JP7121187B2 - α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法 - Google Patents

α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7121187B2
JP7121187B2 JP2021507358A JP2021507358A JP7121187B2 JP 7121187 B2 JP7121187 B2 JP 7121187B2 JP 2021507358 A JP2021507358 A JP 2021507358A JP 2021507358 A JP2021507358 A JP 2021507358A JP 7121187 B2 JP7121187 B2 JP 7121187B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
formula
compound
acid catalyst
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021507358A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020189661A5 (ja
JPWO2020189661A1 (ja
Inventor
潤 出口
誠 榊原
大地 迫田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Publication of JPWO2020189661A1 publication Critical patent/JPWO2020189661A1/ja
Publication of JPWO2020189661A5 publication Critical patent/JPWO2020189661A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7121187B2 publication Critical patent/JP7121187B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンの製造方法に関する。
大環状化合物は、医薬品、香料、農薬等の分野において有用な活性を示すことが知られている。大環状ケトンの一種であるムセノンは、生分解性に優れ、高い残香性と優雅な質感を持つ香料素材である。近年の易分解性の合成ムスク素材のニーズの高まりに対応するべく、安全で高効率な製造方法の開発が求められている。
Figure 0007121187000001
ムセノンは、シクロドデカノンのα位をアリル化し、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノンを得る工程、さらに２－（２－メチルアリル）シクロドデカノンから変換する数工程を含む方法により、得ることができる。シクロドデカノンのα位アリル化としては、以下の方法が報告されている。シクロドデカンにパラトルエンスルホン酸存在下にメタノールと反応させ、その後、充填カラムを用いて１，１－ジメトキシシクロドデカノンを単離する。その１，１－ジメトキシシクロドデカノンにプロピオン酸存在下にクロチルアルコールを反応させて、２－（１－メチルアリール）シクロドデカノンを製造する方法も報告されている（特許文献１）。
Figure 0007121187000002
また、大環状化合物ではないが、環状ケトンのα位にアリル基を導入する反応が、報告されている（非特許文献１）。シクロヘキサノンをパラトルエンスルホン酸一水和物存在下にアリルアルコールと反応させ、その後、減圧蒸留により、シクロヘキサノンジアリルアセアールを単離する。次いで、シクロヘキサノンジアリルアセタールをパラトルエンスルホン酸存在下に加熱し、２－アリルシクロヘキサノンを製造する（非特許文献１）。この方法によれば、収率は８５～９１％程度であった。
Figure 0007121187000003
特表２０１５－５３３７９９号
W.L.Howard, N.B.Lorette, Organic Synthesis, Vol.5, 1973, p.292
前記のように、シクロアルカノンを出発物質とし、α－アリル化シクロアルカノンを製造するためには、様々な酸の存在下に反応させることが知られていた。しかしながら、向上した収率で高純度のα－アリル化シクロアルカノンを得る方法は知られていなかった。
本発明の課題は、環状化合物のシクロアルカノンを出発物質とし、向上した収率で高純度のα－アリル化シクロアルカノンを得る方法を提供することである。
本発明者らは、驚くべきことに、シクロアルカノンに、酸触媒存在下においてアルコールと反応させ、次いで単離および精製工程無くても、酸触媒存在下にビニルアルコールと反応させることにより、α－アリル化シクロアルカノンを、向上した収率で、かつ、高純度で得ることを見出した。
すなわち、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノン（以下、「式（ＩＩＩ）の化合物」または「化合物（ＩＩＩ）」と呼ぶことがある）を製造する方法であって、
工程１：一般式（Ｉ）で表される化合物（シクロアルカノン）（以下、「式（Ｉ）の化合物」または「化合物（Ｉ）」と呼ぶことがある）および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程、および
工程２：工程１で得られた粗生成物と一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「式（ＩＩ）の化合物」または「化合物（ＩＩ）」と呼ぶことがある）とを第２酸触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを得る工程を含み、
前記工程１および工程２を連続で行う方法である。
Figure 0007121187000004
前記式中、
基－Ａ1－（ただし、先の結合手は炭素原子Ｃ1と結合する結合手を意味し、後の結合手は炭素原子Ｃ2と結合する結合手を意味する）は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有してもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基であり、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１以上４以下のアルキル基である。
本発明によれば、環状化合物のシクロアルカノンを出発物質とし、α－アリル化シクロアルカノンを、向上した収率、かつ高純度の生成物を向上した収率で得ることができる。
本願明細書において、「ムセノン」とは、フィルメニッヒＳＡ（ジュネーブ、スイス）の香料であり、様々な異性体のラセミ混合物である。具体的には、ムセノンは、主に、Ｚ－３－メチル－シクロペンタデカ－５－エン－１－オン、Ｅ－３－メチル－シクロペンタデカ－５－エン－１－オン、Ｅ－３－メチル－シクロペンタデカ－４－エン－１－オン及びＺ－３－メチル－シクロペンタ デカ－４－エン－１－オンの混合物の総称である。
＜式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＸＸ）の化合物、式（ＸＸＩ）の化合物＞
前記式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＸＸ）の化合物および式（ＸＸＩ）の化合物の化合物において、基－Ａ1－の「任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」の「炭素数４以上２０以下のアルキレン基」は、例えば、基－（ＣＨ2）4－、基－（ＣＨ2）5－、基－（ＣＨ2）6－、基－（ＣＨ2）7－、基－（ＣＨ2）8－、基－（ＣＨ2）9－、基－（ＣＨ2）10－、基－（ＣＨ2）11－、基－（ＣＨ2）12－、基－（ＣＨ2）13－、基－（ＣＨ2）14－、基－（ＣＨ2）15－、基－（ＣＨ2）16－、基－（ＣＨ2）17－、基－（ＣＨ2）18－、基－（ＣＨ2）19－および基－（ＣＨ2）20－で表される。得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を香料化合物の前駆体として利用する観点及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物の合成時（工程１と工程２）の温度が高くなることから、前記「炭素数４以上２０以下のアルキレン基」としては、炭素数６以上１４以下のアルキレンが好ましく、炭素数８以上１４以下がより好ましく、炭素数１０以上１４以下が更に好ましく炭素数１０以上１２以下のアルキレンが更により好ましい。
