CN117510383A - 一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1,4‑二硫苏糖醇的制备方法。包括：(1)将赤藓糖醇融化，通入溴化氢气体，保温反应，加水后第一次析晶，降温，第二次析晶，第一次过滤，加入甲苯，加热，脱色，第二次过滤，降温，第三次析晶，第三次过滤，真空干燥，得中间体1,4‑二溴苏糖醇；(2)将中间体1,4‑二溴苏糖醇、硫脲与1,4‑二氧六环混合，加入氢氧化钠溶液，反应后降温，减压浓缩，萃取，干燥过滤，得1,4‑二硫苏糖醇粗品；(3)将1,4‑二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯混合，加热，降温析晶，过滤，真空干燥，得1,4‑二硫苏糖醇。本发明制备1,4‑二硫代苏糖醇的方法以赤藓糖醇为原料，具有收率高，产品纯度高，基本不产生异构体杂质的优点，适合大规模的工业化生产。

Description

一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1,4-二硫苏糖醇即DL-Dithiothreitol，简称为DTT，也称作Cleland’s Reagent，是一种强效的还原剂。将-SH基保持在还原态，常用以还原蛋白和多肽中的二硫键，或更普遍用以防止蛋白半胱氨酸残基形成分子内和分子间的二硫键。DTT还具有抗氧化作用，对一些隐藏的二硫键，DTT可借助变性条件下来还原二硫键，如高温或钠离子变性剂，其化学结构式如下：
目前，已经报道的1,4二硫苏糖醇的制备主要有以下三种：
中国专利文献CN101503384A公开了一种二硫苏糖醇的合成方法，即以1,4-丁烯二醇为原料，经溴代反应，碱水解反应，硫代乙酸进行加成反应，最后在碱催化下水解，共四步反应制得1,4-二硫苏糖醇。其合成路线如下：
但是该工艺的生产过程中易产生异构体，并且需要使用溴素及巯基乙酸，安全风险较高，对人体健康和环境产生危害较大，不适合工业化生产。
中国专利文献CN103073462A使用酒石酸二甲酯为原料，经丙酮缩二甲醇保护，酯基还原、取代、保护及水解脱保护五步反应，得到1,4二硫苏糖醇，其合成路线如下：
但是该工艺的反应路线较长，需要使用硼氢化钠还原剂，安全危害较大，同时二羟基被限定性保护，使得产品的构型与常规的产品的构型有差异，不适合工业化生产。
中国专利文献CN112028799A以1,4-二磺酸-2-丁烯为起始原料，经过氧化、水解、还原三步反应合成二硫苏糖醇的方法，其合成路线如下：
但是该工艺使用原料价格较高，不易获得，同时第一步反应使用大量氧化剂，第二步反应使用还原剂四氢锂铝，存在很高安全隐患，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法。本发明提供的方法可以大幅度缩短反应步骤，提高反应效率和产品纯度，并且基本不产生异构体杂质。
本发明的技术方案如下：
一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将赤藓糖醇加热至120～130℃使赤藓糖醇融化，然后一边搅拌一边通入溴化氢气体，保温反应1～3h，然后降温至80～100℃，加水后进行第一次析晶，继续降温至15～35℃，搅拌并进行第二次析晶，第一次过滤，向所得滤饼中加入甲苯，加热至70～90℃使滤饼溶解，脱色，第二次过滤，所得滤液降温至0～10℃，搅拌并进行第三次析晶，第三次过滤，所得的滤饼经真空干燥后，得到中间体1,4-二溴苏糖醇；
(2)将中间体1,4-二溴苏糖醇、硫脲与1,4-二氧六环混合均匀，继续加入氢氧化钠溶液，在90～110℃下反应4～5小时，反应完成后降温至20～30℃，减压浓缩后调节pH至4～5，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥过滤，所得的滤液经减压浓缩后，得到1,4-二硫苏糖醇粗品；
(3)将1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯混合均匀，加热至1,4-二硫苏糖醇粗品全部溶解，然后降温至0～5℃，降温后搅拌析晶1～3h，最后经过滤、真空干燥后，得到1,4-二硫苏糖醇。