NO142398B - Tiofenderivater for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkylestere av alfa-substituert (3-tienyl)-eddiksyre - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye tiofenderivater.

Et første formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe tiofenderivater med den generelle formel:

hvor betyr et metyl-, etyl-, cykloheksyl- eller benzylradikal, R2 betyr et hydrogenatom eller et etyl-, allyl-, cykloheksyl-

eller benzylradikal og betyr et metyl- eller etylradikal,

idet R^, R2 og R^ er slik at:

a) når B.^ og R3 betyr etyl, betyr R2 hydrogen, etyl eller allyl,

b) når R^ betyr benzyl, betyr R2 hydrogen eller benzyl, og

c) når R^ og R^ betyr metyl, betyr R2 cykloheksyl.

Når R-^ og R2 er forskjellige, foreligger forbindelsene

med formel I i form av optiske isomerer eller racemiske blandinger.

De nye derivater som tilsvarer formel I ovenfor som er i form av

enten racemater eller optiske isomerer, er også innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Blant estrene med formel I, kan følgende nevnes mer

spesielt:

metyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat og

etyl-a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat

som er de foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen.

Det er allerede kjent at visse (3-tienyl)-eddiksyreestere

som er monosubstituert i a-stilling, har spesielt verdifulle farmakologiske egenskaper. Men de fremgangsmåter som hittil er kjent for å fremstille disse estere, er langt fra tilfreds-

stillende når de anvendes i industriell målestokk.

Ifølge fransk patent 5504M fremstilles kompliserte, terapeutisk aktive aminoalkylestere av a-cykloheksyl-a-3-tienyl-eddiksyre. Disse kompliserte estere fremstilles, ved omsetning av syren med et aminoalkylhalogenid. En typisk reaksjon er beskrevet i patentets eksempel 4 hvor en blanding av a-cykloheksyl-a-3-tienyl-eddiksyre og Ø-dimetylaminoetylklorid i etanol tilbakeløpsbehandles i 20 timer, hvorefter oppløsningsmidlet fjernes for å efterlate et residuum inneholdende &-dietyl-aminoetyl-a-cykloheksyl-a-3-tienyl-acetat-hydroklorid som er illustrert ved formelen øverst i 2. spalte på side 2 i patentet. Den der beskrevne omsetning finner sted efter følgende ligning,

og det vil sees at elementene i hydrogenklorid avspaltes slik at det dannes aminoester-hydrokloridet.

Det franske patent leder klart en fagmann vekk fra foreliggende oppfinnelse fordi det ikke foreslår fremstilling av en enkel ester, så som etyl- eller metyl-esteren, av a-cykloheksyl-a-3-tienyleddiksyre som et mellomprodukt for fremstilling av aminoalkylestere. Isteden fremstilles ifølge patentet den ønskede aminoalkylester ved en annen omsetning som er beskrevet ovenfor. Vi har imidlertid funnet at metyl- og etylestrene med oven-stående formel I er meget mer ønskelige enn syrene som mellomprodukter ved fremstilling av aminoalkylestrene som er vist i det franske patent i tabellen på side 3. Aminoalkylestrene fremstilles lett ved omestring av metyl- eller ety1-a-cykloheksyl-a-3-tienylacetat med den ønskede aminoalkohol. På denne måte avspaltes metyl-eller etyl-alkohol, og den ønskede aminoalkylester fremstilles i henhold til følgende ligning:

Denne fremgangsmåte er meget mer effektiv enn den fremgangsmåte som er beskrevet i det franske patent. Den viser at met<y>l-

og etylestrene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i en grad som ikke var å vente på grunnlag av patentet hvor syren beskrives.

