CN103073462A - 一种二硫苏糖醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二硫苏糖醇的制备方法，即DTT的合成方法。本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的制备方法，该方法具有操作简便、收率高、纯度高、易于工业化生产等特点。所述方法是以酒石酸二甲酯为原料，先进行羟基保护，接着还原酯基，再与磺酰氯反应，然后与硫代乙酸盐反应，最后脱去保护基团，得到目标化合物二硫苏糖醇。
Description
技术领域
本发明涉及化一种二硫苏糖醇的制备新方法。
技术背景
二硫苏糖醇（Dithiothreitol，简称为DTT）是一种很强的还原剂，其还原性很大程度上是由于其氧化状态六元环（含二硫键）的构象稳定性。DTT的用途之一是作为巯基化DNA的还原剂和去保护剂。巯基化DNA末端硫原子在溶液中趋向于形成二聚体，特别是在存在氧气的情况下。这种二聚化大大降低了一些偶联反应实验（如DNA在生物感应器中的固定）的效率；而在DNA溶液中加入DTT，反应一段时间后除去，就可以降低DNA的二聚化。DTT也常常被用于蛋白质中二硫键的还原，可用于阻止蛋白质中的半胱氨酸之间所形成的蛋白质分子内或分子间二硫键。然而该物质长期依赖进口，而且价高昂贵。因此，低成本合成该物质具有一定的市场前景。
在现有的制备方法中，文献报道的二硫苏糖醇1的制备主要有两种方法
CN1074718A公开的合成路线是以4,5-二羟基-1,2-二硫环己烷为原料，通过电解方法得到二硫苏糖醇1。其合成路线如下：
但是，该方法所需的原料4,5-二羟基-1,2-二硫环己烷不易获得，很难进行大量化生产。
CN101503384A公开了一种二硫苏糖醇的合成方法，即以１,４－丁烯二醇为起始原料，先与溴进行加成反应，制得２,３－二溴－１,４－丁二醇；再在碱催化下水解，制得二环氧乙烷；再与硫代乙酸进行加成反应，制得二硫苏糖醇二乙酸酯；最后在碱催化下水解，制得二硫苏糖醇。其合成路线如下：
但是该方法合成２,３－二溴－１,４－丁二醇过程中使用有毒的单质溴，对人体健康和环境有很大的危害，同时发现有少量异构体生成。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明目的是提供一种反应条件温和、操作简便、便于纯化、收率高、无异构体生成、适合工业化生产的一种二硫苏糖醇的制备方法。
为达到此目的，本发明提供的一种二硫苏糖醇1的制备方法，包括以下步骤：
(a) 酒石酸二甲酯2与丙酮缩二甲醇混合物在酸催化下、在有机媒介中反应，得到2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物3。
(b) 将步骤(a)所述的2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物3与硼氢化钠在甲醇中反应，得到2,3-O-异亚丙基苏醇化合物4。
(c) 将步骤(b)所述的2,3-O-异亚丙基苏醇化合物4与磺酰氯在碱作用下反应，得到2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯化合物5。
(d) 将步骤(c)所述的2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯5与硫代乙酸盐在有机溶剂中反应，得到2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯6。
(e) 将步骤(d)所述的2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯化合物6在碱性体系中水解，得到目标化合物二硫苏糖醇1。
在上述的化学式中，R为甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基中的其中一种；Ac为乙酰基。
所示步骤（a）中所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸中的一种。
所示步骤（a）中所述的酸催化剂的量为1%-10%摩尔。
所示步骤（a）中所述的有机溶液为二氯甲烷、苯、甲苯、环己烷、石油醚中的一种或其混合溶剂。
所示步骤（a）中酒石酸二甲酯2与丙酮缩二甲醇摩尔比为1:2到1:10.
所示步骤（b）中2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物3与硼氢化钠摩尔比为1:1到1:5.
