CN101210010A - 新型大环多聚二硫醚化合物木榄环六硫醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有抗II型糖尿病活性的结构式如下的新型大环多聚二硫醚化合物木榄环六硫醇的合成方法。该方法包括：3，3′－二硫基二(2－羟基丙基－1－硫代硫酸盐)与2－羟基－1，3－丙二硫醇二盐反应制得木榄环六硫醇，或者3，3′－二硫基二(1－巯基－2－丙醇)二盐与2－羟基－1，3－丙二硫代硫酸盐反应制得木榄环六硫醇。本发明提供的木榄环六硫醇的合成方法，合成路线新颖，操作简便，相对于现有技术收率高，重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗II型糖尿病活性的新型大环多聚二硫醚化合物木榄环六硫醇(gymnorrhizol)的合成方法。
背景技术
木榄环六硫醇是从海洋生物中分离得到的一种具有全新骨架结构的十五元环多聚二硫醚化合物(Tetrahedron Letters，Vol.45，No.28，2004，5533)，其结构式如下所示：
式1
研究显示此化合物对于II型糖尿病靶标PTP1B具有良好的抑制活性，其抑制浓度为IC50＝14.9μM。另外，据文献报道，环状硫醚化合物还可以作为相转移催化剂和金属离子的络合剂。因此大环多聚二硫醚化合物木榄环六硫醇良好的应用前景。该化合物先前的合成方法采用1，3-二巯基-2-丙醇氧化的方法得到(CN200510025808.6)，虽然该方法路线简单，但收率低，以环氧氯丙烷为起始原料计算，收率仅为5％，而且反应重现性也比较差。为提高木榄环六硫醇合成收率，提高反应的重现性，我们设计了新的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供具有抗II型糖尿病活性的新型大环多聚二硫醚化合物木榄环六硫醇新的合成方法。
本发明提供的木榄环六硫醇的合成方法，该方法包括：
3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)(即式I化合物)与2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐(即式II化合物)反应得到木榄环六硫醇，反应式如下：
或者
3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐(即式VI化合物)与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐反应得到木榄环六硫醇，反应式如下：
其中M为Na、K、或NH4。
其中所述的3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)和3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐按下面方法制备：
1、以环氧卤丙烷为起始原料，用三硫代硼氢化钠还原得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)(式III)；或者，以1，3-二卤代-2-丙醇为起始原料，与二硫化物反应得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)(式III)，或1，3-二卤代-2-丙醇与硫代硫酸盐反应后经氧化剂氧化得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)(式III)；3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与硫代硫酸盐反应得到3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)(式I)；因此，式I化合物与2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐反应得到木榄环六硫醇。
上述具体合成方法可以用下面反应路线1表示：
反应路线1
其中M为Na、K、或NH4；X、X1同时或分别为氯、溴或碘。
2、式III化合物即3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与三硫代碳酸盐反应，用酸酸化后得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)，此化合物成盐(式VI)后得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐(即式VI化合物)；因此3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐反应得到木榄环六硫醇。
上述具体合成方法可以用下面反应路线2表示：
反应路线2
其中M为Na、K、或NH4；X、X1同时或分别为氯、溴或碘；使用的酸为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。
本发明提供的木榄环六硫醇的合成方法，合成路线新颖，操作简便，收率高，重现性好。
具体实施方式
下面具体地说明本发明的主要反应：
路线1：
1)、3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)(式III)的合成：
以环氧卤丙烷为原料，用三硫代硼氢化钠还原得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)。
在该反应中，环氧卤丙烷与三硫代硼氢化钠按摩尔比为1∶0.5～5，优选1∶1～3，在-20～60℃下反应1～30小时，优选反应温度为0～35℃，优选反应时间为1～10小时；反应所用溶剂为石油醚、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯或它们的混合溶剂；所用环氧卤丙烷为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或环氧碘丙烷。
3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)也可以用下面的方法合成：
以1，3-二卤代-2-丙醇为起始原料，与二硫化物反应得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)。
在该反应中，1，3-二卤代-2-丙醇与二硫化物按摩尔比为1∶1～10，优选1∶2～4，在0℃～回流温度下，反应1～30小时，优选反应温度为40℃～回流温度，优选反应时间为2～10小时；反应所用溶剂为水、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯或它们的混合溶剂。
3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)还可以用下面的方法合成：
