CN101503384A - 二硫苏糖醇的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二硫苏糖醇的合成方法，即以1，4－丁烯二醇为起始原料，先与溴进行加成反应，制得2，3－二溴－1，4－丁二醇；再在碱催化下水解，制得二环氧乙烷；再与硫代乙酸进行加成反应，制得二硫苏糖醇二乙酸酯；最后在碱催化下水解，制得二硫苏糖醇；本发明方法避免了二硫苏糖醇同分异构体杂质的产生，使产品分离提纯简单，可以提高产率，大幅度降低生产成本，适用于工业化生产。

Description

二硫苏糖醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，特别涉及二硫苏糖醇的合成方法。

背景技术

二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol，简称为DTT)是一种小分子有机还原剂，化学式为C₄H₁₀O₂S₂，主要应用于生物技术领域，作为蛋白质裂解试剂。

目前应用最广泛的DTT合成方法是以苏藓糖醇为原料，先用高锰酸钾氧化，再在硫代乙酸作用下得到硫代中间体，最后水解该硫代中间体得到DTT。该方法的缺陷在于：在生成硫代中间体的同时，会生成一个DTT的同分异构体杂质，该杂质的理化性质和DTT极为相近，从而导致DTT分离提纯困难，产率低，生产成本昂贵，仅适用于实验室合成，不适用于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种DTT的合成方法，避免了DTT同分异构体杂质的产生，使产品分离提纯简单，可以提高产率，大幅度降低生产成本，适用于工业化生产。

为达到此目的，本发明的DTT的合成方法，包括以下步骤：

a、以化合物I即1，4-丁烯二醇为起始原料，与溴进行加成反应，制得化合物II即2，3-二溴-1，4-丁二醇，化学反应式如下：

b、将步骤a所得化合物II在碱催化下水解，制得化合物III即二环氧乙烷，化学反应式如下：

c、将步骤b所得化合物III与硫代乙酸进行加成反应，制得化合物IV即二硫苏糖醇二乙酸酯，化学反应式如下：

d、将步骤c所得化合物IV在碱催化下水解，即制得二硫苏糖醇，化学反应式如下：

在上述化学反应式中，Ac为乙酰基。

进一步，所述步骤a中化合物I与溴的投料摩尔比为1∶1.1～1∶1.2；

进一步，所述步骤a中反应温度为25～30℃；

进一步，所述步骤b中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者混合物；

进一步，所述步骤b中化合物II与碱的投料摩尔比为1∶3～1∶4；

进一步，所述步骤b中反应温度低于20℃；

进一步，所述步骤c中化合物III与硫代乙酸的投料摩尔比为1∶2.1～1∶2.2；

进一步，所述步骤d中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者混合物；

进一步，所述步骤d中化合物IV与碱的投料摩尔比为1∶2.1～1∶2.2。

本发明的有益效果在于：本发明的DTT合成新方法，克服了现有合成方法存在的不足，避免了DTT同分异构体杂质的产生，使产品的分离提纯简单化，可以提高产率，大幅度降低生产成本(现有合成方法的生产成本约为10000元/kg，本发明合成方法的生产成本可降至约2000元/kg)，适用于工业化生产，具有良好、广阔的市场前景。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例一

本实施例的DTT的合成方法，按产品理论制得量277.6g计算原料用量，包括以下步骤：

a、在反应釜中加入1，4-丁烯二醇162.5g(1.80mol)，在搅拌条件下缓慢滴加液溴316.8g(1.98mol)，滴加完毕后在温度25℃条件下搅拌反应16小时，静置分层，取上清液，即得2，3-二溴-1，4-丁二醇，置温度低于30℃的储罐中储存，备用；

b、在步骤a所得上清液中，加入质量百分浓度为30％的氢氧化钠溶液651.2g(4.88mol)，在温度低于20℃条件下搅拌反应16小时，即得二环氧乙烷；

c、在步骤b所得反应液中，加入硫代乙酸155.67g(2.045mol)，搅拌反应20小时，减压蒸馏，有结晶析出，即得二硫苏糖醇二乙酸酯；

d、在步骤c所得结晶中，加入质量百分浓度为30％的氢氧化钠溶液190.9g(1.432mol)，搅拌反应4小时，降温至室温，用质量百分浓度为3％的盐酸溶液调节pH至7.5～8.0，用乙酸乙酯300mL萃取，合并有机层，在常压下蒸馏除去乙酸乙酯，残余浓缩液再在真空度为15毫米汞柱，温度为180～200℃条件下减压蒸馏，收集温度在130～140℃之间的馏份，冷却至室温，得白色固体DTT 100g，产率36.02％。

