CN112028799B - 一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,4‑二硫代苏糖醇的制备方法，包括如下步骤：以1,4‑二磺酸‑2‑丁烯为起始原料，与氧化剂进行氧化反应，得到第一中间体；将步骤S1中所得的第一中间体在碱液中水解，得到第二中间体；将步骤S2中所得的第二中间体与还原剂进行还原反应，制得1,4‑二硫代苏糖醇。本发明是以1,4‑二磺酸‑2‑丁烯为起始原料，经过氧化、水解、还原等三个步骤合成二硫苏糖醇的方法，该制备方法的过程简洁，收率较高，收率77％以上，所得产品与常规产品应用性能一致。

Description

一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法。
背景技术
二硫苏糖醇(DTT)是一种小分子有机还原剂，被广泛应用于细胞生物学、生物化学和生物医学应用领域。二硫苏糖醇具有很强的还原性，其还原性很大程度上是由于其氧化状态六元环的构象稳定性。典型的二硫键的还原是由两步连续的巯基-二硫键交换反应所组成，但其还原能力受pH值的影响，只在pH值大于7的情况下能够发挥还原作用。
二硫苏糖醇常用于还原蛋白分子和多肽的二硫键，通常作为蛋白质巯基保护剂，在疫苗制剂中用于防止蛋白半胱氨酸残基形成分子内和分子间的二硫键。在核酸检测过程中二硫苏糖醇可破坏RNase蛋白质中的二硫键，使RNA酶变性，有助于如RNA建库，RNA扩增等实验的进行。二硫苏糖醇还用于保护细胞和组织解毒剂，辐射防护剂等等。
专利CN1074718A是以4,5-二羟基-1,2-二硫环己烷为原料，通过电解方法得到二硫苏糖醇，但上述方法中的起始原料不易获得，因此不容易生产推广。
专利CN101503384A是以1,4－丁烯二醇为起始原料，先与溴进行加成反应，制得2,3－二溴－1,4－丁二醇；再在碱催化下水解，制得二环氧乙烷；再与硫代乙酸进行加成反应，制得二硫苏糖醇二乙酸酯；最后在碱催化下水解，制得二硫苏糖醇，但是上述方法中的反应中间体稳定性不好，不易得到纯品，加大了分离的难度。
专利CN103073462A使用以酒石酸二甲酯与丙酮缩二甲醇反应得到羟基受到保护的酒石酸二甲酯，再经过酯基还原、取代、保护及脱保护等过程，得到二硫苏糖醇。但是上述方法中的反应过程中由于二羟基被限定性保护，使得产品的构型与常规的产品的构型有差异，这种差异有可能引起在后续应用中的偏差出现，因此，该方法制备的二硫苏糖醇不适于所有检测情况。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其是以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，经过氧化、水解、还原等三个步骤合成二硫苏糖醇的方法，该制备方法的过程简洁，收率较高。
本发明采用如下技术方案实现：
一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，包括如下步骤：
S1：以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，与氧化剂进行氧化反应，得到第一中间体；
S2：将步骤S1中所得的第一中间体在碱液中水解，得到第二中间体；
S3：将步骤S2中所得的第二中间体与还原剂进行还原反应，制得1,4-二硫代苏糖醇。
进一步地，所述1,4-二磺酸-2-丁烯与所述氧化剂的摩尔比为1：8-13。
进一步地，所述氧化剂为钨酸/双氧水、过氧化苯甲酸中的一种。
进一步地，所述第一中间体与所述碱液的摩尔比为0.1-0.2：1.5-3。
进一步地，所述碱液为2mol/L的氢氧化钠溶液。
进一步地，所述第二中间体与所述还原剂的摩尔比为1：6-8。
进一步地，所述还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠中的一种。
进一步地，在步骤S1中，反应温度为30℃-40℃。
进一步地，在步骤S2中，反应温度为60℃-70℃。