以1，3-二卤代-2-丙醇为起始原料，与硫代硫酸盐反应后用氧化剂氧化得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)。
在该反应中，在0℃～回流温度下，1，3-二卤代-2-丙醇与硫代硫酸盐按摩尔比为1∶1～10，优选1∶1～2，反应1～30小时，优选反应温度为40℃～回流温度，反应时间为2～10小时，所用硫代硫酸盐为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾或硫代硫酸铵；
然后向上述反应混合物中加入氧化剂，氧化剂的用量为其与1，3-二卤代-2-丙醇的摩尔比为1～5∶1，优选1～2∶1，在-15℃～回流温度下氧化1～30小时，并优选反应温度为0℃～回流温度，反应时间为2～10小时，得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；所用氧化剂为碘、溴、氧气、过氧化氢、过氧苯甲酸、过氧苯甲酰或间氯过氧苯甲酸，反应所用溶剂为水、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
2)、3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)的合成：
以3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)为原料，与硫代硫酸盐反应后得到3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)。
上述3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与硫代硫酸盐按摩尔比为1∶1～10，优选1∶2～4，在20℃～回流温度下，反应1～30小时，并优选反应温度为40℃～回流温度，反应时间为2～10小时，得到3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)；所用硫代硫酸盐为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾或硫代硫酸铵，反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜或它们的混合溶剂。
3)、木榄环六硫醇的合成：
以上述制备的3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)为原料，与1，3-二巯基-2-丙醇(也即2-羟基-1，3-丙二硫醇)的二盐反应，得到木榄环六硫醇。
在该反应中，上述3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)与2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐按摩尔比为1∶0.5～5，优选1∶1～2，在-20～60℃温度下，反应1～40小时，并优选反应温度为0～20℃，反应时间为2～15小时，得到木榄环六硫醇；使用的2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐为二钠盐或二钾盐，反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷或它们的混合溶剂。
路线2
1)、3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)的合成
以上述制备的3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)为原料，与三硫代碳酸钠反应后，经酸酸化得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)。
上述制备的3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与三硫代碳酸盐按摩尔比为1∶1～10，优选1∶2～4，在20℃～回流温度下，反应1～30小时，并优选反应温度为40℃～回流温度，反应时间为2～20小时；然后用酸酸化后得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)；所用三硫代碳酸盐为三硫代碳酸钠、三硫代碳酸钾或三硫代碳酸铵，所用酸为硫酸、盐酸或乙酸，反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、苯、甲苯或它们的混合溶剂。
2)、木榄环六硫醇的合成：
以上述制备的3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)为原料，与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐反应，得到木榄环六硫醇。
在该反应中，上述3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)与MOH成盐后，与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐按摩尔比为0.5～5∶1，优选1～2∶1，在-20～60℃温度下，反应1～40小时，并优选温度为0～20℃，反应时间为2～15小时，得到木榄环六硫醇；反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷或它们的混合溶剂。
下面的实施例将有助于理解本发明，但本发明不局限于这些实施例。
测定熔点用Kofler显微熔点仪测定，测定熔点温度未经校正；NMR用Bruker-AMX400核磁共振仪测定；EI-MS用Finnigan-MAT-95质谱仪测定；柱层析硅胶柱、薄层硅胶板均为青岛海洋化工有限公司或烟台化工研究所实验厂柱硅胶H(100-200目，200-300目，10-40μM)。
环氧氯丙烷、硫粉、硼氢化钠、硫代硫酸钠、硫化钠，化学纯，中国医药集团化学试剂有限公司；1，3-二氯-2-丙醇和1-溴-3-氯-2-丙醇按照文献方法(Tetrahedron，Vol.58，No.30，2002，6003)制得；1，3-二巯基-2-丙醇按照文献(化学试剂，Vol.14，No.2，1992，105)方法制得。
实施例1：3，3′-二硫基二(1-氯-2-丙醇)的合成：
在通有氮气、带有回流冷凝管和干燥管的三口瓶中加入3克硼氢化钠，7.7克硫粉，冰浴冷却到5℃以下，缓慢滴加40毫升无水四氢呋喃，物料逐渐变红色，并有气体放出，加完后撤去冰浴，继续搅拌30分钟，有黄色固体生成。向上述的反应物中缓慢滴加溶解于10毫升无水四氢呋喃的3.7克环氧氯丙烷，于室温搅拌5小时；加水分解过量的三硫代硼氢化钠，分出有机层，水相用乙醚提取，合并提取液，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去溶剂，以石油醚∶丙酮(体积比5∶1)为洗脱液，经硅胶柱层析得白色粉末7.8克，收率：78％。