实施例二

本实施例的DTT的合成方法，按产品理论制得量277.6g计算原料用量，包括以下步骤：

a、在反应釜中加入1，4-丁烯二醇162.5g(1.80mol)，在搅拌条件下缓慢滴加液溴331.2g(2.07mol)，滴加完毕后在温度27℃条件下搅拌反应16小时，静置分层，取上清液，即得2，3-二溴-1，4-丁二醇，置温度低于30℃的储罐中储存，备用；

b、在步骤a所得上清液中，加入质量百分浓度为32％的氢氧化钠溶液712.2g(5.70mol)，在温度低于20℃条件下搅拌反应16小时，即得二环氧乙烷；

c、在步骤b所得反应液中，加入硫代乙酸159.38g(2.094mol)，搅拌反应16小时，减压蒸馏，有结晶析出，即得二硫苏糖醇二乙酸酯；

d、在步骤c所得结晶中，加入质量百分浓度为31％的氢氧化钠溶液189.2g(1.466mol)，搅拌反应4小时，降温至室温，用质量百分浓度为3％的盐酸溶液调节pH至7.5～8.0，用乙酸乙酯300mL萃取，合并有机层，在常压下蒸馏除去乙酸乙酯，残余浓缩液再在真空度为15毫米汞柱，温度为180～200℃条件下减压蒸馏，收集温度在130～140℃之间的馏份，冷却至室温，得白色固体DTT98.3g，产率35.4％。

实施例三

本实施例的DTT的合成方法，按产品理论制得量277.6g计算原料用量，包括以下步骤：

a、在反应釜中加入1，4-丁烯二醇162.5g(1.80mol)，在搅拌条件下缓慢滴加液溴345.6g(2.16mol)，滴加完毕后在温度30℃条件下搅拌反应16小时，静置分层，取上清液，即得2，3-二溴-1，4-丁二醇，置温度低于30℃的储罐中储存，备用；

b、在步骤a所得上清液中，加入质量百分浓度为34.5％的氢氧化钠溶液755.0g(6.512mol)，在温度低于20℃条件下搅拌反应16小时，即得二环氧乙烷；

c、在步骤b所得反应液中，加入硫代乙酸163.01g(2.143mol)，搅拌反应16小时，减压蒸馏，有结晶析出，即得二硫苏糖醇二乙酸酯；

d、在步骤c所得结晶中，加入质量百分浓度为32％的氢氧化钠溶液187.6g(1.50mol)，搅拌反应4小时，降温至室温，用质量百分浓度为3％的盐酸溶液调节pH至7.5～8.0，用乙酸乙酯300mL萃取，合并有机层，在常压下蒸馏除去乙酸乙酯，残余浓缩液再在真空度为15毫米汞柱，温度为180～200℃条件下减压蒸馏，收集温度在130～140℃之间的馏份，冷却至室温，得白色固体DTT101.2g，产率36.4％。

此外，本发明方法的步骤b和步骤d中使用的碱除了氢氧化钠以外，还可以采用氢氧化钾或氢氧化钠与氢氧化钾的混合物，同样可以达到本发明目的。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的某些优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1、二硫苏糖醇的合成方法，包括以下步骤：

a、以化合物I即1，4-丁烯二醇为起始原料，与溴进行加成反应，制得化合物II即2，3-二溴-1，4-丁二醇，化学反应式如下：

b、将步骤a所得化合物II在碱催化下水解，制得化合物III即二环氧乙烷，化学反应式如下：

c、将步骤b所得化合物III与硫代乙酸进行加成反应，制得化合物IV即二硫苏糖醇二乙酸酯，化学反应式如下：

d、将步骤c所得化合物IV在碱催化下水解，即制得二硫苏糖醇，化学反应式如下：

在上述化学反应式中，Ac为乙酰基。

2、根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤a中化合物I与溴的投料摩尔比为1∶1.1～1∶1.2。

3、根据权利要求2所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤a中反应温度为25～30℃。

4、根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤b中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者混合物。

5、根据权利要求4所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤b中化合物II与碱的投料摩尔比为1∶3～1∶4。

6、根据权利要求5所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤b中反应温度低于20℃。

7、根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤c中化合物III与硫代乙酸的投料摩尔比为1∶2.1～1∶2.2。

8、根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤d中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者混合物。

9、根据权利要求8所述的二硫苏糖醇的合成方法，其特征在于：所述步骤d中化合物IV与碱的投料摩尔比为1∶2.1～1∶2.2。