进一步地，在步骤S3中，反应温度为20℃-25℃。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明是以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，经过氧化、水解、还原等三个步骤合成二硫苏糖醇的方法，该制备方法的过程简洁，收率较高，收率77％以上，所得产品与常规产品应用性能一致。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
本发明提供一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，包括如下步骤：
S1：以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，与氧化剂进行氧化反应，得到第一中间体；其反应式为：
Figure BDA0002726155720000031
S2：将步骤S1中所得的第一中间体在碱液中水解，得到第二中间体；其反应式为：
Figure BDA0002726155720000032
S3：将步骤S2中所得的第二中间体与还原剂进行还原反应，制得1,4-二硫代苏糖醇；其反应式为：
Figure BDA0002726155720000041
其中，所述1,4-二磺酸-2-丁烯与所述氧化剂的摩尔比为1：8-13；所述第一中间体与所述碱液的摩尔比为0.1-0.2：1.5-3；所述第二中间体与所述还原剂的摩尔比为1：6-8；所述氧化剂为但不限于钨酸/双氧水、过氧化苯甲酸中的一种；所述还原剂为但不限于氢化锂铝、硼氢化钠中的一种。在其中一实施例中，所述碱液为2mol/L的氢氧化钠溶液。进一步的，在步骤S1中，反应温度为30℃-40℃；在步骤S2中，反应温度为60℃-70℃；在步骤S3中，反应温度为20℃-25℃。
具体的制备工艺如下：
一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法包括如下步骤：
在第一溶剂中，加入1,4-二磺酸-2-丁烯，控制反应温度在30℃-35℃，分批加入氧化剂，3h内加完，接着控制反应温度不高于40℃下，搅拌16h，得到反应液(第一中间体)；
将部分的配方量的碱液滴入至上述反应液中，搅拌混合，静置分液，分为第一水相和第一油相；然后再向第一油相滴加剩余的配方量的碱液，搅拌分液，分为第二水相和第二油相，合并第一水相和第二水相，得到总水相；将得到的总水相加热至60℃-70℃，反应6h，降温；然后加入活性炭，脱除水分，搅拌，过滤，再加入硫酸(4M)，调节pH值至4.0，搅拌过滤，接着继续加入硫酸(4M)，调节pH值至1.0，再过滤，得到第一固体，该第一固体的颜色为白色；将该第一白色固体加入水中，加热至80℃，搅拌1h，然后冷却至5℃，析出晶体，过滤，烘干，得到第二固体(第二中间体)，该第二固体的颜色为白色；
将第二固体加入第二溶剂中，控制反应温度为0℃，分批加入还原剂，还原剂加完后，继续在0℃的温度下搅拌2h，然后升温至25℃，搅拌16h，用稀盐酸溶液淬灭反应；再加入水/乙酸乙酯进行萃取，脱除溶剂，得到第一有机层和第一无机层；然后再用乙酸乙酯对第一无机层进行萃取，脱除溶剂，得到第二有机层和第二无机层，将第一有机层和第二有机层合并，得到总有机层；将得到的总有机层进行减压蒸馏，得到1,4-二硫代苏糖醇。
其中，第一溶剂为但不限于二氯甲烷，第二溶剂为但不限于四氢呋喃。
上述的制备方法是以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，经过氧化、水解、还原等三个步骤合成二硫苏糖醇的方法，该制备方法的过程简洁，收率较高，收率77％以上，所得产品与常规产品应用性能一致。
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外，均可以通过购买方式获得。
实施例1
一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法包括如下步骤：
在200ml二氯甲烷中，加入15g1,4-二磺酸-2-丁烯，控制反应温度在30℃-35℃，分批加入18g过氧化苯甲酸，3h内加完，接着控制反应温度不高于40℃下，搅拌16h，得到反应液；