所示步骤（b）中反应温度为0-50℃。
所示步骤（c）中所述的磺酰氯为甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的一种。
所示步骤（c）中所述的磺酰氯与2,3-O-异亚丙基苏醇的摩尔比为2:1到3:1。
所示步骤（c）中所述的碱为氢化钠、三乙胺、吡啶、氯化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种或其中的几种混合碱。
所示步骤（c）中所述的碱与2,3-O-异亚丙基苏醇的摩尔比为2:1到3:1。。
所示步骤（d）中所述的有机溶液为二氯甲烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或其混合溶剂。
所示步骤（d）中2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯与硫代乙酸盐的摩尔比为1:1到1:3。
所示步骤（d）中反应温度为20℃-100℃。
所示步骤（e）中所述的碱为质量分数为20%到50%的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种。
本发明的技术效果是：该方法具有操作简便、收率高、纯度高、易于工业化生产等特点。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单该进都是本发明要求保护的范围。
实施例一
步骤一：
在500ml圆底烧瓶中依次加入17.9克酒石酸二甲脂，81ml 2，2-二甲氧基丙烷，8.6克对甲苯磺酸，240ml二氯甲烷，搅拌反应。反应完毕后，减压除去溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到产品2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物21.1克。收率约99%。
步骤二：
在250ml圆底烧瓶中加入21.1克2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物，加入100ml CH3OH，缓慢加入17克NaBH4，搅拌反应24小时。用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，除去溶剂得到2,3-O-异亚丙基苏醇产品15.6克。收率约98%。
步骤三：
在250ml圆底烧瓶中加入7.8克2,3-O-异亚丙基苏醇化合物和60ml THF，缓慢的加入2克NaH，搅拌反应30min后，加入20克p-TsCl，升温至50℃，反应24小时，用TLC检测反应，待反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用H2O洗涤，用无水MgSO4干燥，除去溶剂，得到产品2,3-O-异亚丙基苏醇对甲基苯磺酸酯23克。收率约92%。
步骤四：
在100ml圆底烧瓶中加入23克 2,3-O-异亚丙基苏醇对甲基苯磺酸酯，15克硫代乙酸钾、25ml乙醇，回流反应12小时，冷却至室温，加入50ml乙醚，过滤，滤液蒸干后加入100ml H2O，用乙醚萃取，用无水MgSO4干燥，除去溶剂， 得到2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯化合物14克，收率约92%。
步骤五：
将14克2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸加入质量百分比浓度为25％的氢氧化钠溶液，搅拌反应5小时，冷却到室温，用质量百分浓度为2％的盐酸溶液调节PH至7-8之间，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，在常压下蒸掉溶剂，残余浓缩液在真空度为15毫米汞柱，温度为200℃左右条件下进行减压蒸馏，收集130-140℃之间的馏分，冷却至室温，得到白色固体DTT8.2克。收率约90%。
实施例二
步骤一：
在反应瓶中依次加入17.9克酒石酸二甲脂，100 ml 2，2-二甲氧基丙烷，10克对甲苯磺酸，200ml二氯甲烷，搅拌反应。反应完毕后，减压除去溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到产品2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物22克。收率约99%。
步骤二：
在250ml圆底烧瓶中加入22克2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物，加入100ml CH3OH，缓慢加入25克NaBH4，搅拌反应24小时。用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，除去溶剂得到2,3-O-异亚丙基苏醇产品16.5克。收率约99%。
步骤三：
在250ml圆底烧瓶中加入16.5克2,3-O-异亚丙基苏醇化合物和100ml THF，缓慢的加入3克NaH，搅拌反应30min后，加入30克p-TsCl，升温至50℃，反应24小时，用TLC检测反应，待反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用H2O洗涤，用无水MgSO4干燥，除去溶剂，得到产品2,3-O-异亚丙基苏醇对甲基苯磺酸酯45克。收率约87%。
步骤四：
在100ml圆底烧瓶中加入45克 2,3-O-异亚丙基苏醇对甲基苯磺酸酯，20克硫代乙酸钾、25ml乙醇，回流反应12小时，冷却至室温，加入50ml乙醚，过滤，滤液蒸干后加入100ml H2O，用乙醚萃取，用无水MgSO4干燥，除去溶剂， 得到2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯化合物24克，收率约86%。
步骤五：
将24克2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸加入质量百分比浓度为25％的氢氧化钠溶液，搅拌反应5小时，冷却到室温，用质量百分浓度为5％的盐酸溶液调节PH至7-8之间，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，在常压下蒸掉溶剂，残余浓缩液在真空度为15毫米汞柱，温度为200℃左右条件下进行减压蒸馏，收集130-140℃之间的馏分，冷却至室温，得到白色固体DTT12克。收率约87%。
实施例三
步骤一：