Ved å lese det franske patent vil man bli ledet til å anta at omsetningen som fører til dannelse av Ø-dietylaminoetyl-a-cykloheksyl-a-3-tienylacetat-hydroklorid (eksempel 4) skjer glatt og med godt utbytte. Dette er imidlertid ikke tilfelle. Aminoester-hydrokloridet oppnås ikke i krystallinsk form og har dårlig renhet. For å oppnå hydrokloridet i krystallinsk form er det nødvendig å isolere den basiske ester ((3-dietylaminoetyl-a-cykloheksyl-a-3-tienylacetat) fra det urene hydroklorid og derefter omdanne den basiske ester til hydrokloridet.

Estrene ifølge foreliggende oppfinnelse har nyttige egenskaper som syrene ikke har og som gjør at estrene ikke kan ansees som nærliggende. Disse egenskaper er at de kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av aminoalkylestere av ct-cykloheksyl-a-3-tienyleddiksyre med bedre utbytte enn hva som kan oppnås fra syrene ifølge litteraturen.

Den viktigste egenskap ved estrene ifølge oppfinnelsen er deres evne til å gjennomgå en omestring med aminoalkoholer for å danne aminoalkylestere, som illustrert ved følgende ligning:

Deres evne til å gjennomgå en omestringsreaksjon er en verdifull egenskap som de kjente syrer ikke har. Syren kan selvsagt ikke gjennomgå en slik omestring. For å fremstille aminoalkylestrene fra denne syre er det nødvendig med en annen fremgangsmåte, slik som vist i det franske patent. Den omfatter omsetning med et aminoalkylhalogenid (fremstilt fra aminoalkoholen) med syren (ikke en ester) ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor.

Eir serie sammenlignings f ors<fe-ear foretatt for å sammen-ligne utbyttene tav aminoalkylestrene erholdt med de kjente syrer og med estrene ifølge foreliggende oppfinnelse. Resultatene er oppsummert i følgende tabell. Ved aile forsøk var syren (enten som fri syre eller ester) a-cykloheksyl-a-3-tienyl-eddiksyre. Når estrene ble anvendt, var de metyl- og etyl-estere, slik som angitt i foreliggende ansøkning. Aminoalkoholene var dietylaminoetanol og heksametyleniminoetanol. Ved anvendelse ved den kjente fremgangsmåte, ble disse aminoalkoholer omdannet til aminoalkylklorider, dvs. henholdsvis dietylaminoetylklorid og heksametyleniminoetylklorid.

Som vist i tabellen, var de utbytter som ble oppnådd

ved hjelp av estrene ifølge foreliggende ansøkning, langt bedre enn de som ble oppnådd i henhold til teknikkens stand. Ved sammenligning av de forsøkspar som er angitt i tabellen, finner man at de forbedrede utbytter som ble oppnådd med estrene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med utbyttene med tilsvarende syre,

satt som 100%, var: 147%, 111%, 124% og 171%. Denne sammenligning viser at estrene har nyttige egenskaper sammenlignet med syren.

Ved hvert av de forsøk som er oppsummert i tabellen

var man omhyggelig med å utføre de

enkelte trinn under så nært sammenlignbare betingelser som mulig.

I hvert -tilfelle ble et mol av syren eller metylesteren anvendt.

Ved fremgangsmåten som gikk ut fra syren og dietylaminoetylklorid, er det ester-hydrokloridet som direkte dannes som produkt. Ved disse fremgangsmåter var det derfor nødvendig å sette fortynnet ammoniakkoppløsning til reaksjonsblandingen for å fjerne således dannet hydrogenklorid og gi den ønskede frie ester. Ester-hydrokloridet ble derefter dannet ved alle fremgangsmåtene ved tilsetning av gassformig hydrogenklorid til toluenoppløsningene. Det vil således sees at de to fremgangsmåter ble utført under betingelser som i sin helhet var så nært analoge som mulig. Eftersom de kjemiske reaksjoner som finner sted, er forskjellige, må det nødvendigvis være mindre forskjeller i reaksjonsbetingelsene,

men totalt skulle forsøkene være fullt ut sammenlignbare.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved, ved en temperatur mellom -20 og 80°C, å behandle et reaksjonsmedium om-fattende et oppløsningsmiddel, så som f.eks. dimetylformamid-, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfotriamid, og