将100mlNaOH溶液(2M)滴入至上述反应液中，搅拌混合，静置分液，分为第一水相和第一油相；然后再向第一油相滴加100mlNaOH溶液(2M)，搅拌分液，分为第二水相和第二油相，合并第一水相和第二水相，得到总水相；将得到的总水相加热至70℃，反应6h，降温；然后加入2g活性炭，脱除水分，搅拌，过滤，再加入硫酸(4M)，调节pH值至4.0，搅拌过滤，接着继续加入硫酸(4M)，调节pH值至1.0，再过滤，得到第一固体，该第一固体的颜色为白色；将该第一白色固体加入55ml水中，加热至80℃，搅拌1h，然后冷却至5℃，析出晶体，过滤，烘干，得到22g第二固体(第二中间体)，该第二固体的颜色为白色；
将第二固体加入200ml四氢呋喃中，控制反应温度为0℃，分批加入5g氢化铝锂，氢化铝锂加完后，继续在0℃的温度下搅拌2h，然后升温至25℃，搅拌16h，用稀盐酸溶液淬灭反应；再加入25ml水/50ml乙酸乙酯进行萃取，脱除溶剂，得到第一有机层和第一无机层；然后再用50ml乙酸乙酯对第一无机层进行萃取，脱除溶剂，得到第二有机层和第二无机层，将第一有机层和第二有机层合并，得到总有机层；将得到的总有机层进行减压蒸馏，得到1,4-二硫代苏糖醇8.5g，纯度为99％，收率约为78％。
实施例2
一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法包括如下步骤：
在200ml二氯甲烷中，加入15g1,4-二磺酸-2-丁烯，控制反应温度在30℃-35℃，分批加入100ml的钨酸/双氧水溶液(32g钨酸溶于100ml质量浓度为30％的双氧水中)，3h内加完，接着控制反应温度不高于40℃下，搅拌16h，得到反应液；
将100mlNaOH溶液(2M)滴入至上述反应液中，搅拌混合，静置分液，分为第一水相和第一油相；然后再向第一油相滴加100mlNaOH溶液(2M)，搅拌分液，分为第二水相和第二油相，合并第一水相和第二水相，得到总水相；将得到的总水相加热至70℃，反应6h，降温；然后加入2g活性炭，脱除水分，搅拌，过滤，再加入硫酸(4M)，调节pH值至4.0，搅拌过滤，接着继续加入硫酸(4M)，调节pH值至1.0，再过滤，得到第一固体，该第一固体的颜色为白色；将该第一白色固体加入55ml水中，加热至80℃，搅拌1h，然后冷却至5℃，析出晶体，过滤，烘干，得到23g第二固体(第二中间体)，该第二固体的颜色为白色；
将第二固体加入200ml四氢呋喃中，控制反应温度为0℃，分批加入5g氢化铝锂，氢化铝锂加完后，继续在0℃的温度下搅拌2h，然后升温至25℃，搅拌16h，用稀盐酸溶液淬灭反应；再加入25ml水/50ml乙酸乙酯进行萃取，脱除溶剂，得到第一有机层和第一无机层；然后再用50ml乙酸乙酯对第一无机层进行萃取，脱除溶剂，得到第二有机层和第二无机层，将第一有机层和第二有机层合并，得到总有机层；将得到的总有机层进行减压蒸馏，得到1,4-二硫代苏糖醇8.6g，纯度为99％，收率约为79％。
实施例3
一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法包括如下步骤：
在200ml二氯甲烷中，加入15g1,4-二磺酸-2-丁烯，控制反应温度在30℃-35℃，分批加入18g过氧化苯甲酸，3h内加完，接着控制反应温度不高于40℃下，搅拌16h，得到反应液；
将100mlNaOH溶液(2M)滴入至上述反应液中，搅拌混合，静置分液，分为第一水相和第一油相；然后再向第一油相滴加100mlNaOH溶液(2M)，搅拌分液，分为第二水相和第二油相，合并第一水相和第二水相，得到总水相；将得到的总水相加热至70℃，反应6h，降温；然后加入2g活性炭，脱除水分，搅拌，过滤，再加入硫酸(4M)，调节pH值至4.0，搅拌过滤，接着继续加入硫酸(4M)，调节pH值至1.0，再过滤，得到第一固体，该第一固体的颜色为白色；将该第一白色固体加入55ml水中，加热至80℃，搅拌1h，然后冷却至5℃，析出晶体，过滤，烘干，得到22g第二固体(第二中间体)，该第二固体的颜色为白色；
将第二固体加入200ml四氢呋喃中，控制反应温度为0℃，分批加入5g氢化铝锂，硼氢化钠加完后，继续在0℃的温度下搅拌2h，然后升温至25℃，搅拌16h，用稀盐酸溶液淬灭反应；再加入25ml水/50ml乙酸乙酯进行萃取，脱除溶剂，得到第一有机层和第一无机层；然后再用50ml乙酸乙酯对第一无机层进行萃取，脱除溶剂，得到第二有机层和第二无机层，将第一有机层和第二有机层合并，得到总有机层；将得到的总有机层进行减压蒸馏，得到1,4-二硫代苏糖醇8.5g，纯度为99％，收率约为78％。
实施例4
一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法包括如下步骤：
在200ml二氯甲烷中，加入15g1,4-二磺酸-2-丁烯，控制反应温度在30℃-35℃，分批加入100ml的钨酸/双氧水溶液(32g钨酸溶于100ml质量浓度为30％的双氧水中)，3h内加完，接着控制反应温度不高于40℃下，搅拌16h，得到反应液；
将100mlNaOH溶液(2M)滴入至上述反应液中，搅拌混合，静置分液，分为第一水相和第一油相；然后再向第一油相滴加100mlNaOH溶液(2M)，搅拌分液，分为第二水相和第二油相，合并第一水相和第二水相，得到总水相；将得到的总水相加热至70℃，反应6h，降温；然后加入2g活性炭，脱除水分，搅拌，过滤，再加入硫酸(4M)，调节pH值至4.0，搅拌过滤，接着继续加入硫酸(4M)，调节pH值至1.0，再过滤，得到第一固体，该第一固体的颜色为白色；将该第一白色固体加入55ml水中，加热至80℃，搅拌1h，然后冷却至5℃，析出晶体，过滤，烘干，得到23g第二固体(第二中间体)，该第二固体的颜色为白色；
将第二固体加入200ml四氢呋喃中，控制反应温度为0℃，分批加入5g氢化铝锂，硼氢化钠加完后，继续在0℃的温度下搅拌2h，然后升温至25℃，搅拌16h，用稀盐酸溶液淬灭反应；再加入25ml水/50ml乙酸乙酯进行萃取，脱除溶剂，得到第一有机层和第一无机层；然后再用50ml乙酸乙酯对第一无机层进行萃取，脱除溶剂，得到第二有机层和第二无机层，将第一有机层和第二有机层合并，得到总有机层；将得到的总有机层进行减压蒸馏，得到1,4-二硫代苏糖醇8.6g，纯度为99％，收率约为79％。
以上实施例中，各材料不限于上述所述的组分，各材料还可以为本发明所记载的其它单个组分，并且各材料的组分含量不限于上述含量，各材料的含量还可以为本发明所记载的其它组分含量的组合，在此不再赘述。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，与氧化剂进行氧化反应，得到第一中间体，其结构式为
Figure 928047DEST_PATH_IMAGE001
；
S2：将步骤S1中所得的第一中间体在碱液中水解，得到第二中间体，其结构式为
Figure 784749DEST_PATH_IMAGE002
；
S3：将步骤S2中所得的第二中间体与还原剂进行还原反应，制得1,4-二硫代苏糖醇。
2.根据权利要求1所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，所述1,4-二磺酸-2-丁烯与所述氧化剂的摩尔比为1：8-13。
3.根据权利要求2所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为钨酸/双氧水、过氧化苯甲酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，所述第一中间体与所述碱液的摩尔比为0.1-0.2：1.5-3。
5.根据权利要求4所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，所述碱液为2mol/L的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，所述第二中间体与所述还原剂的摩尔比为1：6-8。
7.根据权利要求6所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，所述还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应温度为30℃-40℃。
9.根据权利要求1所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，反应温度为60℃-70℃。
10.根据权利要求1所述的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，反应温度为20℃-25℃。
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