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与溴化氢气的摩尔比为1：(2～3)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述赤藓糖醇融化温度为125℃，保温反应时间为2h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与水的质量比1:(1～1.1)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述第一次析晶的温度为90℃，析晶时间为0.5～1.5h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述第二次析晶温度为20～30℃，析晶时间为0.5～1.5h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述滤饼与甲苯的质量比为1:(4～6)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，采用活性炭进行脱色，滤饼与活性炭的质量比为1：(0.04～0.06)，脱色时间为25～35分钟。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述第三次析晶的温度为0～5℃，时间为0.5～1.5h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述真空干燥温度为70～80℃，真空干燥时间为10～12h。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇与硫脲的摩尔比为1：(7～9)；所述中间体1,4-二溴苏糖醇与1,4-二氧六环的质量比为1：(3～5)。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇和氢氧化钠溶液和质量体积比为(1～1.1)：1，单位：g/mL；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.15M；所述调节pH是使用5％盐酸溶液进行调节；所述干燥是使用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯的质量比为1:(1～1.1)，加热温度为60～70℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述真空干燥温度为20～30℃，真空干燥时间为20～24h。
本发明未详尽之处，均可采用现有技术。
本发明的技术特点：
本发明提供的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法是以D,L-赤藓糖醇为原料，经过溴代，巯基取代两步反应制得1,4-二硫苏糖醇粗品，经过重结晶，得到高纯度，无异构体杂质的1,4-二硫苏糖醇。具体合成路线如下：
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法使用廉价易得的赤藓糖醇为原料，经过溴代，巯基取代两步反应，制备得到1,4-二硫苏糖，具有收率高，产品纯度高，基本不产生异构体杂质的优点。并且整个生产工艺中不使用氧化剂，还原剂等危险试剂，安全环保，适合大规模的工业化生产。
2、本发明提供的1,4-二硫苏糖醇的制备方法，可以大幅度减少反应步骤，缩短反应时间，提高反应效率，同时还能降低反应过程中产生的三废。
附图说明
图1为实施例1制备的1,4-二硫苏糖醇的HPLC谱图。
图2为实施例2制备的1,4-二硫苏糖醇的HPLC谱图。
图3为实施例3制备的1,4-二硫苏糖醇的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
本发明中测试熔点的仪器为熔点仪，在上海仪电物理光学仪器有限公司有售。
实施例1
一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将60g赤藓糖醇加热至125℃使赤藓糖醇融化，然后一边搅拌一边通入100g溴化氢气体，保持125℃反应2h，然后降温至90℃，加入60g水进行第一次析晶，析晶时间为1h，继续降温至20℃，搅拌并进行第二次析晶，析晶时间为1h，第一次过滤，得到130.3g滤饼；向滤饼中加入651.5g甲苯，加热至80℃使滤饼溶解，加入6.5g活性炭脱色30min，第二次过滤，将滤液缓慢降温至0℃，搅拌并进行第三次析晶，析晶时间为1h，第三次过滤，所得的滤饼在70℃下真空干燥10小时，得到101.3g中间体1,4-二溴苏糖醇，收率为83.2％；所述中间体1,4-二溴苏糖醇呈白色固体，测试熔点为135.7～136.1℃；
(2)将101g中间体1,4-二溴苏糖醇、248.1g硫脲与404g的1,4-二氧六环混合均匀，加入100ml浓度为0.1M的氢氧化钠溶液，在100℃下反应4小时，反应完成后降温至20℃，减压浓缩去除1,4-二氧六环，加入5％盐酸溶液调节pH至4，加入乙酸乙酯进行萃取(300ml/次)，共萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到56.4g的1,4-二硫苏糖醇粗品；所述1,4-二硫苏糖醇粗品呈浅黄色固体；