en forbindelse med den generelle formel:

hvor R., har den samme betydning som i formel I, R^ betyr et alkalimetallatom, fortrinnsvis natrium, eller et allyl-, metyl-, etyl-, cykloheksyl- eller benzylradikal og.R^ betyr et hydrogenatom eller et alkalimetall, så som natrium, med den betingelse at når R^

betyr hydrogen, betyr R4 et alkalimetallatom, med en passende mengde

av et halogenid med den generelle formel

hvor X betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom og R^ betyr et allyl-, metyl-, etyl-, cykloheksyl- eller benzylradikal,

for å erholde det ønskede tiofenderivat med formel I.

Behandlingen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur mellom -20 og +30°C i avhengighet av de anvendte reagenser.

I samsvar med kjente kjemiske prosesser og når det er ønskelig å anbringe to identiske substituenter i aa-stillinger i en forbindelse med formel II, blir forbindelsen med formel II behandlet slik at minst to mol-ekvivalenter av halogenidet med formel III, fortrinnsvis i overskudd, omsettes med en molekvivalent av forbindelsen med formel II. Når det ønskes å anbringe en enkel substituent i a-stilling i en forbindelse med formel II, blir forbindelsen med formel II behandlet slik at en molekvivalent av et halogenid med formel III omsettes med en molekvivalent av forbindelsen med formel II. Dette sistnevnte forhold blir også benyttet når det ønskes å feste et cyklopolymetylenradikal i aa-stiIlingene i en forbindelse med formel II.

Forbindelsene med formel II kan erholdes ved å omsette ved romtemperatur og i et passende medium, så som for eksempel dimetylformamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfotriamid, en ester med den generelle formel:

hvor R3 har den samme betydning som i formel I og R^ betyr et hydrogenatom eller et metyl-, etyl-, allyl-, cykloheksyl- eller benzylradikal, med en passende mengde av et middel som er i stand til å levere et alkalimetallatom, hvor nevnte middel heretter blir betegnet med symbolet M som svarer til natrium,

kalium eller litium eller til et amid

eller hydrid av disse alkalimetaller, for å erholde det tilsvarende derivat med formel II som er mono- eller di-substituert i a-stilling med et alkalimetall.

I samsvar med kjente kjemiske fremgangsmåter blir kvanti-teten til M beregnet slik at 1 eller 2 mol-ekvivalenter av M omsettes med en molekvivalent av forbindelsen med formel IV.

Forbindelsene med formel IV hvor R? betyr et

metyl-, etyl-, cykloheksyl-

eller benzylradikal, er i virkeligheten slike forbindelser med formel I hvor R2 betyr hydrogen og R^ har de.ovenfor for R_ angitte betydninger.

Estrene med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom, kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, og spesielt ved forestring av (3-tienyl)-eddiksyre, som er en kjent forbindelse, eller en av dens halogenider så som et klorid, ved hjelp av en alkohol med den generelle formel:

hvor R^ har de samme betydninger som i formel I.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av (3-tienyl)-eddiksyreestere som er substituert i a-stilling, kan utføres i samsvar med f]ere forskjellige prosesser. Men disse forskjellige prosesser har bare enkle variasjoner som ikke på noen måte ligger utenfor grensene til fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, og de kan utvelges av en fagmann. Disse variasjoner er vesentlig sammensatt av følgende: (i) Først bindes alkalimetallet i a-stilling i en forbindelse med formel IV ved omsetning med en passende mengde med M og til den således erholdte forbindelse med formel II settes så

en passende mengde av et halogenid med formel III.

(ii) En egnet molekylær blanding av et halogenid med formel III og alkyltienylacetat med formel IV settes direkte til en suspensjon av, for eksempel, natriumhydrid i det nødvendige oppløsningsmiddel for å være sikker på å oppnå den ønskede omsetning.