前記式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＸＸ）の化合物および式（ＸＸＩ）の化合物の化合物において、基－Ａ1－の「任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」の「任意にヘテロ原子を含んでもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」は、ヘテロ原子として、酸素、窒素および／または硫黄原子を含んでもよい。すなわち、「任意にヘテロ原子を含んでもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」は、反応を阻害しないエーテル結合（－Ｏ－）、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）、チオエーテル基（－Ｓ－）またはこれらを含んでもよい、炭素数４以上２０以下のアルキレン基である。前記「エーテル結合、エステル結合、チオエーテル基またはこれらを更に含んでもよい、炭素数４以上２０以下のアルキレン基」は、例えば、基－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－、基－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）6－、基－（ＣＨ2）3－Ｏ－（ＣＨ2）5－、基－（ＣＨ2）4－Ｏ－（ＣＨ2）4－、基－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）7－、基－（ＣＨ2）3－Ｏ－（ＣＨ2）6－、基－（ＣＨ2）4－Ｏ－（ＣＨ2）5－、基－（ＣＨ2）－Ｏ－（ＣＨ2）9－、基－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）8－、基－（ＣＨ2）3－Ｏ－（ＣＨ2）7－、基－（ＣＨ2）4－Ｏ－（ＣＨ2）6－、基－（ＣＨ2）5－Ｏ－（ＣＨ2）5－、基－（ＣＨ2）2－ＮＨ－（ＣＨ2）2－などが挙げられ、得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を香料化合物の前駆体として利用する観点から、基－（ＣＨ2）－Ｏ－（ＣＨ2）9－、基－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）8－、基－（ＣＨ2）3－Ｏ－（ＣＨ2）7－、基－（ＣＨ2）4－Ｏ－（ＣＨ2）6－、基－（ＣＨ2）5－Ｏ－（ＣＨ2）5－が好ましい。
基－Ａ1－の「任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」は、１以上、好ましくは１又は２の置換基を有していてもよい「任意にヘテロ原子を含んでもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」である。前記置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基、アシロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、炭素環、複素環などが挙げられ、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基が好ましく、アルキル基がより好ましい。なお、前記置換基がアルキル基である場合、そのアルキル基の炭素数は「任意にヘテロ原子を含んでもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基」の炭素数４以上２０以下には含まれない。
前記置換基の２以上は、互いに結合して、前記置換基が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい。
前記式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の化合物において、Ｒ4は、水素原子または炭素数１以上４以下のアルキル基である。また、Ｒ4としては、クライゼン転位の際の安定なコンフォメーション形成に寄与し、その結果、一般式（ＩＩＩ）の化合物の収率が向上する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の式で表され、得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を香料化合物の前駆体として利用する観点から、式（ｖｉ）で表される化合物、式（ｖｉｉ）で表される化合物、式（ｖｉｉｉ）で表される化合物、式（ｉｘ）で表される化合物が好ましく、式（ｖｉｉ）で表される化合物、式（ｖｉｉｉ）で表される化合物がより好ましい。式（ｖｉｉ）で表される化合物は、シクロドデカノンである。なお、式（ｖｉｉ）で表される化合物は、後記する式（Ｉ－１）の化合物である。
Figure 0007121187000005
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、市販で入手、または公知の方法、例えば、特開２０１６－３４９３７に記載の方法により入手することができる。
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下の式で表され、得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を香料化合物の前駆体として利用する観点から、好ましくは、以下の式（６２）で表されるβ－メタリルアルコールである。前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、市販で入手、または公知の方法、例えば、特開２００２－１０５０１０に記載の方法により入手することができる。なお式（６２）で表される化合物は、後記する式（ＩＩ－１）の化合物である。
Figure 0007121187000006
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下の式で表され、得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を香料化合物の前駆体として利用する観点から、式（ｘｘｖｉ）で表される化合物、式（ｘｘｖｉｉ）で表される化合物、式（ｘｘｖｉｉｉ）で表される化合物、式（ｘｘｉｘ）で表される化合物が好ましく、式（ｘｘｖｉｉ）で表される化合物、式（ｘｘｖｉｉｉ）で表される化合物がより好ましい。式（ｘｘｖｉｉ）で表される化合物は、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノンである。なお式（ｘｘｖｉｉ）で表される化合物は、後記する式（ＩＩＩ－１）の化合物である。
Figure 0007121187000007
［一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを製造する方法］
＜工程１：一般式（Ｉ）で表される化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程＞
＜アルコール＞
本発明において、前記アルコールは、炭素数１以上４以下のアルコールである。前記アルコールとしては、好ましくは、炭素数１以上４以下の飽和アルコールである。前記アルコールとしては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、１－ブタノール、２－メチルプロパノール等が挙げられる。
＜第１酸触媒＞
本発明において、前記第１酸触媒は、有機スルホン酸またはその塩、および、ピリジンの無機酸塩からなる群から選択される１種以上であってもよい。前記有機スルホン酸は、例えば、芳香族スルホン酸または脂肪族スルホン酸であり、好ましくは芳香族スルホン酸である。また、前記有機スルホン酸の塩は、ピリジニウム塩であってもよい。
前記芳香族スルホン酸またはその塩は、ベンゼン系芳香族化合物またはその塩、複素芳香族化合物またはその塩が挙げられる。
ベンゼン系芳香族化合物またはその塩は、ベンゼン環を１つ有する化合物またはその塩であっても良い。ベンゼン環を１つ有する化合物は、具体的には、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、４－アミノベンゼンスルホン酸、２－アミノベンゼンスルホン酸、１Ｈ－ベンズイミダゾールー２－スルホン酸、フルオロベンゼンスルホン酸、ジフルオロベンゼンスルホン酸、トリフルオロベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ジクロロベンゼンスルホン酸、トリクロロベンゼンスルホン酸が挙げられる。ベンゼン環を１つ有する化合物としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フルオロベンゼンスルホン酸、ジフルオロベンゼンスルホン酸、トリフルオロベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ジクロロベンゼンスルホン酸、トリクロロベンゼンスルホン酸が好ましく、ｐ－トルエンスルホン酸がより好ましい。
前記ベンゼン環を１つ有する化合物の塩として、具体的には、２，４，６－トリメチルピリジニウムｐ－トルエンスルホナートが挙げられる。
前記ベンゼン系芳香族化合物またはその塩は、ベンゼン環を２つ以上有する化合物またはその塩であっても良く、具体的には、ナフタレンスルホン酸、アントラセンスルホン酸が挙げられる。
前記複素芳香族化合物またはその塩は、窒素原子を含む化合物であってもよい。具体的には、前記複素芳香族化合物またはその塩は、５－イソキノリンスルホン酸、８－キノリンスルホン酸、６－キノリンスルホン酸、４－ピリジンエタンスルホン酸、２－ピリジンエタンスルホン酸、３－ピリジンスルホン酸が挙げられる。
前記脂肪族スルホン酸またはその塩は、ベンゼン系芳香族化合物またはその塩、複素芳香族化合物またはその塩以外の化合物として、具体的には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０カンファースルホン酸、４－モノフォリンプロパンスルホン酸等またはその塩が挙げられる。前記脂肪族スルホン酸またはその塩としては、トリフルオロメタンスルホン酸または１０－カンファースルホン酸が好ましく、１０－カンファースルホン酸がより好ましい。
前記ピリジンの無機酸塩を構成する酸としては、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜硫酸、亜硝酸、臭化水素酸、沃化水素酸であって良い。その中でも、特に塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