(3)将56g的1,4-二硫苏糖醇粗品与56g乙酸乙酯混合均匀，搅拌加热至65℃，使1,4-二硫苏糖醇粗品全部溶解，然后降温至0℃，降温后搅拌析晶1小时，过滤，滤饼于25℃真空干燥20小时，得到52.7g的1,4-二硫苏糖醇，测试熔点为42.1～42.5℃，收率为69.5％。
对本实施例制备的1,4-二硫苏糖醇进行HPLC检测，检测结果如图1所示。
由图1可知，本实施例制备的1,4-二硫苏糖醇纯度为99.24％。
HPLC检测条件为：
色谱柱：岛津InertsilODS-2,150mm×4.6mm 5μm；检测器：紫外检测器；检测波长：230nm；流动相A：取2g磷酸二氢钾和3.8g一水戊烷磺酸钠，溶于1000mL水，混合；用磷酸将pH调整至3.00±0.05。用0.45μm的微孔滤膜过滤和除去混合气。流动相B：甲醇-乙腈＝20-80；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样体积：10μL；运行时间：40min；高效液相色谱仪型号为Waters Arc。稀释剂：甲醇；样品配制：取双咪唑样品5mg，至10mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
梯度程序如下表1所示：
表1
时间 流动相A 流动相B
0min 70％ 30％
3min 70％ 30％
28min 20％ 80％
30min 70％ 30％
40min 70％ 30％
实施例2
一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将60g赤藓糖醇加热至125℃使赤藓糖醇融化，然后一边搅拌一边通入100g溴化氢气体，保持125℃反应2h，降温至90℃，加入60g水进行第一次析晶，析晶时间为1h，继续降温至30℃，搅拌并进行第二次析晶，析晶时间为1h，第一次过滤，得到129.4g滤饼；向滤饼中加入647g甲苯，加热至80℃使滤饼溶解，加入6.5g活性炭脱色30min，第二次过滤，将滤液缓慢降温至5℃，搅拌并进行第三次析晶，析晶时间为1h，第三次过滤，所得的滤饼在70℃下真空干燥10小时，得到102.2g中间体1,4-二溴苏糖醇，收率为83.0％；所述中间体1,4-二溴苏糖醇呈白色固体，测试熔点为135.5～136.0℃；
(2)将101g中间体1,4-二溴苏糖醇、248.1g硫脲与404g的1,4-二氧六环混合均匀，加入100ml浓度为0.1M的氢氧化钠溶液，在100℃下反应4小时，反应完成后降温至30℃，减压浓缩去除1,4-二氧六环，加入5％盐酸溶液调节pH至4，加入乙酸乙酯进行萃取(300ml/次)，共萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到57.5g的1,4-二硫苏糖醇粗品；所述1,4-二硫苏糖醇粗品呈浅黄色固体；
(3)将57.5g的1,4-二硫苏糖醇粗品与57.5g乙酸乙酯混合均匀，搅拌加热至65℃，使1,4-二硫苏糖醇全部溶解，然后降温至5℃，降温后搅拌析晶3小时，过滤，滤饼于25℃真空干燥20小时，得到54.6g的1,4-二硫苏糖醇，测试熔点为41.8～42.3℃，收率为72.0％。
对本实施例制备的1,4-二硫苏糖醇进行HPLC检测，检测结果如图2所示。由图2可知，本实施例制备的1,4-二硫苏糖醇纯度为99.49％。
实施例3
一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将60g赤藓糖醇加热至125℃使赤藓糖醇融化，然后一边搅拌一边通入100g溴化氢气体，保持125℃反应2h，降温至90℃，加入66g水进行第一次析晶，析晶时间为1.5h，继续降温至25℃，搅拌并进行第二次析晶，析晶时间为1.5h，第一次过滤，得到128.7g滤饼；向滤饼中加入772.2g甲苯，加热至80℃使滤饼溶解，加入6.5g活性炭脱色35min，第二次过滤，将滤液缓慢降温至10℃，搅拌并进行第三次析晶，析晶时间为1h，第三次过滤，所得的滤饼在70℃下真空干燥10小时，得到101.3g中间体1,4-二溴苏糖醇，收率为83.2％；所述中间体1,4-二溴苏糖醇呈白色固体，测试熔点为135.3～135.8℃；
(2)将100g中间体1,4-二溴苏糖醇、245.6g硫脲与400g的1,4-二氧六环混合均匀，加入110ml浓度为0.1M的氢氧化钠溶液，在100℃下反应4小时，反应完成后降温至30℃，减压浓缩去除1,4-二氧六环，加入5％盐酸溶液调节pH至4，加入乙酸乙酯进行萃取(300ml/次)，共萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到56.2g的1,4-二硫苏糖醇粗品；所述1,4-二硫苏糖醇粗品呈浅黄色固体；