此化合物也可以通过以下方法得到：
实施例2：3，3′-二硫基二(1-氯-2-丙醇)的合成：
8.2克九水硫化钠和1.1克硫粉混合，加入40毫升95％乙醇加热回流，30分钟后加入4克1-溴-3-氯-2-丙醇，继续加热回流3小时，减压蒸去溶剂，残余物用乙醚提取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到红色油状物，以石油醚∶丙酮(体积比5∶1)为洗脱液，经硅胶柱层析得到白色粉末4.8克，收率85％。由于溴比氯的反应活性强，得到只含氯的产物。
实施例3：3，3′-二硫基二(1-氯-2-丙醇)的合成：
2.16克1-溴-3-氯异丙醇溶解于15毫升50％乙醇中，再加入3.1克五水硫代硫酸钠，加热回流2小时，趁热加入3.2克固体碘，继续加热回流1小时后降温，反应物用乙酸乙酯提取，合并有机相后依次用碳酸氢钠溶液、硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩，残余物以石油醚∶丙酮(体积比5∶1)为洗脱液，经硅胶柱层析得到白色固体1克，收率65％。
实施例4：3，3′-二硫基二(1-氯-2-丙醇)的合成：
2.16克1-溴-3-氯异丙醇溶解于15毫升50％乙醇中，再加入3.1克五水硫代硫酸钠，加热回流2小时后降温到5℃，加入5毫升30％过氧化氢，缓慢升至室温，继续搅拌2小时，反应物用乙酸乙酯提取，合并有机相后依次用碳酸氢钠溶液、硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩，残余物以石油醚∶丙酮(体积比5∶1)为洗脱液，经硅胶柱层析得到白色固体1.1克，收率70％。与实施例2反应相同，得到只含氯的产物。熔点：78-80℃；1H NMR(CDCl3)：δ2.90(m，4H)，3.70(m，4H)，4.15(m，2H)；EIMS(m/z，％)：250(M+，100)，214([M-HCl]，10)，183(38)，140(78)，126(42)，108(41)，79(96)。
实施例5：3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸钠)的合成：
2.51克3，3′-二硫基二(1-氯-2-丙醇)溶解于30毫升甲醇中，加入溶解于30毫升水的10克五水硫代硫酸钠，加热回流6小时后冷却至室温，直接用于下一步反应。
实施例6：木榄环六硫醇的合成：
取1.24克1，3-二巯基-2-丙醇溶解于10毫升四氢呋喃，冷却到5℃，边搅拌边滴加10％氢氧化钾溶液至pH10，在5℃搅拌20分钟后投入上述实施例5反应物中，补加20毫升四氢呋喃，于室温搅拌6小时，分出有机层，水层用四氢呋喃提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物以氯仿∶甲醇梯度洗脱(体积比98∶2，95∶5)，经硅胶柱层析得到白色固体1克，收率：30％。1H NMR(CD3OD)：δ2.78(m，2H)，2.91(m，4H)，3.04(m，4H)，3.18(m，2H)，4.13(m，3H)ppm，13C NMR(CD3OD+CDCl3)：δ45.85，46.43，46.76，47.06，69.51，69.80ppm，ESI：389(M+Na)+。
实施例7：3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)的合成：
9.6克九水硫化钠和3.3克二硫化碳投入20毫升甲醇中，加热回流1小时，物料变红色，加入溶解于15毫升甲醇的4.7克3，3′-二硫基二(1-氯-2-丙醇)，继续加热回流5小时，降温，减压浓缩到一半体积，在残余物中加入30毫升水，用稀盐酸酸化到pH2，乙酸乙酯提取数次，合并提取液，经水洗后用硫酸镁干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶柱层析得到浅黄色油状物2.5克，收率：55％。ESI：269(M+Na)+。
实施例8：木榄环六硫醇的合成：
2.6克1，3-二氯-2-丙醇溶解于20毫升甲醇，再加入溶解于20毫升水的5克五水硫代硫酸钠，加热回流5小时后减压蒸去大部分甲醇，降温到10℃，生成2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸钠。另外取2.5克3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)与20毫升水混合，用1N氢氧化钾调至pH10后投入前面的2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸钠溶液中，再加入20毫升四氢呋喃于室温搅拌6小时，分出有机层，水层用四氢呋喃提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶溶剂，残余物以氯仿∶甲醇梯度洗脱(体积比98∶2，95∶5)，经硅胶柱层析得到白色固体0.74克，收率：20％。
1H NMR(CD3OD)：δ2.78(m，2H)，2.91(m，4H)，3.04(m，4H)，3.18(m，2H)，4.13(m，3H)ppm，13C NMR(CD3OD+CDC13)：δ45.85，46.43，46.76，47.06，69.51，69.80ppm，ESI：389(M+Na)+。
Claims (10)
1.一种木榄环六硫醇的合成方法，其特征是，该方法包括：
3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)与2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐反应得到木榄环六硫醇，反应式如下：
或者
3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐反应得到木榄环六硫醇，反应式如下：
其中M为Na、K或NH4。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)与2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐的反应中，3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)与2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐按摩尔比为1∶0.5～5，在-20～60℃温度下，反应1～40小时，得到木榄环六硫醇；其中使用的2-羟基-1，3-丙二硫醇二盐为二钠盐、二钾盐或二铵盐，反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷或它们的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐的反应中，3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐与2-羟基-1，3-丙二硫代硫酸盐按摩尔比为0.5～5∶1，在-20～60℃温度下，反应1～40小时，得到木榄环六硫醇；其中反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷或它们的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述的3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)按如下方法制备：
以环氧卤丙烷为起始原料，用三硫代硼氢化钠还原得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；或者，以1，3-二卤代-2-丙醇为起始原料，与二硫化物反应得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；或者，1，3-二卤代-2-丙醇与硫代硫酸盐反应后经氧化剂氧化得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；
3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与硫代硫酸盐反应得到3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述的3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐按如下方法制备：
以环氧卤丙烷为起始原料，用三硫代硼氢化钠还原得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；或者，以1，3-二卤代-2-丙醇为起始原料，与二硫化物反应得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；或者，1，3-二卤代-2-丙醇与硫代硫酸盐反应后经氧化剂氧化得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；
3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与三硫代碳酸盐反应，用酸酸化后得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)，此化合物与MOH成盐后得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)二盐，其中M为Na、K或NH4。
6.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征是，在环氧卤丙烷与三硫代硼氢化钠的反应中，环氧卤丙烷与三硫代硼氢化钠按摩尔比为1∶0.5～5，在-20～60℃下反应1～30小时，得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；其中反应所用溶剂为石油醚、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯或甲苯；所用环氧卤丙烷为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或环氧碘丙烷。
7.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征是，在1，3-二卤代-2-丙醇与二硫化物的反应中，1，3-二卤代-2-丙醇与二硫化物按摩尔比为1∶1～10，在0℃～回流温度下，反应1～30小时，得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；其中二硫化物为二硫化钠或二硫化钾，反应所用溶剂为水、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯或它们的混合溶剂。
8.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征是，在1，3-二卤代-2-丙醇与硫代硫酸盐反应后经氧化剂氧化得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)的反应中，在0℃～回流温度下，1，3-二卤代-2-丙醇与硫代硫酸盐按摩尔比为1∶1～10，反应1～30小时，其中所用硫代硫酸盐为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾或硫代硫酸铵；
然后向上述反应混合物中加入氧化剂，氧化剂的用量为其与1，3-二卤代-2-丙醇的摩尔比为1～5∶1，在-15℃～回流温度下氧化1～30小时，得到3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)；其中所用氧化剂为碘、溴、氧气、过氧化氢、过氧苯甲酸、过氧苯甲酰或间氯过氧苯甲酸，反应所用溶剂为水、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是，在3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与硫代硫酸盐的反应中，3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与硫代硫酸盐按摩尔比为1∶1～10，在20℃～回流温度下，反应1～30小时，得到3，3′-二硫基二(2-羟基丙基-1-硫代硫酸盐)；其中所用硫代硫酸盐为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾或硫代硫酸铵，反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜或它们的混合溶剂。
10.根据权利要求5所述的合成方法，其特征是，在3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与三硫代碳酸盐的反应中，3，3′-二硫基二(1-卤代-2-丙醇)与三硫代碳酸盐按摩尔比为1∶1～10，在20℃～回流温度下，反应1～30小时；然后用酸酸化后得到3，3′-二硫基二(1-巯基-2-丙醇)；其中所用三硫代碳酸盐为三硫代碳酸钠、三硫代碳酸钾或三硫代碳酸铵，所用酸为硫酸、盐酸或乙酸，反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、苯、甲苯或它们的混合溶剂。
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