AT231434B - Verfahren zur Herstellung von neuen Malonsäurederivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Malonsäurederivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten Derivaten der 2-Oxy-   - malonsäure   (Patronsäure) der allgemeinen Formel 
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 worin   R   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit   1-5 Kohlenstoffatomen, R eine   Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten. 



   Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man einen 2-Brom-2-alkyl- oder 2-Brom-malonsäure-dialkylester der allgemeinen Formel 
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 worin    R1     und R,   obige Bedeutung haben, mit einem Alkalibenzylat umsetzt und das so erhaltene Derivat eines 2-Benzyloxy-malonsäure-dialkylesters mit der berechneten Menge alkoholischer Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur zum   2-Benzyloxy-malonsäure-monoalkylester   verseift. Dieser kann dann gegebenenfalls ohne weitere Reinigung als Rohprodukt mit einem Thionylhalogenid ins entsprechende Säurehalogenid umgesetzt werden.

   Die erfindungsgemäss dargestellten neuen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese des Peptidrestes der natürlichen Mutterkornalkaloide wie Ergotamin, Ergosin, Ergocristin, Ergocryptin und Ergocornin und damit zur Totalsynthese dieser Alkaloide dar. Ausserdem können sie auch zur Synthese verschiedener anderer pharmazeutisch wertvoller Produkte dienen. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. 



   Beispiel : 
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 solutem Toluol aufgeschlämmt und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit 70,4 g (0,65 Mol) absolutem Benzylalkohol versetzt, wobei sich die Mischung auf etwa 400 erwärmt und allmählich ein dicker Brei entsteht. Hierauf wird noch 1 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt und auf Zim- 

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 mertemperatur abgekühlt. Danach werden unter gutem Rühren 183 g (0,65 Mol) 2-Brom-isopropyl-malonsäure-diäthylester innerhalb 30 min zugetropft, wobei der dicke Kristallbrei des Natriumbenzylates allmählich in Lösung geht, und es wird 5 h bei 400 weitergerührt. 



   Man verdünnt zunächst mit Äther, giesst die Lösung in ein Gemisch von 1000 g Eis und 1000 g gesättigter   wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung,   trennt die beiden Phasen voneinander und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit Äther. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über    Na 2SO4   getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Zur Entfernung leichtflüchtiger Reaktionsbestandteile wird der Rückstand zuerst am Wasserstrahl-, dann am Hochvakuum im Ölbad so lange auf eine Temperatur von 900 erhitzt, bis nichts mehr abdestilliert. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum, nachdem in einem Scheidetrichter das ausgeschiedene Paraffinöl entfernt wurde.

   Man erhält so den 2-Benzyloxy-2-isopropyl-malonsäure-diäthylester in Form eines farblosen Öls, Kp.   91-97 /   
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 b)   2-Benzyloxy-2-isopropyl-malonsäure-halbester :  
Zu einer Lösung von 20 g (0, 065 Mol)   2-Benzyloxy-2-isopropyl-malonsäure-diäthylester   in 75 ml absolutem Äthanol gibt man bei   5 - 100   eine Lösung von 3, 7 g KOH (0, 066 Mol) in 25 ml absolutem Äthanol und lässt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann wird das Äthanol am Vakuum abgesaugt, der Rückstand in 500 cm3 eines Gemisches von gleichen Teilen Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit Äther extrahiert. Die alkalisch-wässerige Lösung wird dann mit eiskalter   10% iger Phosphorsäure   sauer gestellt und dreimal mit Äther extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird ohne starkes Heizen am Rotationsverdampfer schonend abdestilliert. Auf diese Weise lassen sich die letzten Wasserreste leicht entfernen, und man erhält den Halbester in Form eines gelbroten, ziemlich viskosen Öls vom nD = 1, 4935. c)   2-Benzyloxy-2-isopropyl-malonsäure-halbesterchlorid :  
92 g (0, 329 Mol) roher   2-Benzyloxy-2-isopropyl-malonsäure-halbesterwerden   in der gleichen Menge absoluten Methylenchlorids gelöst, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit 24 g (0, 329 Mol) absolutem Dimethylformamid versetzt. Anschliessend tropft man bei +5 bis +100 24 ml Thionylchlorid zu, hält das Reaktionsgemisch noch 1 h im Eisbad und lässt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen.

   Man entfernt nun zunächst im Vakuum den Grossteil der gebildeten Salzsäure und des Schwefeldioxyds, darauf durch Erhitzen auf   1000   im Ölbad bei 11 mm Hg das Dimethylformamid nebst andern, leichtflüchtigen Bestandteilen. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert : man erhält 22 g 
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Claims (1)

1. EMI2.3 EMI2.4 5 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Brom-malonester der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin Rl und R obige Bedeutung haben, mit einem Alkalibenzylat kondensiert, den erhaltenen 2-Benzyloxy-malonsäure-dialkylester mit der berechneten Menge eines Alkalihydroxyds zum Halbester verseift und diesen gegebenenfalls in ein Säurehalogenid umwandelt.