(3)将56.2g的1,4-二硫苏糖醇粗品与56.2g乙酸乙酯混合均匀，搅拌加热至65℃，使1,4-二硫苏糖醇全部溶解，然后降温至3℃，降温后搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于25℃真空干燥20小时，得到53.7g的1,4-二硫苏糖醇，测试熔点为41.4～41.9℃，收率为70.9％。
对本实施例制备的1,4-二硫苏糖醇进行HPLC检测，检测结果如图3所示。由图3可知，本实施例制备的1,4-二硫苏糖醇纯度为99.35％。
实验例
将中国专利文献CN101503384A提供的方法、中国专利文献CN103073462A提供的方法与本发明实施例2提供的方法进行步骤、收率、纯度和工艺危险性方面的对比，对比结果如表2所示。
表2
由表2可知，本发明实施例2的工艺与现有文献工艺对比，合成路线最短，产品收率高，产品纯度高于99％，并且无需使用危险试剂，强氧化剂，强还原剂，适合于工业生产。

Claims (10)

1.一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将赤藓糖醇加热至120～130℃使赤藓糖醇融化，然后一边搅拌一边通入溴化氢气体，保温反应1～3h，然后降温至80～100℃，加水后进行第一次析晶，继续降温至15～35℃，搅拌并进行第二次析晶，第一次过滤，向所得滤饼中加入甲苯，加热至70～90℃使滤饼溶解，脱色，第二次过滤，所得滤液降温至0～10℃，搅拌并进行第三次析晶，第三次过滤，所得的滤饼经真空干燥后，得到中间体1,4-二溴苏糖醇；
(2)将中间体1,4-二溴苏糖醇、硫脲与1,4-二氧六环混合均匀，继续加入氢氧化钠溶液，在90～110℃下反应4～5小时，反应完成后降温至20～30℃，减压浓缩后调节pH至4～5，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥过滤，所得的滤液经减压浓缩后，得到1,4-二硫苏糖醇粗品；
(3)将1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯混合均匀，加热至1,4-二硫苏糖醇粗品全部溶解，然后降温至0～5℃，降温后搅拌析晶1～3h，最后经过滤、真空干燥后，得到1,4-二硫苏糖醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与溴化氢气的摩尔比为1：(2～3)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述赤藓糖醇融化温度为125℃，保温反应时间为2h；所述赤藓糖醇与水的质量比1:(1～1.1)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一次析晶的温度为90℃，析晶时间为0.5～1.5h；所述第二次析晶温度为20～30℃，析晶时间为0.5～1.5h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述滤饼与甲苯的质量比为1:(4～6)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用活性炭进行脱色，滤饼与活性炭的质量比为1：(0.04～0.06)，脱色时间为25～35分钟。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第三次析晶温度为0～5℃，析晶时间为0.5～1.5h；所述真空干燥温度为70～80℃，真空干燥时间为10～12h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇与硫脲的摩尔比为1：(7～9)，中间体1,4-二溴苏糖醇与1,4-二氧六环的质量比为1：(3～5)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇和氢氧化钠溶液和质量体积比为(1～1.1)：1，单位：g/mL；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.15M；所述调节pH是使用5％盐酸溶液进行调节；所述干燥是使用无水硫酸钠进行干燥。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯的质量比为1:(1～1.1)；所述加热温度为60～70℃；所述真空干燥温度为20～30℃，真空干燥时间为20～24h。
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