I dette sistnevnte tilfelle er det en dannelse av mellomprodukt av den tilsvarende forbindelse med formel II i nærvær av halogenidet med formel III.

Ved fremgangsmåten kan man

benytte reagenser som er Lett tilgjengelige på -ntæ*ede€geller i ? som er relativt lett å fremstille, 9£te til moderate ^jixiserv så som halogenidene med formel III og reagenset M^som frenbEinger =rr-* alkalimetallet.

Dessuten er det ved fremgangsmåten i henhold til appfinnefe; sen ikke nødvendig å utføre omsetningen ved svært laveuteanpera-turer, hvilket tjener til å eliminere en rekke problemer sam føl— mr ger med denne prosesstype, og det er heller ikke nødvendig å a-anvende farlige oppløsningsmidler så som eterne.

Fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen blir belyst av de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av etyl- a-( 3- tienyl)- a- cykloheksyl- acetat

I en 500 ml's kolbe forsynt med en mekanisk rører, en kondensator med en kalsiumklorid-stopper, en dryppetrakt og en nitrogen-kilde, ble det anbragt 250 ml dimetylformamid og 8 g (0,33 mol) natriumhydrid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til

-15°C og så ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 51 g (0,3

mol) etyl-(3-tienyl)-acetat og 53 g (0,33 mol) cykloheksylbromid. Det ble opprettholdt røring i 3 timer ved 20°C. Når det ikke ble avgitt mer hydrogen, d.v.s. fra 2 til 4 timer senere, ble reaksjonsmediet hydrolysert med 500 ml isvann. Den vandige oppløs-ning ble ekstrahert med 500 ml eter. Eterfasen ble vasket med vann og tørket. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og det således erholdte residuum ble destillert under redusert trykk.

På denne måte ble det erholdt 64 g etyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksylacetat som representerer et utbytte på 80%.

K.p. 140°C under 3 mm Hg.

Ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor,

men ved anvendelse av de passende utgangsforbindelser, ble forbindelsen nedenfor fremstilt:

EKSEMPEL 2

Fremstilling av etyl- a-( 3- tienyl)- a- etyl- acetat

I en 250 ml's kolbe utstyrt som i eksempel i ovenfor,

ble det innført 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 70 ml dimetylformamid.

Reaksjonsmediet ble avkjølt til -20°C, og så ble det dråpevis tilsatt en blanding av 17 g (0,1 mol) etyl-(3-tienyl)-acetat og 10 g (0,99 mol) etylbromid, i det det ble passet på at temperaturen ikke overskred -10 oC. Denne operasjon foregikk i 2 timer. Temperaturen ble holdt ved -10°C i ytterligere 2 timer og reaksjonsblandingen fikk så anledning til å komme tilbake til romtemperatur. Røring ble opprettholdt i 12 timer hvoretter reaksjonsmediet ble hydrolysert med 100 ml isvann. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 100 ml eter og eter-fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det således dannede residuum ble til sist destillert under redusert trykk.

På denne måte ble det erholdt 12 g etyl-a-(3-tienyl)-a-etyl-acetat som representerer et utbytte på 65%.

K.p. 96°C under 3 mm Hg.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av etyl- a-( 3- tienyl)- a- benzyl- acetat

I en 250 ml's kolbe utrustet som i eksempel i ovenfor, ble det anbragt 2,4 g av en suspensjon av natriumhydrid i 70 ml dimetylformamid. Temperaturen i kolben ble senket til -15°C og så ble det dråpevis tilsatt en blanding av 8 g etyl-(3-tienyl)-acetat og 6,3 benzylklorid, slik at temperaturen aldri steg over -10°C. Denne operasjon ble utført i omkring 30 minutter hvor-under det ble avgitt hydrogen. Dersom unnvikelsen av hydrogen ikke var avsluttet ved slutten av tilsetningen av blandingen, ble temperaturen i reaksjonsmediet holdt ved -10°C i ytterligere en time. Blandingen ble så ført tilbake til romtemperatur og det ble rørt i 12 timer. Det ble så dråpevis innført 70 ml vann og blandingen ble ekstrahert med eter. Eter-fasen ble vasket med vann, tørket og destillert.

