CN116041172A - 一种神经酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种神经酸的制备方法，以芥酸为原料，在氢化铝锂作用下通过还原反应制备芥醇，接着将芥醇氧化为芥醛，再通过HWE反应制备(2E,15Z)‑2,15‑二十四碳烯酸乙酯，随后选择性还原共轭双键，得到神经酸甲酯，最后水解酯基，完成神经酸的制备。本发明合成路线短，合成效率高，平均每步收率都大于90％，神经酸的综合收率可达到86.5％，操作简便，为神经酸的化学合成提供了一条简便高效的途径。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术路线领域，具体涉及一种神经酸的制备方法。
背景技术
神经酸是一种功能性不饱和脂肪酸，学名顺-15-二十四碳烯酸。最早发现于哺乳动物的神经组织中，1926年日本科学家Tsujimoto首次从鲨鱼脑中分离得到顺式结构的神经酸，故又名鲨油酸。神经酸在哺乳动物大脑和脑神经中含量较高，是大脑神经细胞和神经纤维的核心天然成分。对神经细胞增殖和分化以及大脑发育等具有重要作用，可促进神经细胞的再生和接触抑制，从而改善大脑的功能，增强记忆力，是神经细胞生长发育和维持正常生命活动的必需品，能提高神经细胞的活跃性，从而推迟大脑的老化。
神经酸虽可从鲨鱼脑中提取得到，然而鲨鱼数量较少，随着各国明令禁捕鲨鱼，神经酸的动物获取途径逐渐陷入困境，神经酸的植物来源逐渐成为各国政府和科学家的关注重点。神经酸在植物中的分布较少，含量差别也较大，盾叶木(M.adenantha)和蒜头果(M.oleifera)等木本植物的种子油中神经酸含量均大于55％。元宝枫种子的含油量超过45％，其油脂中神经酸含量高达5.52％，是我国提取神经酸的重要资源之一。此外，在自然界中一些真菌也具有生产神经酸的能力，然而目前发现的这些菌株对人和动物具有高致病性，因此并未用于神经酸的实际生产。
目前，神经酸的主要获取途径是从各种果仁油(如元宝枫、蒜头果及盾叶木等)中分离提纯得到。蒜头果中神经酸含量最高，但其分布地带狭窄，资源量少，繁殖难度大，且蒜头果蛋白是一种双链高毒性蛋白限制了其开发应用。而元宝枫籽油中神经酸含量虽然比蒜头果低，但其产量较高、容易获得，其开发利用也得到了重视与发展。目前，元宝枫相关产品以保健品、营养添加剂等方式进入市场。然而从植物中提取分离得到的神经酸通常含有芥酸等脂肪酸，纯度不高，约为85％，不能满足市场对神经酸的需求，化学合成途径可以弥补这方面的短缺。迄今为止，国内外对于神经酸的化学合成研究报道较少。专利CN111423320A以芥酸为原料，制备成芥酸甲酯后，通过还原反应、磺化反应、溴代反应制备芥溴，再通过格式反应、氧化反应等步骤以6步反应制备神经酸，其中格式反应一步收率较低，只有60％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种神经酸的制备方法，该发明合成路线短，合成效率高，平均每步收率都大于90％，总收率可达到86.5％，且操作简便。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种神经酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、芥醛的合成：以芥酸为原料，溶解于四氢呋喃中，然后加入氢化铝锂还原，边搅拌边加热至55℃，然后恒温反应2h～5h，待反应结束后，缓慢加入乙酸乙酯反应10min，再加入质量分数为10％的盐酸溶液淬灭反应，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到芥醇粗品；再将所得芥醇粗品溶于二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶，反应3h～10h，原料完全消失后，加水进行淬灭，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤、旋除溶剂后，经柱层析得到芥醛；
所述芥醇粗品中芥醇的结构式为：
所述芥醛的结构式为：
本方案中氯铬酸吡啶作为一种高效的选择性氧化剂，可将芥醇氧化成芥醛；
S2、(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的合成：在温度为0℃的条件下，将磷酰基乙酸三乙酯加入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，反应10min，然后加入S1得到的芥醛，继续反应30min，原料完全消失后，加水淬灭反应，然后依次经过乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析得到(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯；
所述(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的结构式为：
本方案中采用Horner-Wadsworth-Emmons反应(简称为HWE反应)，通过磷酸酯碳负离子与醛反应生成烯烃；
S3、神经酸的合成：将S2得到的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯溶解于无水甲醇中，加入镁屑，室温搅拌30min；然后升温至80℃，恒温反应3h，反应结束后冷却至室温，旋除甲醇，然后加入浓度为1mol/L的盐酸溶液淬灭反应，依次经过乙酸乙酯萃取和无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到神经酸甲酯粗品；再将神经酸甲酯粗品溶于四氢呋喃的甲醇溶液中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，反应1h后，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节体系pH至3，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析分离得到神经酸；
所述神经酸甲酯粗品中神经酸甲酯的结构式为：
所述神经酸的结构式为：
优选地，S1所述芥酸、氢化铝锂和氯铬酸吡啶的摩尔比为1:2.5:1.1。
优选地，S2所述磷酰基乙酸乙酯和芥醛的质量比为1.05:1。
本发明所用氢化钠购于北京百灵威科技有限公司，质量分数为60％，分散于矿物油中。
优选地，S2所述氢化钠的四氢呋喃溶液浓度为6mg/mL。
优选地，S1和S2中所述柱层析的洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝20:1。
优选地，S3所述(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯和镁屑的质量比为0.55:1；所述四氢呋喃的甲醇溶液中四氢呋喃和甲醇体积比为4:1。
优选地，S3所述柱层析的洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明公开了一种以价廉易得的芥酸为初始原料，以HWE反应为关键步骤，实现神经酸的高效合成。首先，从芥酸出发，在氢化铝锂作用下通过还原反应制备芥醇，接着将芥醇氧化为芥醛，再通过HWE反应制备(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯，随后选择性还原共轭烯基，得到神经酸甲酯，最后水解酯基，完成神经酸的制备。
2、本发明以芥酸为原料制备神经酸的方法合成路线短，合成效率高，平均每步收率都大于90％，神经酸的综合收率可达到86.5％，且操作简便，纯度高，可为神经酸的化学合成提供一条简便高效的途径。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1是实施例1步骤S2制备的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的核磁共振氢谱图。
图2是实施例1步骤S2制备的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的核磁共振碳谱图。
图3是实施例1步骤S3中神经酸甲酯的核磁共振氢谱图。
图4是实施例1步骤S3中神经酸甲酯的核磁共振碳谱图。
图5是实施例1步骤S3制备的神经酸的核磁共振氢谱图。
图6是实施例1步骤S3制备的神经酸的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1
S1、芥醛的合成：称取3g芥酸加入圆底烧瓶中，放入磁子，加入干燥的四氢呋喃60mL，搅拌均匀，0℃下分批加入840mg氢化铝锂，缓慢升高温度至55℃，恒温反应4h。原料完全消失，先加入2mL乙酸乙酯，再滴加质量分数为10％的盐酸溶液至没有气泡产生，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到芥醇粗品；再将该芥醇粗品全部溶于45mL二氯甲烷中，加入2.1g氯铬酸吡啶反应6h，原料完全消失，加入水淬灭反应，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，经柱层析得芥醛2.6g，收率91％。
本步骤的芥醇粗品中芥醇的结构式为：
所得芥醛的结构式为：
S2、(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的合成：称取180mg的氢化钠溶于18mL干燥的四氢呋喃中配制成氢化钠的四氢呋喃溶液；在温度为0℃的条件下，称取1.05g的磷酰基乙酸三乙酯加入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，10min后，缓慢地加入S1得到的芥醛1g，继续反应0.5h。用TLC检测反应进度，原料完全消失，加水淬灭反应，用乙酸乙酯对所得粗产物进行萃取，收集有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析得到(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯1.17g，收率为96％。
本实施例所用氢化钠购于北京百灵威科技有限公司，质量分数为60％，分散于矿物油中。
图1和图2分别是本步骤制备的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(dt,J＝15.6,7.0Hz,1H),5.80(dt,J＝15.6,1.5Hz,1H),5.34(t,J＝4.6Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.28-2.10(m,2H),2.01(dd,J＝12.0,6.3Hz,4H),1.43(dd,J＝14.2,6.9Hz,3H),1.40-1.17(m,30H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.70,149.37,129.84,129.81,121.18,60.02,32.56,32.15,31.86,29.73,29.65,29.61,29.58,29.50,29.48,29.35,29.28,29.11,27.99,27.16,22.63,14.22,14.04。
本步骤制备的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的结构式为：
S3、神经酸的合成：称取S2得到的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯220mg，溶于15mL的无水甲醇中，加入镁屑400mg，室温反应30分钟后升温至80℃，恒温反应3h，冷却至室温，旋除甲醇，加入1mol/L的盐酸溶液15mL，依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，得到神经酸甲酯粗品；量取4mL四氢呋喃和1mL甲醇配制成四氢呋喃的甲醇溶液，将上述得到的神经酸甲酯粗品全部溶于四氢呋喃的甲醇溶液中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液1mL，反应1h后，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应体系至pH为3，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，经柱层析得神经酸204mg，收率99％。
图3和图4分别是神经酸甲酯的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34(t,J＝4.6Hz,2H),3.66(s,3H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),2.01(dd,J＝12.3,6.6Hz,4H),1.70-1.52(m,3H),1.43-1.16(m,32H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.28,129.87,51.38,34.11,31.91,29.77,29.69,29.66,29.64,29.59,29.56,29.52,29.45,29.32,29.26,29.16,27.21,24.96,22.67,14.08。
本步骤的神经酸甲酯粗品中神经酸甲酯的结构式为：
图5和图6分别是本步骤制备的神经酸的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40-5.29(m,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.01(dd,J＝12.3,6.7Hz,4H),1.62(d,J＝7.5Hz,2H),1.39-1.19(m,32H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ129.89,34.05,31.91,29.78,29.70,29.66,29.65,29.60,29.57,29.53,29.44,29.33,29.25,29.07,27.21,24.69,22.68,14.10,1.02。
本步骤制备的神经酸的结构式为：
本实施例步骤S1中芥酸、氢化铝锂和氯铬酸吡啶按照摩尔比为1:2.5:1.1反应。
本实施例中，每步收率都大于90％，综合收率86.5％。
实施例2
S1、芥醛的合成：称取10g芥酸加入圆底烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃200mL，搅拌均匀，0℃下分批加入2.8g氢化铝锂，缓慢升高温度至55℃，恒温反应2h。原料完全消失，先加入8mL乙酸乙酯，再滴加质量分数为10％的盐酸溶液至没有气泡产生，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到芥醇粗品；再将该芥醇粗品全部溶于150mL二氯甲烷中，加入7g氯铬酸吡啶反应10h，原料完全消失，加入水淬灭反应，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，经柱层析得芥醛。
本步骤的芥醇粗品中芥醇的结构式为：
所得芥醛的结构式为：
S2、(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的合成：将360mg氢化钠溶于36mL干燥的四氢呋喃中，得到氢化钠的四氢呋喃溶液；0℃下，称取2.1g磷酰基乙酸三乙酯加入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，10min后，缓慢加入S1中得到的芥醛2g，继续反应0.5h。用TLC检测反应进度，原料完全消失，加水淬灭反应，用乙酸乙酯对所得粗产物进行萃取，收集有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析得到(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯。
本实施例所用氢化钠购于北京百灵威科技有限公司，质量分数为60％，分散于矿物油中。
本步骤制备的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的结构式为：
S3、神经酸的合成：称取S2得到的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯550mg，溶于38mL无水甲醇中，加入镁屑1g，室温反应30分钟后升温至80℃，恒温反应3h，冷却至室温，旋除甲醇，加入1mol/L的盐酸溶液38mL，依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，得到神经酸甲酯粗品；量取10mL四氢呋喃和2.5mL甲醇配制成四氢呋喃的甲醇溶液，将上述得到的神经酸甲酯粗品全部溶于四氢呋喃的甲醇溶液中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液2.5mL，反应1h后，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应体系至pH为3，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，经柱层析得神经酸。
本步骤的神经酸甲酯粗品中神经酸甲酯的结构式为：
所得神经酸的结构式为：
本实施例步骤S1中芥酸、氢化铝锂和氯铬酸吡啶按照摩尔比为1:2.5:1.1反应；最终神经酸的综合收率为85％。
实施例3
S1、芥醛的合成：称取1g芥酸加入圆底烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃20mL，搅拌均匀，0℃下分批加入280mg氢化铝锂，缓慢升高温度至55℃，恒温反应5h。原料完全消失，先加入1mL乙酸乙酯，再滴加质量分数为10％的盐酸溶液至没有气泡产生，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到芥醇粗品；再将该芥醇粗品全部溶于15mL二氯甲烷中，加入0.7g氯铬酸吡啶反应3h，原料完全消失，加入水淬灭反应，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，经柱层析得芥醛。
本步骤的芥醇粗品中芥醇的结构式为：
所得芥醛的结构式为：
S2、(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的合成：将120mg氢化钠溶于12mL干燥的四氢呋喃中，得到氢化钠的四氢呋喃溶液；0℃下，称取0.7g磷酰基乙酸三乙酯加入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，10min后，缓慢加入S1中得到的芥醛670mg，继续反应0.5h。用TLC检测反应进度，原料完全消失，加水淬灭反应，用乙酸乙酯对所得粗产物进行萃取，收集有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析得到(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯。
本实施例所用氢化钠购于北京百灵威科技有限公司，质量分数为60％，分散于矿物油中。
本步骤制备的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的结构式为：
S3、神经酸的合成：称取S2得到的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯110mg，溶于7mL无水甲醇中，加入镁屑200mg，室温反应30分钟后升温至80℃，恒温反应3h，冷却至室温，旋除甲醇，加入1mol/L的盐酸溶液7mL，依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，得到神经酸甲酯粗品；量取2mL四氢呋喃和0.5mL甲醇配制成四氢呋喃的甲醇溶液，将上述得到的神经酸甲酯粗品全部溶于四氢呋喃的甲醇溶液中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液0.5mL，反应1h后，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应体系至pH为3，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后，经柱层析得神经酸。
本步骤的神经酸甲酯粗品中神经酸甲酯的结构式为：
所得神经酸的结构式为：
本实施例步骤S1中芥酸、氢化铝锂和氯铬酸吡啶按照摩尔比为1:2.5:1.1反应；最终神经酸的综合收率为86％。
神经酸在哺乳动物大脑和脑神经中含量较高，是大脑神经细胞和神经纤维的核心天然成分。对神经细胞增殖和分化以及大脑发育等具有重要作用，可促进神经细胞的再生和接触抑制，从而改善大脑的功能，增强记忆力，是神经细胞生长发育和维持正常生命活动的必需品，能提高神经细胞的活跃性，从而推迟大脑的老化。
以上所述，仅是本发明的较佳实施案例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (6)
1.一种神经酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、芥醛的合成：将芥酸溶解于四氢呋喃中，然后加入氢化铝锂，边搅拌边加热至55℃，恒温反应2h～5h；待反应结束后，加入乙酸乙酯反应10min，再加入质量分数为10％的盐酸溶液进行淬灭，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到芥醇粗品；再将芥醇粗品溶于二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶，反应3h～10h，原料完全消失后，加水进行淬灭，依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤、旋除溶剂后，经柱层析得到芥醛；
所述芥醇粗品中芥醇的结构式为：
所述芥醛的结构式为：
S2、(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的合成：在温度为0℃的条件下，将磷酰基乙酸三乙酯加入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，反应10min，然后加入S1得到的芥醛，继续反应30min，原料完全消失后，加水淬灭反应，然后依次经过乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析得到(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯；
所述(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯的结构式为：
S3、神经酸的合成：将S2得到的(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯溶解于无水甲醇中，加入镁屑，室温搅拌30min；然后升温至80℃，恒温反应3h，反应结束后冷却至室温，旋除甲醇，然后加入浓度为1mol/L的盐酸溶液淬灭反应，依次经过乙酸乙酯萃取和无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到神经酸甲酯粗品；再将神经酸甲酯粗品溶于四氢呋喃的甲醇溶液中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，反应1h后，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节体系pH至3，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤、旋干后，经柱层析分离得到神经酸；
所述神经酸甲酯粗品中神经酸甲酯的结构式为：
所述神经酸的结构式为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1所述芥酸、氢化铝锂和氯铬酸吡啶的摩尔比为1:2.5:1.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S2所述磷酰基乙酸乙酯和芥醛的质量比为1.05:1；所述氢化钠的四氢呋喃溶液浓度为6mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1和S2中所述柱层析的洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝20:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3所述(2E,15Z)-2,15-二十四碳烯酸乙酯和镁屑的质量比为0.55:1；所述四氢呋喃的甲醇溶液中四氢呋喃和甲醇体积比为4:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3所述柱层析的洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1。
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Also Published As
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