本発明において、前記第１酸触媒は、以下の式（Ｘ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物からなる群から選択されてもよい。
Figure 0007121187000008
前記式中、
Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基であり、Ｘ+は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）で表され、
前記式中、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なって、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基である。
前記式（ＸＩＩＩ）において、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を収率よく製造する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記式（Ｘ）において、Ｒ21は、高温条件下でも揮発せずに安定的に一般式（Ｉ）の化合物の異性化を起こさせず、かつ、クライゼン転位を促進する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記式（ＸＩ）において、Ｒ22は、比較的弱酸であり、高温条件下でも揮発せずに安定的に一般式（ＩＩ）の化合物の異性化を起こさせず、かつ、クライゼン転位を促進する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記第１酸触媒は、式（Ｉ）の化合物のケタール化が促進されるため、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられ、パラトルエンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物に対する前記第１酸触媒の使用量が、好ましくは１０-5当量以上、より好ましくは１０-4当量以上、さらに好ましくは５×１０-4当量以上、好ましくは１当量以下、より好ましくは０．５当量以下、さらに好ましくは０．２当量以下である。第１酸触媒の使用量が前記の範囲であれば、前記第１酸触媒としては、式（Ｉ）の化合物のケタール化が促進されるためである。
＜脱水剤＞
前記脱水剤は、例えば、オルトカルボン酸エステルや硫酸塩が挙げられる。具体的には、前記脱水剤は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、Ｎａ2ＳＯ4、ＭｇＳＯ4等が挙げられる。前記脱水剤は、好ましくは、オルトカルボン酸エステルであり、より好ましくはオルトカルボン酸トリメチル又はオルトカルボン酸トリメチルであり、より好ましくはオルトギ酸トリメチルである。前記脱水剤を用いると、工程１の反応が促進され、好ましい。従って、工程１は、前記第１酸触媒と前記脱水剤の存在下で行うのが好ましい。
＜反応温度＞
本発明において、式（Ｉ）の化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程は、例えば、１２０℃以上、好ましくは１２５℃以上、より好ましくは１３５℃以上、例えば１５０℃以下、好ましくは１４５℃以下で行う。この工程をこの範囲で行うと、式（Ｉ）の化合物のケタール化が促進されるためである。
＜反応時間＞
本発明において、式（Ｉ）の化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程の反応時間は、例えば２時間～５日、好ましくは４時間～２日、生産コスト及び生産効率の観点から、より好ましくは６時間～２４時間である。
＜反応装置＞
本発明において、工程１および後記する工程２は、精留塔を用いて行われるのが好ましい。
本発明において、工程１および後記する工程２は、ワンポットで行われるのが好ましい。本発明においてワンポットとは、中間体となる化合物を系外に留去する操作を経ず、同一容器内で２以上の反応を行うことを意味する。
なお、本発明において工程１と工程２は、連続で行い単離は行わないため、工程１により以下の式（ＸＸ）の化合物および／または式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。Ｒ1ＯＨＲ2ＯＨおよび／またはＲ3ＯＨは、工程１における炭素数１以上４以下のアルコールに対応する。
Figure 0007121187000009
前記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、炭素数１以上４以下のアルキル基であり、
基－Ａ1－（ただし、先の結合手は炭素原子Ｃ1と結合する結合手を意味し、後の結合手は炭素原子Ｃ2と結合する結合手を意味する）は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有してもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基である。
＜工程２：工程１で得られた粗生成物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを第２酸触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを得る工程＞
＜第２酸触媒＞
本発明において、前記第２酸触媒は、有機スルホン酸またはその塩、および、ピリジンの無機酸塩からなる群から選択される１種以上であってもよい。前記有機スルホン酸は、例えば、芳香族スルホン酸または脂肪族スルホン酸であり、好ましくは芳香族スルホン酸である。また、前記有機スルホン酸の塩は、ピリジニウム塩であってもよい。
前記芳香族スルホン酸またはその塩は、ベンゼン系芳香族化合物またはその塩、複素芳香族化合物またはその塩が挙げられる。
ベンゼン系芳香族化合物またはその塩は、ベンゼン環を１つ有する化合物またはその塩であっても良い。ベンゼン環を１つ有する化合物は、具体的には、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、４－アミノベンゼンスルホン酸、２－アミノベンゼンスルホン酸、１Ｈ－ベンズイミダゾールー２－スルホン酸、フルオロベンゼンスルホン酸、ジフルオロベンゼンスルホン酸、トリフルオロベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ジクロロベンゼンスルホン酸、トリクロロベンゼンスルホン酸が挙げられる。ベンゼン環を１つ有する化合物としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フルオロベンゼンスルホン酸、ジフルオロベンゼンスルホン酸、トリフルオロベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ジクロロベンゼンスルホン酸、トリクロロベンゼンスルホン酸が好ましく、ｐ－トルエンスルホン酸がより好ましい。
前記ベンゼン環を１つ有する化合物の塩として、具体的には、２，４，６－トリメチルピリジニウムｐ－トルエンスルホナートが挙げられる。
前記ベンゼン系芳香族化合物またはその塩は、ベンゼン環を２つ以上有する化合物またはその塩であっても良く、具体的には、ナフタレンスルホン酸、アントラセンスルホン酸が挙げられる。
前記複素芳香族化合物またはその塩は、窒素原子を含む化合物であっても良い。具体的には、前記複素芳香族化合物またはその塩は、５－イソキノリンスルホン酸、８－キノリンスルホン酸、６－キノリンスルホン酸、４－ピリジンエタンスルホン酸、２－ピリジンエタンスルホン酸、３－ピリジンスルホン酸が挙げられる。
前記脂肪族スルホン酸またはその塩は、ベンゼン系芳香族化合物またはその塩、複素芳香族化合物またはその塩以外の化合物として、具体的には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０カンファースルホン酸、４－モノフォリンプロパンスルホン酸等またはその塩が挙げられる。前記脂肪族スルホン酸またはその塩としては、トリフルオロメタンスルホン酸または１０－カンファースルホン酸が好ましく、１０－カンファースルホン酸がより好ましい。
前記ピリジンの無機酸塩を構成する酸としては、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜硫酸、亜硝酸、臭化水素酸、沃化水素酸であって良い。その中でも、特に塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
本発明において、前記第２酸触媒は、以下の式（Ｘ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物からなる群から選択されてもよい。
Figure 0007121187000010
前記式中、
Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基であり、Ｘ+は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）で表され、
前記式中、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なって、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基である。
前記式（ＸＩＩＩ）において、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物を収率よく製造する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記式（Ｘ）において、Ｒ21は、高温条件下でも揮発せずに安定的に一般式（ＩＩ）の化合物の異性化を起こさせず、かつ、クライゼン転位を促進する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記式（ＸＩ）において、Ｒ22は、比較的弱酸であり、高温条件下でも揮発せずに安定的に一般式（ＩＩ）の化合物の異性化を起こさせず、かつ、クライゼン転位を促進する観点から、水素原子または炭素数１以上３以下のアルキル基が好ましく、水素原子、－ＣＨ3または－Ｃ2Ｈ5がより好ましく、－ＣＨ3が更により好ましい。
前記第２酸触媒は、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられ、パラトルエンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物に対する前記第２酸触媒の使用量が、好ましくは１０-5当量以上、より好ましくは１０-4当量以上、さらに好ましくは５×１０-4当量以上、好ましくは１当量以下、より好ましくは０．５当量以下、さらに好ましくは０．２当量以下である。第２酸触媒の使用量が前記の範囲であれば、前記第２酸触媒としては、式（Ｉ）の化合物のケタール化が促進されるためである。
本発明において、前記第２酸触媒は、工程１における第１酸触媒と同一または異なっていてもよい。本発明は、より好ましくは、工程１における第１酸触媒と工程２における第２酸触媒が同一である。本発明は、より好ましくは、工程１の後、実質的に触媒を追加することなく、工程２を行っても良い。その場合は、第１酸触媒を、第２酸触媒として使用する。
＜連続＞
本発明は、前記工程１および工程２を連続で行う方法である。本発明において連続とは、工程１と工程２の間に操作を行う必要がないことを意味しており、放置や貯蔵を排除するものではない。前記工程１および工程２を連続で行うと、途中の単離及び精製工程無しに行うことができるという効果がある。連続で行う方法が、途中の単離及び精製工程を有さないことが好ましい。前記工程１および工程２を連続で行うと例えば、香料の合成においては反応副生物を除去する必要性がない点で、本発明の方法は優れる。
＜単離および精製工程＞
本発明において、「単離および精製工程」とは「次工程で原料である化合物を分取する操作」を意味する。具体的には、「蒸留して次工程で原料である化合物を系外に留去して分取すること」または、「シリカゲルカラムクロマトグラフィーで次工程で原料である化合物を分取すること」を意味する。本発明において、反応混合物中から溶媒や残存する試薬を蒸留および水洗で除く操作は単離および精製工程には含まない。例えば、圧力５０ｋＰａ以上で蒸留し、次工程で原料である化合物を分取しない場合は、本願の単離および精製工程には含めない。例えば、圧力５ｋＰａ以下で蒸留し、次工程で原料である化合物を分取する場合は、本願の単離および精製工程に該当する。
＜反応温度＞
本発明において、工程２は、例えば、１２０℃以上、好ましくは１２５℃以上、より好ましくは１３５℃以上、例えば１５０℃以下、好ましくは１４５℃以下で行う。この工程をこの範囲で行うと、一般式（ＸＸ）で表される化合物および／または一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）で表される化合物との間でアセタール交換をした結果に生じるアルコール（Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、Ｒ3ＯＨ）を反応系外へ揮発させ、反応を加速させることができるためである。
＜反応時間＞
本発明において、工程２の反応時間は、例えば２時間～５日、好ましくは４時間～２日、生産コスト及び生産効率の観点から、より好ましくは６時間～２４時間である。
また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを製造する方法であって、
工程１：一般式（Ｉ）で表される化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程、および
工程２：工程１で得られた粗生成物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを第２酸触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを得る工程を含み、
前記工程１の第１酸触媒と工程２の第２酸触媒が同一である。
Figure 0007121187000011
［前記式中、
基－Ａ1－（ただし、先の結合手は炭素原子Ｃ1と結合する結合手を意味し、後の結合手は炭素原子Ｃ2と結合する結合手を意味する）は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有してもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基であり、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１以上４以下のアルキル基である。］
本発明の方法において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ－１）であり、前記式（ＩＩＩ）が下記式（ＩＩＩ－１）であるのが好ましい。後記するムセノンの合成方法において有用な式（ＩＩＩ－１）の化合物を得ることができるからである。
Figure 0007121187000012
また、本発明は、前記方法により製造された式（ＩＩＩ－１）のα－アリル化シクロアルカノンを用いた、ムセノンの合成方法である。また、本発明は、ムセノンの原料としての式（ＩＩＩ－１）のα－アリル化シクロアルカノンの使用である。
Figure 0007121187000013
前記ムセノンの合成方法は、具体的には、以下の工程を含む。
（ｉ）式（ＩＩＩ－１）の化合物の環化、
（ｉｉ）水添、
（ｉｉｉ）酸化開裂、
（ｉｖ）還元、および
（ｖ）開環。
Figure 0007121187000014
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の方法を開示する。
＜１＞ 一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを製造する方法であって、
工程１：一般式（Ｉ）で表される化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程、および
工程２：工程１で得られた粗生成物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを第２酸触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを得る工程を含み、
前記工程１および工程２を連続で行う方法。
Figure 0007121187000015
［前記式中、
基－Ａ1－（ただし、先の結合手は炭素原子Ｃ1と結合する結合手を意味し、後の結合手は炭素原子Ｃ2と結合する結合手を意味する）は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、任意に置換基を有してもよい炭素数４以上２０以下のアルキレン基であり、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１以上４以下のアルキル基である。］
＜２＞ 工程１を前記第１酸触媒および前記脱水剤の存在下で行う、＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 連続で行う方法が、途中の単離及び精製工程を有さない、＜１＞または＜２＞記載の方法。
＜４＞ 前記第１酸触媒および前記第２酸触媒は、有機スルホン酸またはその塩、および、ピリジンの無機酸塩からなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上である＜１＞～＜３＞のいずれか一つに記載の方法。
＜５＞ 前記有機スルホン酸が、芳香族スルホン酸である＜４＞に記載の方法。
＜６＞ 前記第１酸触媒および前記第２酸触媒は、以下の式（Ｘ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物からなる群からそれぞれ独立して選択される＜４＞または＜５＞に記載の方法。
Figure 0007121187000016
［前記式中、
Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基であり、Ｘ+は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）で表され、
前記式中、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なって、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基である。］
＜７＞ 前記第１酸触媒および前記第２酸触媒が、パラトルエンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸ピリジニウムをそれぞれ独立して含む＜１＞～＜６＞のいずれか一つに記載の方法。
＜８＞ 前記有機スルホン酸の塩が、ピリジニウム塩である＜４＞～＜６＞のいずれか一つに記載の方法。
＜９＞ 前記ピリジンの無機酸塩を構成する酸が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜硫酸、亜硝酸、臭化 水素酸、沃化水素酸、酢酸および酪酸からなる群から選ばれる１つ以上である＜４＞に記載の方法。
＜１０＞ 前記第１酸触媒と前記第２酸触媒とが同一である＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１１＞ 前記一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物の合計に対する前記第１酸触媒の使用量が、１０-5当量以上１当量以下である＜１＞～＜１０＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１２＞ 第１酸触媒の存在下での反応を、１２０℃以上、１４５℃以下で行う、＜１＞～＜１１＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１３＞ 第２酸触媒の存在下での反応を、１２０℃以上、１４５℃以下で行う、＜１＞～＜１２＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１４＞ 前記第１工程および前記第２工程は、精留塔を用いて行われる＜１＞～＜１３＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１５＞ 前記第１工程および前記第２工程が、ワンポットで行われる＜１＞～＜１４＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１６＞ 前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ－１）であり、前記式（ＩＩＩ）が下記式（ＩＩＩ－１）である、＜１＞～＜１５＞のいずれか一つに記載の方法。
Figure 0007121187000017
＜１７＞ ＜１６＞記載の方法により製造された式（ＩＩＩ－１）のα－アリル化シクロアルカノンを用いた、ムセノンの合成方法。
［実施例］
＜ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の装置及び分析条件＞
ＧＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、型式：ＧＣ－６８５０
カラム：Ｊ＆Ｗ社製、ＤＢ－１（内径０．２５ｍｍ、長さ３０ｍ、膜厚０．２５μｍ）
キャリアガス：Ｈｅ、１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入条件：３００℃、スプリット比１００／１
打込み量：１μＬ
検出条件：ＦＩＤ方式、３００℃
カラム温度条件：８０℃→１０℃／分昇温→３００℃１０分間保持
〔化合物の同定〕
以下の実施例、実験例等で得られた各化合物は、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）により同定した。
収率（％）は以下の数式により算出した。
Figure 0007121187000018
ここでＧＣ面積％は、該成分がＧＣにより検出、出力されたチャート面積の全体に対する割合を示す。
［実施例１］２－（２－メチルアリル）シクロドデカノンの合成
Figure 0007121187000019
（ｉ）工程１
２Ｌ四つ口フラスコに、シクロドデカノン（Ｉ－１）（５００．０ｇ、２．７４３ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３４９．５ｇ、３．２９２ｍｏｌ）、およびメタノール（２６４．３ｇ、８．２２９ｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌し、均一溶液とした。そこへ、パラトルエンスルホン酸ピリジニム（ＰＰＴＳ、０．７ｇ、２．７４３ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、溶解させた。２Ｌ四つ口フラスコに、温度計、メカニカルスターラー、および１０段スルーザ―型精留塔（共和化学社製）を装着した。窒素雰囲気下、外温８０℃で２Ｌ四つ口フラスコ中の内容物の撹拌を開始した。２Ｌ四つ口フラスコから反応物を経時的にサンプリングし、ＧＣ分析により（Ｉ－１）の化合物の転化率を観察した。反応開始から６時間で反応を停止し、冷却した。
次に、生成物に含まれるメタノールおよびオルトギ酸トリメチルの減圧留去を行った。２Ｌ四つ口フラスコにＫ字管、冷却管、および留分受器を装着した。窒素雰囲気下、外温１１０℃で生成物からの減圧留去を開始した。開始１時間後、常圧から６６．５ｋＰａ下に減圧し、減圧留去を継続した。２時間で受器への留出が停止し、減圧留去を終了した。留去後の反応液をガスクロマトグラフィー分析したところ、成分組成は、１，１－ジメトキシシクロドデカン（ＸＸ－１）が４３．５ＧＣ面積％、１－メトキシー１－シクロドデセン（ＸＸＩ－１）が５４．５ＧＣ面積％であった。
Figure 0007121187000020
（ｉｉ）工程２
前記反応物が入っている２Ｌ四つ口フラスコに、温度計、メカニカルスターラー、および１０段スルーザ―型精留塔を装着した。室温下、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２９６．７ｇ、４．１１５ｍｏｌ）を前記四つ口フラスコへ添加した。フラスコ内容物（パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、０．７ｇ、２．７４３ｍｍｏｌ）を含む）を撹拌し、均一系とした後、窒素をフローしながら、外温をオイルバスの温度を１４０℃にして加熱した。経時的な確認では、トップ温度が６５℃であることをモニターした。３．５時間後、前記フラスコ内容物における１，１－ジメトキシシクロドデカン（ＸＸ－１）及び１－メトキシー１－シクロドデセン（ＸＸＩ－１）の消失を確認し、反応を停止した。
次に、反応液（２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）を含む）を含む２Ｌ四つ口フラスコにＫ字管、冷却管、および留分受器を装着し、１８．０ｋＰａ、１２０℃で加熱撹拌し、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）を留出した（留出量：６７．１ｇ）。加熱撹拌２時間後、絞り切りとして、１６ｋＰａまで減圧し、１時間加熱撹拌を継続した。
β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）留去後の残留物を２Ｌジャケット付セパラ反応容器に移し、そこにＫ2ＨＰＯ4（０．４ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）をイオン交換水２０．２ｇに溶解したアルカリ水を添加した。前記セパラ反応容器にメカニカルスターラー、温度計、ジムロート、および窒素フローを設置した。セパラ反応容器中の混合物を室温で１時間撹拌した。撹拌終了後、前記混合物をコンデンサーで８０℃に加熱した後、分層するまで静置した。前記セパラ反応容器から水層（１５．４ｇ）を抜き、残留物のｐＨを確認したところ８．０（ｐＨ試験紙）であった。
前記残留物から残存するβ－メタリルアルコール（ＩＩ－１）と水を留去するため、単蒸留操作を行った。前記残留物が入ったセパラ反応容器へＫ字管、冷却管、および留分受器を装着し、０．３ｋＰａ、１３０℃で２時間加熱撹拌し、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）と水を留出し、残留物（６７１．２ｇ）を得た。前記残留物をガスクロマトグラフィー分析したところ、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）が９４．７ＧＣ面積％であった。得られた収量から２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）の収率は、９８．１％であった。
［実施例２］２－（２－メチルアリル）シクロドデカノンの合成
Figure 0007121187000021
（ｉ）工程１
２Ｌ四つ口フラスコに、シクロドデカノン（Ｉ－１）（５００．０ｇ、２．７４３ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３４９．３ｇ、３．２９２ｍｏｌ）、及びメタノール（２６３．７ｇ、８．２２９ｍｏｌ）を入れて窒素置換後、窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌し、均一溶液とした。そこへ、パラトルエンスルホン酸ピリジニム（ＰＰＴＳ、０．７ｇ、２．７４３ｍｍｏｌ）を入れて攪拌し、溶解させた。２Ｌ四つ口フラスコにジムロート冷却器を取り付け、サーキュレーターを用いてジムロート冷却器へ３７℃の温水を流した。前記ジムロートの先にＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ型脱水管を取り付け、前記脱水管の下に２００ｍＬの留分受器を取り付けた。留分受器は氷水に浸漬して氷冷した。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ型脱水管の上には更にジムロート冷却器を取り付け、別のサーキュレーターを用いてそのジムロート冷却器１０℃の冷水を流した。１０℃に冷却したジムロート冷却器の上からシリコンチューブを繋いで、エタノール－ドライアイストラップに導き、その先は、窒素シールとした。窒素雰囲気下、浴温８０℃で２Ｌ四つ口フラスコ中の内容物を８時間加熱還流した。
前記反応終了物が入っている２Ｌ四つ口フラスコに、Ｋ字管、冷却管、及び留分受器を装着した。窒素雰囲気下、１０１．３ｋＰａ、浴温を１００℃から１２０℃に昇温しながら、４．５時間かけて前記反応終了物から溶媒を留去した。留去後の反応液をガスクロマトグラフィー分析したところ、成分組成は、１，１－ジメトキシシクロドデカン（ＸＸ－１）が２５．９ＧＣ面積％、１－メトキシー１－シクロドデセン（ＸＸＩ－１）が７３．７ＧＣ面積％、シクロドデカノン（Ｉ－１）が０．３ＧＣ面積％であった。
（ｉｉ）工程２
前記反応物が入っている２Ｌ四つ口フラスコに、Ｋ字管、冷却管、及び留分受器を装着した。窒素雰囲気下、浴温１１０℃で加熱攪拌しているところへ、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２９６．７ｇ、４．１１５ｍｏｌ）を前記四つ口フラスコへ８分間掛けて滴下した。前記四つ口フラスコへ窒素をフローしながら、メタリルシクロドデカノンの含有率が４０～５０ＧＣ面積％になるまで浴温１１０℃でメタノールを留出させた。４時間経過後、前記四つ口フラスコからのメタノールの留出が停止した（留出量：１０８．９ｇ）。前記四つ口フラスコからＫ字管、冷却管、及び留分受器を取り外し、前記四つ口フラスコへジムロート冷却器を取り付けて、浴温１３０℃に昇温して反応混合物を１７時間加熱還流した。
次に反応液が入っている２Ｌ四つ口フラスコに、Ｋ字管、冷却管、及び留分受器を装着し、１８．０ｋＰａ、浴温度１２０℃で３．５時間加熱攪拌し、β－メタリルアルコール（ＩＩＩ－１）を留出した（留出量：７９．７ｇ）。留去後の反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、成分組成は、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）は９２．５面積％であった。
β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）留去後の反応液が入っている２Ｌ四つ口フラスコに、Ｋ2ＨＰＯ4（０．３５８ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）をイオン交換水２０．０ｇに溶解したアルカリ水を添加し、室温で１分間激しく攪拌した。次いで、浴温８０℃に加熱し、反応液の粘度を下げ、１５分間静置して分層させた。前記反応液の水層のｐＨは８．０（ｐＨ試験紙）であった。前記反応液の油層をガスクロマトグラフィー分析したところ、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）は９２．５面積％であった。前記油層の収量は６４４．９ｇ（理論収量：６４８．５ｇ）であった。、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）の得られた収量から収率は、９２．４％であった。
［実施例３］２－（２－メチルアリル）シクロドデカノンの合成
Figure 0007121187000022
（ｉ）工程１
枝付反応容器（ＥＹＥＬＡ製、φ３０）にメカニカルスターラー、ジムロート冷却管を装着した。シクロドデカノン（Ｉ－１）（４．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（８.６ｇ、５８.２ｍｍｏｌ）、エタノール（６．６ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸ピリジウニウム（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら浴温８５℃で３６時間加熱還流した。
反応冷却後、反応混合物にβ－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（５．２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を入れた。ディーンスタークトラップを装着して、浴温１４０℃に昇温して１１時間加熱還流した。
反応冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。得られた反応終了物の油層をジエチルエーテルで希釈し水層を抜き出した。油層の溶媒を減圧留去して反終液を得た（７．０ｇ）。反終液の２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）のＧＣ面積％は、７９．２％であり、収率は、９２．４％であった。
Figure 0007121187000023
（ｉｉ）工程（ｉｉ）
前記反応物が入っている３００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｋ字管、冷却管、及び留分受器を装着した。窒素雰囲気下、浴温１１０℃で加熱攪拌しているところへ、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２９．７ｇ、０．４１１ｍｏｌ）を前記四つ口フラスコへ２分間かけて滴下した。前記四つ口フラスコへ窒素をフローしながら、エタノールを３時間掛けて留出させた（留出量：１１．５４ｇ）。エタノールの留出が停止し、四つ口フラスコからＫ字管、冷却管、及び留分受器を取り外し、前記四つ口フラスコへジムロート冷却器を取り付けて、浴温１３０℃に昇温して反応混合物を４時間加熱還流した。得られた反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、成分組成は、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）が９３．９面積％であった。なお、ＧＣ面積％からの２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）の収率は９９．２％であった。
前記実施例の内容を以下の表１にまとめて示した。
Figure 0007121187000024
前記表１から理解できるように、本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物から、向上した収率で高純度の式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
実施例４から７は、同様な操作手順で２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）の収率を求めた。実施例４の代表的な操作手順を以下に示し、その他は、添加した試薬量を示す。
［実施例４］
Figure 0007121187000025
枝付反応容器（ＥＹＥＬＡ製、φ３０）にメカニカルスターラー、ジムロート冷却管を装着した。シクロドデカノン（Ｉ－１）（４．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら浴温８０℃で３時間加熱還流した。
反応冷却後、反応混合物にβ－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を入れた。ディーンスタークトラップを装着して、浴温１４０℃に昇温して２時間加熱還流した。
反応冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。得られた反応終了物の油層をジエチルエーテルで希釈し水層を抜き出した。油層の溶媒を減圧留去して反終液を得た（５．８ｇ）。反終液の２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）のＧＣ面積％は、９３．８％であり、収率は、９５．５％であった。
［実施例５］
試薬量を以下のように変更した以外は、実施例４と同じようにして行った。
シクロドデカノン（Ｉ－１）（４．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（０．００５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、反終液の重量は５．４ｇ、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）のＧＣ面積％は、９５．８％であり、収率は、９０．９％であった。
［実施例６］
試薬量を以下のように変更した以外は、実施例４と同じようにしてった。
シクロドデカノン（Ｉ－１）（４．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、（＋）―１０－カンファ―スルホン酸（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、反終液の重量は５．９ｇ、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）のＧＣ面積％は、９５．３％であり、収率は、９０．９％であった。
［実施例７］
試薬量を以下のように変更した以外は、実施例４と同じようにして行った。
シクロドデカノン（Ｉ－１）（４．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（０．２６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、β－メタリルアルコール（ＩＩ－１）（２．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、反終液の重量は５．４ｇ、２－（２－メチルアリル）シクロドデカノン（ＩＩＩ－１）のＧＣ面積％は、７７．１％であり、収率は、７３．７％であった。
前記実施例４～７の内容および得られた結果を以下の表２および表３にまとめて示した。
Figure 0007121187000026
Figure 0007121187000027
前記表２および表３から理解できるように、本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物から、向上した収率で高純度の式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
本発明の製造方法によれば、向上した収率で高純度の式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。また、本発明の製造方法は、ムセノンの製造方法に有用である。

Claims (14)

  1. 一般式（ＩＩＩ－１）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを製造する方法であって、
    工程１：一般式（Ｉ－１）で表される化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程、および
    工程２：工程１で得られた粗生成物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを第２酸触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ－１）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを得る工程を含み、
    前記工程１および工程２を、前記第１酸触媒と前記第２酸触媒とが同一触媒を含み、
    工程１の後、式（ＸＸ）の化合物や式（ＸＸＩ）の化合物を単離することなく、工程２を連続で行う方法。
    Figure 0007121187000028
     ［前記式中、Ｒ4は、炭素数１のアルキル基である。］
    Figure 0007121187000029
     ［前記式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 およびＲ 3 は、同一または異なって、炭素数１以上４以下のアルキル基であり、
    基－Ａ 1 －（ただし、先の結合手は炭素原子Ｃ 1 と結合する結合手を意味し、後の結合手は炭素原子Ｃ 2 と結合する結合手を意味する）は、炭素数１０のアルキレン基である。］
  2. 工程１の後、第１酸触媒存在下、炭素数１以上４以下のアルコールを除去する工程を含む、請求項１記載の方法。
  3. 連続で行う方法が、途中の単離及び精製工程を有さない、請求項１または２記載の方法。
  4. 前記第１酸触媒および前記第２酸触媒は、有機スルホン酸またはその塩、および、ピリジンの無機酸塩からなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上である請求項１～３いずれかに記載の方法。
  5. 前記有機スルホン酸が、芳香族スルホン酸である請求項４に記載の方法。
  6. 前記第１酸触媒および前記第２酸触媒は、以下の式（Ｘ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物からなる群からそれぞれ独立して選択される請求項４または５に記載の方法。
    Figure 0007121187000030
     ［前記式中、
    Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基であり、Ｘ+は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）で表され、
    前記式中、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なって、水素原子または炭素数１以上５以下のアルキル基である。］
  7. 前記第１酸触媒および前記第２酸触媒が、パラトルエンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸ピリジニウムをそれぞれ独立して含む請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記有機スルホン酸の塩が、ピリジニウム塩である請求項４～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ピリジンの無機酸塩を構成する酸が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜硫酸、亜硝酸、臭化 水素酸、沃化水素酸、酢酸および酪酸からなる群から選ばれる１つ以上である請求項４に記載の方法。
  10. 前記一般式（Ｉ－１）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物の合計に対する前記第１酸触媒の使用量が、１０-5当量以上１当量以下である請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記工程１および前記工程２は、精留塔を用いて行われる請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記工程１および前記工程２が、ワンポットで行われる請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ムセノンの製造方法であって、
    工程１：一般式（Ｉ－１）で表される化合物および炭素数１以上４以下のアルコールとを第１酸触媒および場合により脱水剤の存在下で反応させる工程、および
    工程２：工程１で得られた粗生成物とβ―メタリルアルコールとを第２酸触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ－１）で表されるα－アリル化シクロアルカノンを得る工程を含み、前記第１酸触媒と前記第２酸触媒とが同一触媒を含み、工程１の後、式（ＸＸ）の化合物や式（ＸＸＩ）の化合物を単離することなく、工程２を連続で行う、
    及び
    （ｉ）前記一般式（ＩＩＩ―１）で表されるα－アリル化シクロアルカノンの環化、
    （ｉｉ）水添、
    （ｉｉｉ）酸化開裂、
    （ｉｖ）還元、および
    （ｖ）開環
    を行う工程を含む、ムセノンの製造方法。
    Figure 0007121187000031
     ［前記式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 およびＲ 3 は、同一または異なって、炭素数１以上４以下のアルキル基であり、
    基－Ａ 1 －（ただし、先の結合手は炭素原子Ｃ 1 と結合する結合手を意味し、後の結合手は炭素原子Ｃ 2 と結合する結合手を意味する）は、炭素数１０のアルキレン基である。］
  14. 工程１の後、第１酸触媒存在下、炭素数１以上４以下のアルコールを除去する工程を含む、請求項１３記載の方法。
JP2021507358A 2019-03-18 2020-03-17 α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法 Active JP7121187B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019049618 2019-03-18
JP2019049618 2019-03-18
PCT/JP2020/011627 WO2020189661A1 (ja) 2019-03-18 2020-03-17 α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JPWO2020189661A1 JPWO2020189661A1 (ja) 2020-09-24
JPWO2020189661A5 JPWO2020189661A5 (ja) 2022-01-12
JP7121187B2 true JP7121187B2 (ja) 2022-08-17

Family

ID=72520826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021507358A Active JP7121187B2 (ja) 2019-03-18 2020-03-17 α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11524929B2 (ja)
EP (1) EP3943477A4 (ja)
JP (1) JP7121187B2 (ja)
CN (1) CN113614058A (ja)
IL (1) IL286358B2 (ja)
WO (1) WO2020189661A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014500237A (ja) 2010-10-07 2014-01-09 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ケトン、特に大環状ケトンを調製する方法
WO2015036402A1 (de) 2013-09-11 2015-03-19 Symrise Ag Octahydrobenzofurane und octahydrochromene - verfahren zur herstellung und ihre verwendung als duftstoffe
WO2018011386A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Basf Se Preparation of 14-methyl-16-oxabicyclo[10.3.1]pentadecenes from 3-methyl-1,5-cyclopentadecanedione

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH642342A5 (fr) 1979-09-13 1984-04-13 Firmenich & Cie Procede pour la preparation de muscone.
JPS632946A (ja) * 1986-06-23 1988-01-07 Kirin Brewery Co Ltd 高度に置換された多環性カルボニル化合物およびその製造法
CH677661A5 (en) * 1989-04-07 1991-06-14 Firmenich & Cie New 14-methyl-(10.3.-0)-penta-decenol
JP2002105010A (ja) 2000-09-25 2002-04-10 Kuraray Co Ltd メタリルアルコールの製造方法
US8563781B2 (en) * 2010-10-07 2013-10-22 Basf Se Process for preparing ketones, in particular macrocyclic ketones
CN110819451A (zh) 2012-09-14 2020-02-21 西姆莱斯股份公司 作为添味剂的不饱和内酯
EP2980068A1 (de) 2014-08-01 2016-02-03 Evonik Degussa GmbH Verfahren zur Herstellung von Cyclododecanon

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014500237A (ja) 2010-10-07 2014-01-09 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ケトン、特に大環状ケトンを調製する方法
WO2015036402A1 (de) 2013-09-11 2015-03-19 Symrise Ag Octahydrobenzofurane und octahydrochromene - verfahren zur herstellung und ihre verwendung als duftstoffe
WO2018011386A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Basf Se Preparation of 14-methyl-16-oxabicyclo[10.3.1]pentadecenes from 3-methyl-1,5-cyclopentadecanedione

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUBS, P. et al.，Novel Synthesis of a [10](2,6)Pyridinophane, a Structural Isomer of Muscopyridine，J. C. S. Chem. Comm.，1976年，pp.1021
GARDI, R. et al.，Alkylation of steroids by the Claisen rearrangement of allyl ethers. II. Rearrangement of 17-oxo ste，Gazzetta Chimica Italiana，Vol. 95, No.4，1965年，pp.351-367，書誌情報：Database CAplus，１９６５年，AN 1965:463367，Retrieved from STN international [online] ;re
KASAL. A. et al.，On steroids. CXXVII. Preparation of some cyclic steroidal ethers，Collection Czechoslov. Chem. Commun.，1969年，Vol.34，pp.3479-3496
WHOL R. A.，A Convenient One-Step Procedure for the Synthesis of Cyclic Enol Ethers. The Preparation of 1-Methox，SYNTHESIS，1974年，pp.38-40
編者 社団法人日本化学会，第４版 実験化学講座２０ 有機合成ＩＩ －アルコール・ アミン－，1992年，pp.245-258

Also Published As

Publication number Publication date
IL286358B1 (en) 2023-04-01
IL286358B2 (en) 2023-08-01
WO2020189661A1 (ja) 2020-09-24
IL286358A (en) 2021-10-31
CN113614058A (zh) 2021-11-05
US11524929B2 (en) 2022-12-13
JPWO2020189661A1 (ja) 2020-09-24
EP3943477A4 (en) 2022-12-28
EP3943477A1 (en) 2022-01-26
US20220153671A1 (en) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7074869B2 (ja) 環状エノールエーテル化合物の製造方法
US5081311A (en) Preparation of muscone, intermediates for this preparation and preparation of said intermediates
EP1756027B1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
JP7121187B2 (ja) α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法
Chelucci et al. A three‐step pyridoannelation of carbonyl compounds
JP7137687B2 (ja) α－アリル化シクロアルカノンを製造する方法
US3941828A (en) Process for the preparation of cyclic ketones
US5986113A (en) Process for manufacturing polyene esters and acids
Moussaoui et al. Catalyzed Knoevenagel reactions on inorganic solid supports: Application to the synthesis of coumarine compounds
CN101400650A (zh) 制备不含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的方法
JP2010500421A (ja) シクロペンタン／シクロペンテンアルデヒド誘導体またはシクロペンタン／シクロペンテンケトン誘導体および香り物質としてのそれらの使用
KR101425260B1 (ko) 티올레이트의 알파,베타-불포화 카르보닐 또는 술포닐 화합물로의 개선된 첨가 방법
JP2718645B2 (ja) ベンゾ複素環系の化合物、その製造方法及びそれを含有する組成物
JP2622651B2 (ja) １，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の製造方法
EP3416937B1 (en) Process for preparing spirogalbanone
EP3464235B1 (en) Process for the preparation of polysantol-type compounds
JP3227020B2 (ja) ケタール類及びその製造法
Asara et al. A New Simple Synthesis of Optically Active Alkylpyridines: Remarks on the Maximum Rotatory Power of (+)-(S)-3-s. Butylpyridine
Geraghty et al. A versatile kinetic alkylation-ozonolysis route for the synthesis of lactones: chiral γ-lactones and racemic δ-lactones
MX2009001381A (es) Proceso para producir 2,2,3-trimetilciclopent-3-enecarbaldehido (aldehido camfolitico).
SK61298A3 (en) Process for the production of 2h-1-benzopyrans
JPH0552313B2 (ja)
JPH0414099B2 (ja)
FR2751329A1 (fr) Derives de 1,3-dioxane, procede de synthese et compositions aromatiques les contenant
JPH0158173B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211228

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211228

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20211228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220315

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220628

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220712

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220804

R151 Written notification of patent or utility model registration

Ref document number: 7121187

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151