På denne måte ble det erholdt 4 g etyl-a-(3-tienyl)-a-benzyl-acetat som representerer et utbytte på 15%.

o

K.p. 140 C under 2 mm Hg.

EKSEMPEL 4.

Fremstilling av etyl- a-( 3- tienyl)- aa- dibenzyl- acetat

I en 250 ml's kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor,

g

ble det innført 9,6/natriumhydrid i 130 ml dimetylformamid. Temperaturen i kolben ble nedsatt til -15°C og så ble det dråpevis tilsatt en blanding av 16 g etyl-(3-tienyl)-acetat og 26 g benzylklorid, slik at temperaturen ikke kom over -10°C. Denne opera-sjonen varte i omkring 30 minutter og herunder ble det avgitt hydrogen. Dersom avgivelsen av hydrogen ikke var avsluttet ved slutten av tilsetningen av ovennevnte blanding, ble temperaturen holdt ved -10°C i ytterligere en time. Blandingen ble så ført tilbake til romtemperatur og det ble rørt i 12 timer. Det ble så dråpevis satt 70 ml vann til blandingen som så ble ekstrahert med eter. Eter-fasen ble vasket med vann, tørket og destillert.

På denne måten ble det erholdt 13,5 g rent etyl-a-(3-tienyl)-aa-dibenzyl-acetat som representerer et utbytte på 40%.

K.p. 195°C under 2 mm Hg.

Ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men anvende de passende utgangs-forbindelser, ble forbindelsene nedenfor fremstilt:

EKSEMPEL 5

Fremstilling av metyl- a-( 3- tienyl)- a- metyl- a- cykloheksyl- acetat

I en 100 ml's kolbe utrustet som i eksempel i ovenfor, ble det anbragt 30 ml dimetylformamid, 0,4 g (0,25 mol) av en olje-aktig suspensjon av natriumhydrid og 5 g (0,021 mol) metyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat. Reaksjonsmediet ble under nitrogen-atmosfære oppvarmet til 70°C i 2 timer under omrøring. Blandingen ble så avkjølt til 30°C og det ble dråpevis tilsatt 13,2 g (0,1 mol) metyljodid oppløst i 10 ml dimetylformamid, og det ble passet på at temperaturen ikke overskred 40°C under denne operasjon. Blandingen ble så oppvarmet til 80°C i 6 timer og avkjølt til romtemperatur. Det ble rørt i 12 timer og reaksjonsmediet ble hydrolysert med 50 ml isvann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter og den eterfasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det således dannede residuum ble så destillert.

På denne måte ble det erholdt 3,2 g metyl-a-(3-tienyl)-a-metyl-a-cykloheksyl-acetat som representerer et utbytte på. 60%. K.p. 145° C under 2 mm Hg.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av etyl- a-( 3- tienyl)- a- etyl- a- allyl- acetat

I en 250 ml's kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor,

ble det innført 1,2 g (0,05 mol) natriumhydrid og 50 ml dime- - tylformamid. Reaksjonsmediet ble avkjølt til -20°C, og det ble dråpevis innført en blanding av 8 g (0,05 mol) etyl-a-<(3-tienyl) - a-etyl-acetat, 3,5 g (0,054 mol) allylklorid og 40 ml dimetylformamid, idet det ble passet på at temperaturen ikke steg.

Denne operasjon varte en time. Blandingen ble så tilbakeført

til romtemperatur og, når det ikke ble avgitt mer hydrogen, ble det rørt i ytterligere 12 timer. Reaksjonsmediet ble så hydrolysert med 100 ml isvann og den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter. Eter-fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det dannede residuum ble så destillert.