在反应瓶中依次加入36克酒石酸二甲脂，200 ml 2，2-二甲氧基丙烷，20克对甲苯磺酸，300ml二氯甲烷，搅拌反应。反应完毕后，减压除去溶剂，加入80ml水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到产品2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物43克。收率约98%。
步骤二：
在250ml圆底烧瓶中加入43克2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物，加入100ml CH3OH，缓慢加入30克NaBH4，搅拌反应24小时。用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，除去溶剂得到2,3-O-异亚丙基苏醇产品32克。收率约99%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中加入32克2,3-O-异亚丙基苏醇化合物和200ml THF，缓慢的加入6克NaH，搅拌反应30min后，加入60克MsCl，升温至50℃，反应24小时，用TLC检测反应，待反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用H2O洗涤，用无水MgSO4干燥，除去溶剂，得到产品2,3-O-异亚丙基苏醇对甲基酸酯64克。收率约85%。
步骤四：
在500ml圆底烧瓶中加入64克 2,3-O-异亚丙基苏醇对甲基苯磺酸酯，50克硫代乙酸钾、25ml乙醇，回流反应12小时，冷却至室温，加入100ml乙醚，过滤，滤液蒸干后加入100ml H2O，用乙醚萃取，用无水MgSO4干燥，除去溶剂， 得到2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯化合物50克，收率约85%。
步骤五：
将50克2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸加入质量百分比浓度为25％的氢氧化钠溶液，搅拌反应5小时，冷却到室温，用质量百分浓度为5％的盐酸溶液调节PH至7-8之间，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，在常压下蒸掉溶剂，残余浓缩液在真空度为15毫米汞柱，温度为200℃左右条件下进行减压蒸馏，收集130-140℃之间的馏分，冷却至室温，得到白色固体DTT27克。收率约87%。
Claims (10)
1.一种二硫苏糖醇的制备方法，即DTT的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a) 酒石酸二甲酯与丙酮缩二甲醇混合在酸催化下、在有机溶剂中，反应，得到2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物；酒石酸二甲酯与丙酮缩二甲醇摩尔比为1:2到1:10；
(b)将步骤(a)所述的2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物与硼氢化钠在甲醇中反应，反应温度为0-50℃，得到2,3-O-异亚丙基苏醇化合物；2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物与硼氢化钠摩尔比为1:1到1:5；
(c)将步骤(b)所述的2,3-O-异亚丙基苏醇化合物与磺酰氯在碱作用下反应，得到2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯化合物；所述的磺酰氯与2,3-O-异亚丙基苏醇的摩尔比为2:1到3:1；所述的碱与2,3-O-异亚丙基苏醇的摩尔比为2:1到3:1；
(d)将步骤(c)所述的2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯与硫代乙酸盐在有机溶剂中反应，得到2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯；
(e)将步骤(d)所述的2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯化合物在碱性体系中水解，得到目标化合物二硫苏糖醇。
2.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（a）中所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（a）中所述的酸催化剂的量为1%-10%摩尔。
4.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（a）中所述的有机溶液为二氯甲烷、苯、甲苯、环己烷、石油醚中的一种或其混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（c）中所述的磺酰氯为甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的一种。
6.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（c）中所述的碱为氢化钠、三乙胺、吡啶、氯化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种或其中的几种混合碱。
7.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（d）中所述的有机溶液为二氯甲烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或其混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（d）中2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯与硫代乙酸盐的摩尔比为1:1到1:3。
9.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（d）中反应温度为20℃-100℃。
10.根据权利要求1所述的二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，所示步骤（e）中所述的碱为质量分数为20%到50%的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种。
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