen im wesentlichen im folgenden:
509810/1147" ■
BAD ORIGINAL
I) Zuerst wird das Alkalimetall in06-Stellung der Verbindung der Formel IV gebunden, indem es mit der geeigneten Menge von M umgesetzt wird, dann wird zu der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel II die geeignete Men^o des Halogenids der Formel III gegeben.
II) Eine geeignete molekulare Mischung eines Halogenids der Formel III und eines Alkylthienylacetats der Formel IV wii'd direkt in eine Suspension von beispielsweise Natriumhydrid in dem Lösungsmittel,das die Durchführung der gewünschten Reaktion sicherstellt, gegeben.
Im letzteren Fall findet eine Zvicchernroduktbildung der entsprechenden Verbindung der Formel II in Anwesenheit des Halogenids der Formel I.'ü statt.
Wie oben bereits erwähnt, bietet das erfind.ungsg';Tiäße Verfahren nicnt nur die Möglicnkeit, die Nachteile ,welo'ie »ait den bisher bekannten Verfahren verbunden sind, zu vermeiden, sondern bietet noch andere wertvolle Vorteile f*i.r die Praxis.
Bei ''.em erfindungsgemäßen Verfahren können Reaktionsteilnehmer verwendet werden, die im Handel leicht erhältlich oder relativ einfach herzustellen sind, uud zwar oft sehr preiswert, wie die Halogenide der Formel III und das Reaktionsmittel M, das das Alkalimetall liefert.
Außerdem ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich, die Reaktionen bei sehr niedrigen Temperaturen durchzuführen, v/as eine Reihe von Problemen, die mit dieser Verfahrensart verbunden sind,ausschaltet,und es ist bei dem erfin-dungsgemäßen Verfahren auch nicht nowendig,gefährliche Lösungsmittel* wie dfe.Äther, zu verwenden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
509810/1U7
BAD ORIGINAL
2.44HA1
Beispiel 1
Herstellung von Äthyl- cc - ( 3~thienyl) - Qi -cvclohexvlacetat
In einen 500-ml-KoIben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, eincim Kühler, der durch einen Kalziumchloridyrrrschluß geschützt ist, einem Tropftrichter und einer Stickstoffquelle ausgestattet war, wurden 250 ml Dimethylformamid und 8 g (0,33 Mol) Natriumhydrid gegeben. Das Reaktionsmedium wurde puf -15°C abgekühlt, dann wurden unter einer Stickstoff-. atmosphäre 51 g (0,3 Mol) Äthyl-(3-thienyl)-r»cetat und 53 g (0,33 Mol) Cyclohexylbromid zugegeben. Es wurde 3 Stucken lang bei 200C gerührt. Als kein V/asserstoff mehr abgegeben wurde, d.h. 2 - 4 Stunden später, wurde das Reaktionsmedium mi+ 500 ml Eiswasser hydrolysiert. Die wässrige Lösung wurde raJt 500 eO Äther extrahiert, die ätherische Phase wurde mit Wasser gevaschen und dam; getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, »uid der erhaltene Rückstand »vurde unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhielt 64 g Äthyl- tf-O-thie^yl)- oi-cyclohexyle^eta"4*, was einer Ausbeute von 80 % »ntspx-icht. Siedepunkt: 14O°C unter i; mm Kg.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der ent-. sprechenden Auegangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Verbindung Siedepunkt in 0C
Methyl-(X-(3-thienyl) - cc-cyclohexyl-
acetat (Ausbeute: 83 %) 130 (1 mm Hg)
Beispiel 2
Herstellung von Äthyl- (X -(3-thienvl)- cC-äthylacetat
509810/1147
BAD ORIGINAL
In einen 250-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 70 ml Dimethylformamid gegeben.
Das Reaktionsmediüm wurde auf -200C abgekühlt, und dann wurde eine Mischung von 17 g (0,1 Mol) Äthyl-(3-thienyl)-acetat und 10 g (0,99 Mol) Athylbromid tropfenweise zugegeben, wobei darauf geachtet würde, daß die Temperatur ni~ht mehr als -100C betrug. Dieser Vorgang dauerte 2 Stünden. Die Temperatur wurde weitere 2 Stunden auf -100C gehalten, danach ließ man die Reaktionsmischung sich wieder auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wurde 12 Stunden lang gerührt, wonach das Reaktionsmediüm mit 100 ml Eiswasser hydrolysiert wurde. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Äther extrahiert, und die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaprhen, getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde schließlich unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhielt 12 g Äthyl-U-(3-thienyl)-ot-äthylacetat, was einer Ausbeute von 65 % entspricht.
Siedepunkt: 960C unter 3 mm Hg.
Beispiel 3
Herstellung von Äthyl- oc-{ 3-thienvl)- oCbenzvlacetat
In einen 250-ml-KoIben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 2,4 g einer Suspension von Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur des Kolbens wurde auf -150C gesenkt, und danach wurde eine Mischung von 8 g Äthyl-(3-thienyl)· acetat und 6,3 g Benzylchlorid tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur nie mehr als -100C betrug. Dieser Vorgang nahm etwa 30 Minuten in Anspruch, und während dieser Zeit wurde Wasserstoff freigesetzt.. Falls das Entweichen von Wasserstoff am Ende der Zugabe der Mischung noch nicht beendet war, wurde die Temperatur des Reaktionsmediums noch eine weitere Stunde auf -100C gehalten. Dann ließ man die Mischung sich wieder auf Zimmertemperatur erwärmen, und es wurde 12 Stunden lang gerührt.
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BAD ORIGINAL
.«. . 244.U41
Danach wurden tropfenweise 70 ml Wasser zugegeben, 'und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert.
Man erhielt 4 g Äthyl-e£ -(3-thienyl)- <*-benzylacetat, was einer Ausbeute von 15 % entspricht.
Siedepunkt: 1400C unter 2 mm Hg.
Beispiel 4 Herstellung von Äth,rl-o<:-(3-thienvl)-<^^-dibenzvlacetat
In einen 250-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 9,6 g "atriumhydrid in 130 ml Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur des Kolbens wui*de auf -150C gesenkt, und danach wurde tropfenweise eine Mischung von 16 g Äthyl-(3-thienyl)-acetat und 26 g Beni-ylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur niemals mehr als -10°C betrug.
Dieser Vorgang dauerte etwa 30 Minuten, und während dieser Zeit wurde Wasserstoff freigesetzt. Falls die Freisetzung von Wasserstoff bei Beendigung der Zugabe der oben genannter. Mischung noch nicht beendet war, wurde die Temperatur noch 1 weitere Stunde auf -100C gehalten. Danach ließ man die Mischung sich wieder auf Zimmertemperatur erwärmen, und es wurde 12 Stunden lang gerührt. Anschließend wurden tropfenweise 70 ml Wasser zu der Mischung gegeben, d^s dann mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert..
Man erhielt 13,5 g reines Äthyl- oC-(3-thienyl)- <*<*-dibenzylacetat, was einer Ausbeute von 40 % entspricht.
-o
Siedepunkt: 195 C unter 2 mm Hg.
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Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Äthyl- *>e-(3-thienyl)-<x<*-diäthyl- Siedepunkt: acetat 920C (0,4 mm Hg)
Methyl- ot-(3-thienyl) - ot«c-dibenzyl- Schmelzpunkt: acetat (Ausbeute: 70 %) 74°C
Beispiel 5
Herstellung vun Methyl- & -(j-thienyl )-u -methyl- & -cyclohexylacetat
In einen 100-ml-Kolbon, der wie in Beispiel \ ausgestattet war, wurden 30 ml Dimethyl!ormamid, 0,4 g (0,25 Mol) einer öl- : suspension von Natri vmhydrid und ρ g (0,021 Mol) Methyl-α-(3-thienyl)-it-cyciohexylacetat gegeben. Das Reaktionsmediuni wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden unter Rühren auf 70° erhitzt, Dann wurde die Mischung auf 300C abgekühlt, und es wurden 13,2 g (0,1 Mol) Methyljodid, das in 10 ml Dimethylformamid gelöst war, tropfenweise zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, d&3 die Temperatur während dieses Vorgangs nicht mehr als 40cC betrug. Danach wurde die Mischung für 6 Stunden auf 800C erhitzt und anschließend wieder auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wurde 12 Stunden lang gerührt, und das Reaktionsmedium wurde dann mit 50 ml Eiswasser hydrolysiert. Die wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die wässrige Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde dann destilliert.
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Man erhielt 3,2 g Methyl- od-(3-thienyl)-pc-methyl-Λ-cyclohexylacetat, was einer Ausbeute von 6O % entspricht.
Siedepunkts 145°C unter 2 mm Hg.
Beispiel 6
Herstellung von Äthyl- o^-(3-thienyl)- oi -athyl- cc -allylacetat
In einen 250-ml-Kolben, d»i" wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid und 50 ml Dimethylformamid fregeben. Das Reaktior'jmedium wurde auf -200C abgekühlt, und es wurde eine Mischung von 8 g (0,05 Mol) Äthyl-oc-(3-thienyl)-<*.-äthylacetat, 3,5 g (0,054 Mol) Allylchlorid und 40 ml Dimethylformamid tropfende:^e zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht anstieg. Dieser Vorgang dauerte 1 Stunde. Dann ließ man die Mischung sich wieder auf Zimmertemperatur ervmrmtn, und nachdem kein wasserstoff mehr freigesetzt wurde, wurde noch weitere 12 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaklkmsmedium mit 100 ml Eiswass^r hydrolysiert und die vHssrige Lösung mit *4ther extrahiert. Die ätherische Phapf» \·ηΐΓνΐε mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Klickstand wurde destilliert.
Man erhielt 7 g Äthyl- *■ -(3-thienyl)-<* -äthyl- ^-allylacetat, was einer Ausbeute von 65 % an reinem Pvoduki ■ entspricht.
Siedepunkts 122°C unter 3 mm Hg.
BAD ORIGINAL
509810/1U7

Claims (7)

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von Thiophenuerivaten der allgemeinen Formel:
Bp O
I Ii
-C -C-OR,
v/orin R«. eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alker-.yl-.- Cycloalkenyl- oder Aralkyl-• gruppe, R2 ein Wassei stoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R* und R~ zusammen und gemeinsam init dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, tine Cyclopolymethylengruppe und R^ eine Alkylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Reaktionsmedium, das ein Lösungsmittel und eine verbindung der allgemeinen Formel:
II
worin R^ die gleiche Bedeutung wie oben hat, R^ ein Alkalimetallatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder Alkalimetallatom bedeuten, wobei jedoch, wenn R- ein Wasserstoff atom ist, R^ ein Alkalimetallatom bedeutet,
509810/11Ul
2UH41
umfaßt, bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis +800C mit einer geeigneten Menge eines Halogenide der allgemeinen Formel:
R6X JII
worin X ein Fluor-, Chlor-,Brom- oder Jodatom darstellt und R^ viine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder die Gruppe -CH2-(CH,,)^, worin η für eir.a ganze Zs1.:! von 1 oder mehr steht, bedeutet und X die oben genannte Bedeutung hat,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dimethylformamid-, Benzol, Toluol, Xylol. Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylpljosphotriamid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die B'ihandlungstemperatur etwa -2O0C bis +3O0C beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 - 3 , dadurch, gekennzeichnet, daß
das Alkalimetall Natrium ist. ■·'
5. Verfahren nach Anspruch 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in situ gegebenenfalls in An- " Wesenheit des Halogen!ds der Formel III hergestellt worden ist.
509810/1 U7
244H41
6. Thiophenderivate der allgemeinen Formel:
R2 O
I I
-C -C-OR^
worin R. eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe, Rp em Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R1 wid zusamme^ und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das t'ie stunden sind, eine Cyclopolymethylengruppe und R7 eine Alkylgruppe bedeuten,
7. Thiophenderivate nach Ansprucn 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel:
Rp O
I I
-C -C-OR3
R-!
Ia
worin R1 eine Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Äthyl-, Allyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe und R, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, wobei:
a) wenn R1 und R^ Äthyl sind, R2 Wasserstoff, Äthyl oder Allyl bedeutet;
b) wenn R1 Benzyl und R-* Methyl oder Äthyl ist, R2 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet;
' 509810/1 147
c) wenn FL Cyclohexyl und R2 Wasserstoff ist, IU Methyl oder Äthyl bedeutet; und
d) wenn R1 und R, Methyl sind, Rp Cyclohexyl bedeutet ,
entsprechen.
509810/1U7
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