På denne måte ble det erholdt 7 g etyl-a-(3-tienyl)-a-etyl-a-allyl-acetat som representerer et utbytte på 65% med rent produkt .

o

K.p. 122 C under 3 mm Hg.

Fremstilling av heksametyleniminoetyl- a-( 3- tienyl)- a- cykloheksyl-acetat i fri baseform

I en kolbe ble innført 254 g metyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat , 157,5 g heksametyleniminoetanol, 2,3 g natrium, 2100 ml toluen og 11,5 g 90%ig eddiksyre. Toluenoppløsningen ble konsentrert i en rotasjonsinndamper til konstant vekt ved 20 mm Hg og 80°C. Den. således erholdte ekstrakt veide 338 g. Den ble tatt opp med 1300 g dikloretan og behandlet med 7,5 g aktivt trekull. Trekullet ble filtrert og skyllet med 40 g varm dikloretan. Den således erholdte dikloretanoppløsning veide 16 30 g og bla ved titrering funnet å inneholde 19,3% av det ønskede produkt.

På denne måte ble heksametyleniminoetyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat erholdt i et utbytte på 90% fra metyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat.

Transforestring av metyl- g-( 3- tienyl)- a- cykloheksyl- acetat med dietylaminoetanol

I en tørr kolbe ble innført 1 mol (2 38,5 g) metyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat, 128,9 g (1,1 mol) dietylaminoetanol og 1925 ml (1666 g) toluen.

Ved romtemperatur ble 2,3 g natrium tilsatt, og under om-røring ble reaksjonsmediet oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Tilbakeløpstemperaturen ble opprettholdt i 8 timer mens den

dannede metanol ble fjernet ved destillasjon (destillat på ca.

600 ml). Mediet ble derefter avkjølt til ca. 40°C og hydrolysert med 450 g destillert vann. 30 minutter senere ble reaksjonsmediet dekantert, og det organiske lag ble vasket suksessivt med 450 g destillert vann og 10 g 90%ig eddiksyre og til slutt med 450 g destillert vann. Blandingen ble derefter fortynnet ved tilsetning av 1250 ml (1085 g) toluen. Den organiske fasen ble tørret ved azeotropisk destillasjon med et destillat på ca. 250 ml. Mediet ble derefter avkjølt til 20°C og 37,5 g saltsyre i gass-form ble tilsatt. Efter dette ble mediet oppvarmet til 50°C slik at man fikk total solubilisering. Overskudd av saltsyre ble fjernet ved å boble inn nitrogen ved 50°C, og blandingen fikk krystallisere ved -10°C i 1 time. Efter dette ble den sugefiltrert, skyllet med to fraksjoner på hver 250 ml isavkjølt toluen og tørret til konstant vekt under vakuum i en tørreovn som ble holdt ved 60°C.

På denne måte fikk man 300,1 g dietylaminoetyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat-hydroklorid som representerte et utbytte på 83,3%.

Analyse :

Utseende: hvitt pulver

Titrering: 99,8%

Tynnskiktkromatografi:

a) ' dietylaminoetanol-hydroklorid: ikke funnet

b) metyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat: ikke funnet

Utbyttet av rent dietylaminoetyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat var derfor 83,13% (i hydrokloridform).

Claims (2)

1. Tiofenderivater for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkylestere av a-substituert (3-tienyl)-eddiksyre, karakterisert ved at tiofenderivatene har den generelle formel: hvor R-^ betyr et metyl-, etyl-, cykloheksyl- eller benzylradikal, R2 betyr et hydrogenatom eller et etyl-, allyl-, cykloheksyl-eller benzylradikal, og R^ betyr et metyl- eller etylradikal, idet R-^, R2 og R^ er slik at: a) Når R^ og R^ betyr etyl, betyr R2 hydrogen, etyl eller allyl, b) Når R1 betyr benzyl, betyr R2 hydrogen eller benzyl, c) Når Rx og R3 betyr metyl, betyr R2 cykloheksyl.

2. Tiofenderivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er metyl.- eller etyl-a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetat.