CN113816884B - 芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括，在空气环境中，将第一反应物、第二反应物于碱性条件下加热反应，从而制备得到芳烃硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物。本发明的合成方法简便高效，其有益效果包括：高选择性合成单硫化产物、氧化剂来源为空气、绿色无溶剂反应并且反应能放大、效果依然非常好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体来说涉及一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
硫元素广泛存在于商业药物、天然产物和一些基础材料中，使得碳硫键的构建在有机合成中非常重要。构建C-S键常用过渡金属催化芳基卤化物与硫醇或二硫化物发生交叉偶联反应来实现，这些合成方法往往需要用到昂贵的过渡金属催化剂、有机溶剂和化学当量的氧化剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物的合成方法，该合成方法反应底物廉价易得，而且反应底物广泛，反应方法操作简便，生产成本低，反应产物单一，污染少，后处理简单，反应产率相对较高，尤其是氧化剂来源仅仅是空气，是一对环境友好、极其受大家欢迎的理想氧化来源。
本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：
在空气或氧气环境中，将第一反应物、第二反应物和碱混合，在加热条件下搅拌反应，萃取，过滤，柱层析分离提纯，得到所述芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或二氮杂二环(DBU)，按物质的量份数计，所述第一反应物、第二反应物和碱的比为1:(1～3)：(0.5～1.0)，所述第一反应物为萘胺、萘酚或吲哚衍生物，所述第二反应物为苯硫酚衍生物或芳硫酚。
在上述技术方案中，所述第一反应物为
其中，所述R1为H、Cl或NO2。
在上述技术方案中，所述第二反应物为
其中，所述R2为Cl或Me。
在上述技术方案中，所述搅拌反应的温度为60～150℃。
在上述技术方案中，通过薄层色谱法确定所述搅拌反应的时间。
在上述技术方案中，所述搅拌反应的时间为1～6h，优选为1h。
在上述技术方案中，所述萃取为加入乙酸乙酯和水来进行分液萃取。
在上述技术方案中，在所述萃取后、过滤前进行干燥，其中，所述干燥采用无水硫酸钠。
在上述技术方案中，所述柱层析分离的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，按体积份数计，所述石油醚和乙酸乙酯的比为(30～50)：1。
本发明的合成方法简便高效，其有益效果包括：
1、高选择性合成单硫化产物。
2、绿色无溶剂反应。
3、反应能放大、效果依然非常好。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
在本发明的具体实施方式中，合成所涉及的试剂以及药品为商业途径购买，均购买自天津试剂六厂，药品纯度均为分析纯，试剂和药品都是直接使用，没有经过任何前处理。
本发明的合成方法全程持续搅拌，搅拌所使用的电磁加热搅拌器的型号为NUOVAII(美国特马兰公司)；旋转蒸发仪的型号为RE-2000A(巩义市予华仪器责任有限公司)。核磁共振仪器型号：Bruker AV-400spectrometer，400MHz，DMSO-d6。
本发明中，在加热60～150℃条件下反应，通过薄层色谱法(TLC)检测搅拌反应进行的程度。在薄层色谱法中，使用尺寸为15mm×50mm的G254型硅胶板；展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，按体积份数计，石油醚和乙酸乙酯的比为15:1。
柱层析分离的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，按体积份数计，石油醚和乙酸乙酯的比为30：1。
在检测过程中所使用ZF-I型三用紫外分析仪(上海驰唐)，所使用药品购买自天津试剂六厂，药品纯度都为分析纯，全部都是直接使用，没有经过任何前处理。通过TLC检测发现原料反应底物点基本不变化，并目标产物点也不再变化时，标志本发明的合成方法反应结束，可以继续进行下一步的分离操作。
下述实施例中冷却水的温度为室温20℃。
下述实施例中均在空气中进行。
本发明合成方法的反应原理为：
首先在碱性条件下，空气中的氧气将苯硫酚氧化生成过硫醚，进一步生成苯硫酚自由基，同时生成唯一的副产物水(a)；苯酚在苯硫酚自由基的作用下会生成三种自由基互变异构体(b)；苯硫酚自由基与较为稳定的苯酚自由基结合后，经过互变异构得到最终的产物(c)。
实施例1
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(1-(对氯苯硫基)-2-萘胺)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0858g)2-萘胺、1.8mmol(0.257g)对氯苯硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中120℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为6h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C16H12ClNS)0.094g，纯度大于98％，反应收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.07(s,2H,NH),6.95(d,2H,ArH,J＝8.6Hz),7.17-7.20(m,2H,ArH),7.26(d,2H,ArH,J＝8.4Hz),7.36-7.41(m,1H,ArH),7.73(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),7.79(d,1H,ArH,J＝8.8Hz),7.98(d,1H,ArH,J＝8.4Hz).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ151.0,136.6,132.3,129.9,129.4,129.0,128.1,127.7,123.1,122.0,118.7,100.4.
实施例2
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(1-(对甲基苯硫基)-2-萘胺)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0858g)2-萘胺、1.8mmol(0.124g)对甲苯硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中120℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为4h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C17H15NS)0.075g，纯度大于98％，反应收率47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H,CH),6.01(s,2H,NH),6.89(d,2H,ArH,J＝7.2Hz),7.03(d,2H,ArH,J＝7.6Hz),7.17-7.21(m,2H,ArH),7.40(t,1H,ArH,J＝7.2Hz),7.74(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),7.79(d,1H,ArH,J＝8.8Hz),8.05(d,1H,ArH,J＝8.4Hz).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ150.7,134.8,133.8,131.9,130.1,128.9,127.9,127.7,126.4,123.4,121.9,118.6,20.9.
实施例3
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(2-(对氯苯硫基)-1-萘胺)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0858g)1-萘胺、1.8mmol(0.259g)对氯苯硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中120℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为6h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C16H12ClNS)0.074g，纯度大于98％，反应收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.21(s,2H,NH),7.01-7.05(m,2H,ArH),7.15(d,1H,ArH,J＝8.4Hz),7.29-7.33(m,2H,ArH),7.38(d,1H,ArH,J＝8.4Hz),7.44-7.49(m,1H,ArH),7.51-7.55(m,2H,ArH),7.80(d,1H,ArH,J＝7.8Hz).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ148.0,136.8,135.4,134.0,130.2,129.4,128.5,128.4,128.1,127.7,125.3,123.7,123.0,116.8,104.4.
实施例4
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(1-(吡啶-4-硫基)-2-萘酚)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0864g)2-萘酚、1.8mmol(0.200g)吡啶-4-硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中150℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为1h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C15H11NOS)0.137g，纯度大于98％，反应收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.86(dd,2H,ArH,J1＝1.6Hz,J2＝4.6Hz),7.36-7.40(m,2H,ArH),7.49-7.53(m,1H,ArH),7.92(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),8.03(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),8.10(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),8.25(dd,2H,ArH,J1＝1.4Hz,J2＝4.8Hz),10.60(s,1H,OH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.2,149.7,149.5,136.0,133.4,129.2,129.1,128.5,124.0,120.3,119.0,104.9.
实施例5
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(1-(2-巯基苯并噻唑)-2-萘酚)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0864g)2-萘酚、1.8mmol(0.301g)2-巯基苯并噻唑、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中80℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为3h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C17H11NOS2)0.171g，纯度大于98％，反应收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.26(t,1H,ArH,J＝7.2Hz),7.41(d,3H,ArH,J＝7.6Hz),7.56(t,1H,ArH,J＝7.6Hz),7.77-7.83(m,2H,ArH),7.94(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),8.09(d,1H,ArH,J＝8.4Hz),8.24(d,1H,ArH,J＝8.4Hz),10.99(s,1H,OH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ105.7,118.6,120.9,121.5,123.2,123.6,123.9,126.1,128.3,128.6,128.7,133.9,134.7,135.4,153.8,159.1,170.4.
实施例6
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(3-(对氯苯硫基)吲哚)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0702g)吲哚、1.8mmol(0.259g)对氯苯硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中120℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为3h，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C14H10ClNS)0.131g，纯度大于98％，反应收率84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01(d,2H,ArH,J＝8.8Hz),7.08(t,1H,ArH,J＝7.0Hz),7.20(t,1H,ArH,J＝6.0Hz),7.26(d,2H,ArH,J＝8.6Hz),7.38(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),7.50(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),7.79(d,1H,CH,J＝2.4Hz),11.75(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ138.9,137.2,133.1,129.7,129.2,128.8,127.3,122.7,120.7,118.6,112.9,99.1.
实施例7
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(3-(对氯苯硫基)-5-氯吲哚)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0906g)5-氯吲哚、1.8mmol(0.259g)对氯苯硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中150℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为2h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C14H9Cl2NS)0.150g，纯度大于99％，反应收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01(d,2H,ArH,J＝8.6Hz),7.21(dd,1H,ArH,J1＝2.0Hz,J2＝8.6Hz),7.29(d,2H,ArH,J＝8.6Hz),7.33(d,1H,ArH,J＝1.8Hz),7.52(d,1H,ArH,J＝8.6Hz),7.90(d,1H,ArH,J＝2.8Hz),11.97(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ137.8,135.3,134.5,129.7,129.6,128.9,127.0,125.1,122.4,117.1,114.2,98.6.
实施例8
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(3-(对氯苯硫基)-5-硝基吲哚)的合成方法，包括以下步骤：
依次将0.6mmol(0.0972g)5-硝基吲哚、1.8mmol(0.259g)对氯苯硫酚、0.6mmol(0.0672g)叔丁醇钾加入10ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中120℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为2h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C14H9ClN2O2S)0.289g，纯度大于99％，反应收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01(d,2H,ArH,J＝8.0Hz),7.30(d,2H,ArH,J＝8.6Hz),7.71(d,1H,ArH,J＝9.0Hz),8.10(dd,1H,ArH,J1＝2.2Hz,J2＝9.0Hz),8.14(s,1H,ArH),8.25(d,1H,ArH,J＝2.2Hz),12.47(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ141.6,140.0,137.2,136.8,129.9,129.0,127.9,127.3,117.7,114.7,113.3,102.1.
克级反应以如下实施例6a为例
一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物(3-(对氯苯硫基)吲哚)的合成方法，包括以下步骤：
依次将5mmol(0.585g)吲哚、7.5mmol(1.08g)对氯苯硫酚、2.5mmol(0.28g)叔丁醇钾加入25ml干燥的圆底烧瓶内，置于空气中120℃加热搅拌反应，TLC监测反应(反应时间为4h)，待反应完全后，冷却至50℃，加入5ml乙酸乙酯溶解，然后加入15ml冷水冷却后，再用乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂,粗产品经柱层析分离提纯，采用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂干燥即得到纯的化合物(分子式C14H10ClNS)1.26g，纯度大于99％，反应收率97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01(d,2H,ArH,J＝8.8Hz),7.08(t,1H,ArH,J＝7.0Hz),7.20(t,1H,ArH,J＝6.0Hz),7.26(d,2H,ArH,J＝8.6Hz),7.38(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),7.50(d,1H,ArH,J＝8.0Hz),7.79(d,1H,CH,J＝2.4Hz),11.75(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ138.9,137.2,133.1,129.7,129.2,128.8,127.3,122.7,120.7,118.6,112.9,99.1.
表克级和微量反应比较
上述实施例可表明，本发明放大反应，依然能够得到很高的产率，为此反应一显著优点。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在空气或氧气环境中，将第一反应物、第二反应物和碱混合，在加热条件下搅拌反应，萃取，过滤，柱层析分离提纯，得到所述芳硫基萘酚、萘胺类化合物以及苯硫基吲哚类化合物，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或二氮杂二环(DBU)，按物质的量份数计，所述第一反应物、第二反应物和碱的比为1:(1～3)：(0.5～1.0)，所述第一反应物为萘胺、萘酚、吲哚或吲哚衍生物，所述第二反应物为苯硫酚衍生物或芳硫酚。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应物为
其中，所述R1为H、Cl或NO2。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应物为
其中，所述R2为Cl或Me。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为60～150℃。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，通过薄层色谱法确定所述搅拌反应的时间。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为1～6h。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述萃取为加入乙酸乙酯和水来分液萃取。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，在所述萃取后、过滤前进行干燥，其中，所述干燥采用无水硫酸钠。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述柱层析分离的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，按体积份数计，所述石油醚和乙酸乙酯的比为(30～50)：1。
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