JPH01502818A

JPH01502818A - １６α―メチル化方法

Info

Publication number: JPH01502818A
Application number: JP62503197A
Authority: JP
Inventors: ヴァン・リーネン，ヴァーラン・エイチ; フーバー，ジョエル・イー
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1989-09-28
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: KR960011781B1; SG13095G; JPH085910B2; EP0308412B1; DE3777652D1; HU203768B; AU7480187A; HUT48905A; KR880701245A; EP0308412A1; HK42695A; WO1987007612A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１６α−メチル基を有するコルチコイドが、有用な抗炎症薬であることは知られている。これらは、デキサメタシン（９α−フルオロ−１１β、１７α、２１− トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フルメタシン６α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）およびバラメタシン（６α−フルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１６α −メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）を包含する。

１６−不飽和コルチコイド（１）出発物質は公知である。米国特許第２８６４８３４号、第３２１０３４１号、第３８３９３６９号、第４０３１０８０号および第４２７７４０９号参照。

グリニヤール試薬を用い、１６−不飽和プレグナンを１６α−メチルプレグナンに変形することが知られている。銅塩触媒の存在下、メチルグリニヤール試薬の手段による１６−不飽和−２０−ケトステロイドへの１６α−メチル基の共役付加はよく知られている。オーガニック・リアクションズ・イン・ステロイド・ケミストリイ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｓ　ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅａｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌ、ＩＩ、ジエイ・フリートおよびジェイ・エイ・ニドワード（Ｊ、Ｆｒ１ｅｄおよびＪ　、　Ａ、Ｅｄｗａｒｄｓ）、ジエン・ノストランド・レインホールド社（Ｖ　ａｎ　Ｎ　ｏｓｔｒａｎｄ　Ｒｅｉｎｈｏｌｄ　Ｃｏ、　）、二ニーヨーク、１９７２．７５頁参照。このような反応の生成物は１６α−メチル−ΔＩ？（！０）−２０−エノラートであり、フリートによればそれは２〇−酢酸エステルとしてトラップしうる、７６頁参照。付加は約１：１の割合で１，２または１，４となりうるが、塩化第１銅の添加により９０％よりかなり大きな収率で独占的に１．４−付加を得る。

米国特許第３２３１５６８号（ジニリアンＸＪ　Ｕ　Ｌ　Ｉ　ＡＮ）は、１６− 不飽和プロゲステロンの対応する１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプロゲステロンへの変形を開示している。しかし、ジュリアンのプレグナンは、ステロイドＡ−環が３，５−シクロであるため、Δ４−３−ケトンまたはΔ１，４　３− ケトン形の別のα／β−不飽和ケトンを有さなかった。加えて、本発明の方法は、グリニヤール反応に対して鋭敏であり、かつ加水分解できる２１−アシレートを用いるが、ジュリアンはＣ□反応性を有しないプロゲステロンを開示していた。ジニリアンのＣ環は置換基を含有せず、したがって酸化反応条件に対して鋭敏ではなかった。さらなる違いは、ジュリアンは酢酸エステルでトラップし、ジュリアンのエノール酢酸エステルは、本願方法の緩和な過酸条件に対して反応的ではなく、そのため所望の１７．２０−エポキシド（Ｉ［Ｉ）を形成しないことである。

米国特許第４０３１０８０号（パラジノ）（ＰＡＬＬＡＤＩＮＯ）は共役付加反応用に銅を用いるが、ジニリアンが教授するように、所望の１７．２０−エポキシド（Ｉ［［）を生成する本発明の緩和および選択的過酸反応条件に対して非反応的であるエノール酢酸エステルを生成する。パラジノは１７α−ヒドロキシ− １６α−メチルフルチコイドではなく、１７α−ブロモ−１６α−メチルコルチコイドを生成する。

本発明の方法は所望の１７シーヒドロキシル基を導入するが、米国特許第４２７７４０９号（ワーナント）（ｗＡＲＮＡＮＴ）は必須の１７α−ヒドロキシル基を挿入しないで、１６−不飽和−２１−酢酸エステルを１６α−メチル−２１− 酢酸エステルに変形する。

英国特許第２００１９９０号は、１６−不飽和コルチコイドを銅触媒メチルグリニヤールでメチル化し、１６α−メチル−Δ＋ｔ（ｇｏ）−２０−（臭化マグネシウム）エノラートを得、つづいて酸化により１７α−ヒドロ−ペルオキサイドに変え、それを対応する１６α−メチル−１７α、２１−ジヒドロキシー２０− オン２１−酢酸エステルに還元することにより、１６−不飽和コルチコイド（１ ”）’ｆｉ：対応する１６α−メチルコルチコイド（Ｖ）に変形する方法を開示している。本発明の方法は１７α−ヒドロベルオキサイドを生成するのではなく、むしろ、１７α、２０−エポキシド（ＩＩＩ）中間体を利用している。

米国特許第３０７２６８６号（ウェット７．９イア）（ＷＥＴＴＳＴＥＩＮ）は、１６−不飽和プロゲステロンをグリニヤール試薬および塩化第１銅と反応させることにより、１６−不飽和プロゲステロンの１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプロゲステロンへの変形を開示している。ウェットスタインは、本願方法の緩和および選択的過酸条件に対して反応的ではな（、その為所望の１７．２０− エポキシド（■）を形成しないΔ”（”）−２０−エノール酢酸エステルを生成する。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ。

Ａ　ｔ　Ｃｈｅｔ　Ｓ　ｏｃ、　）、８０．３１６０（１９５８）およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、８０，４４２８（１９５８）は両方共、グリニヤール試薬を用い、１６−不飽和プロゲステロンを１６α− メチルプロゲステロンに変形し、つづいて過酸酸化により１７α−ヒドロキシ基を導入し１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプロゲステロンを生成することを報告している。１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプロゲステロンを臭素化し、アシル化して２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルステロイドを形成させる。。

イー・ジェイ・コリー（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ）は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）、２６．６０１９（１９８５）、［コリーコにおいて、トラフピング剤（クロロトリメチルシラン）の存在下、メチル化剤（リチウムジメチル−カベレート）とα、β−エノンとの反応を開示している。コリーと本特許出願の間の有意な差異は、本発明は系内でカベレートメチル化剤を生じさせるのに対して、コリーは予め形成したアルキル・カベレートを用いたことである。同様に、エイ・アレキサキス（Ａ、　Ａｌｅｘａｋｉｓ）は、テトラヘドロン・レターズ、２７．１０４７（１９８６）、［アレキサキス］において、塩化トリメチルシリルの存在下、リチウムアルキル−カベレートと不飽和エステルとの反応を開示しており、アルキル化生成物の増加した収率を示している。しかし、本発明は系内でカベレートメチル化剤を生じさせるのに対して、コリー同様アレキサキスもまた予め成形したカベレートを用いている。

米国特許第３７００６６０号は、強酸使用による２０−アシロキシ−１７，２０ −エポキシステロイドの１７α−アシロキシ−２０−ケトステロイドへの変換方法を開示している。本願発明の方法が２０−シリルを用いている所で、米国特許第３７００６６０号（ヘムペ／ｌ；）（ＨＥＭＰＥＬ）は２〇−酢酸エステルを用いている。この有意性は、本発明のΔ”（”）−２０−エノールシラン（ＩＩ）がヘムベルの対応する２０−アシレートよりもかなり反応性であり、ヘムペルの２０−アシレートが非・官能性のステロイドに限定されるのに対し、Δ”（！０）−２０−エノールシラン（ＩＩ）がΔ４−３−ケト、Δ１，４　３−ケト、 Δ１Ｃつ−等のような他の二重結合を有するステロイドにおけるΔｌ？（１０）二重結合のエポキシ化を可能にすることにある。

米国特許第３５１３１６３号および第４０３６８３１号は、各々、Ｃ１ｌおよびＣ１１トリメチル−シロキシエーテルを開示している。置換基がアシル基またはグリニヤール置換基（−Ｍｇ−Ｘ）であるΔ】マ（”）−２０−０−置換ステロイドが知られている。米国特許第３０７２６８６号、第３２３１５６８号および第４０３１０８０号参照。開示されているが、このＭｇ−Ｘ置換化合物は単離できない。

米国特許第３８７６６３３号において、２Ｏ−ｏ−置換基がアシル基である１７ α、２０−エポキシ−１６α−メチル−２０−０−置換ステロイドが開示されている。請求の範囲第９項参照。

ΔＩ（Ｉり、ｌｌｍ−ジエンにおいて、Δ′＠二重結合に優先するΔ”（”　）二重結合の選択的エポキシ化が、米国特許第３８７６６３３号に示されている。

米国特許第３８７６６３３号は、Ａ環が還元されている９β、１１β−エポキシ −Δ′６−ステロイドを開示している。９β、１１β−エポキシ−６α−フルオロ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエンー３，２０−ジオン２１−酢酸エステルが米国特許第３２１０３４１号、実施例９（ｂ）に開示されている。

米国特許第４０３６８３１号は、連続反応の間、トリメチルシリルでステロイドの１１β−ヒドロキシル基を保護する方法および４０〜６０％水性フッ化水素を用いる加水分解によりトリメチルシリル基の連続除去を開示している。

発明の要約 Δ１フ（！０）−ステロイド（Ｉ［Ａ−Ｃ）、１７α、２０−エポキシド（■Ａ −Ｃ）および１７α−シリルエーテル（ＩＶＡ−Ｃ）が開示されている。さらに、１６−不飽和コルチコイド（ＩＡ−Ｃ）で出発し、（１）銅触媒の存在下、１６−不飽和コルチコイド（ＩＡ−Ｃ）をメチル化剤と接触させ、（２）工程（１）の生成物をシリル化剤と接触させることを特徴とするΔ１７（１０）−ステロイド（ＩＩＡ−Ｃ）の製造方法が開示されている。

また、ΔＩ’＋（１０）−ステロイド（ＩＩＡ−Ｃ）から開始し、それを過酸と接触させることを特徴とする１７α、２０−エポキシド（Ｉ［１Ａ−Ｃ）の製造方法も開示されている。

別法として、１６−不飽和コルチコイド（ＩＡ−Ｃ）から開始し、銅触媒およびシリル化剤の存在下、１６−不飽和コルチコイド（ＩＡ−Ｃ）をメチル化剤と接触させることを特徴とするΔ＋ｔ（ｔｏ）−ステロイド（ｎＡ−Ｃ）の製造方法も開示されている。

１６−不飽和コルチコイド（ＩＡ−Ｃ）出発物質は当業者によく知られており、または当業者によく知られた方法により公知のステロイドから容易に製造できる。例えば、米国特許第２７７３０８０号、第２８６４８３４号、第３２１０３４１号、第３４４１５５９号、第３４６１１４４号、第３４９３５６３号、第３８３９３６９号、第４０３１０８０号および第４２７７４０９号参照。

本願発明の方法において、Δ″−３−−３−ケトΔ１，４　３−ケト（Ｂ）および３β−ヒドロキシ−Δ’−（Ｃ）ステロイドのＣ２反応基を保護する必要はない。３β−ヒドロキシ−Δ’−（Ｃ）ステロイドは、シリルエーテル（ｃｂ）、エーテル（Ｃｃ）またはエステル（Ｃｄ）として保護したそのＣ１−ヒドロキシル基（Ｃａ）を有しつる。チャートＣ参照。遊離ヒドロキシル基（Ｃａ）は、当業者によく知られるようにエーテル（Ｃｃ）またはエステル（Ｃｄ）として保護しうる。プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、チオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔ　ｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、ウィリー＆サンズ（Ｗｉｌｅｙ　＆Ｓ　ｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８１参照。エーテル（Ｃｃ）は、当業者によく知られた方法により製造される。ステロイド・リアクションズ（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、カール・ジェラッシ−（ＣａｒｌＤ　ｊｅｒａｓｓｉ）Ｉ！、ホールアンーディ（Ｈｏｌｄｅｎ　−Ｄ　ａｙ）、サンフランシス：’、’１９６７．７６〜８２頁参照。遊離３β−ヒドロキシル基（Ｃａ）が、シリル化反応の間、エーテル（Ｃｃ）またはエステル（Ｃｄ）として保護されていない場合、該遊離ヒドロキシル基がシリル化され、シリルエーテル（ｃｂ）を形成する。シリル化反応の間、３β−ヒドロキシル基が遊離し、シリル化される場合、さらに１当量のグリニヤールおよびシリル化剤が消費される。Ｃ８保護基は容易に除去され、Ｃ８保護形（ＣｂＳＣｃおよびＣｄ）を（ＡおよびＣ）に変えるため、Ｃ３保護形の３β−ヒドロキシステロイド（Ｃ）は、各々、非保護または遊離形（Ｃ）に等しいと考えられる。

保護基は、１７α、２０−エポキシドの加水分解（酸または塩基）まで残存させる。酸加水分解を行い、かっＣ８保護基が酸不安定である（ｃｂおよびＣｃ）場合、Ｃ５保護基は除去される。同様に、塩基加水分解を行い、かっＣ８保護基が塩基鋭敏である（Ｃｄ）場合、Ｃ１保護基は除去される。Ｃ５保護基が加水分解剤に対して鋭敏でない場合、Ｃ５保護のステロイドを適当な試剤で処理し、ｃｓ（１謹基を除去しなければならない。

１６−不飽和コルチコイＦ（ＩＡ−Ｃ）ｉｔ、Ａ’−３−’７）（Ａ）＊たはΔ １，４　３−ケト（Ｂ）コルチコイド、さらに好ましくはΔ１，４−３−ケト（Ｂ）コルチコイドであることが好ましい。１６−不飽和コルチコイドは、Ｃ−環 Δ＠Ｃりまたは９β、１１β−エポキシを有することが好ましい。Ｃ−環は、９ β、１１β−エポキシであることがさらに好ましい。Ｒ６は水素またはフッ素原子であることが好ましく、Ｒ１は水素原子であることがさらに好ましい。

Ｃ−環はΔ”（”）または９β、１１β−エポキシであることが好ましいが、Δ ｉ６二重結合にメチル基をグリニヤール付加する前に、Ｃ−環を所望の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ反応基に変えることができる。この操作を行う場合、１１β−ヒドロキシ基は当業者によく知られるように保護しなければならない。例えば、保護基がトリメチルシリルである米国特許第４０３６８３１号参照。

所望の１６α−メチルコルチコイドを形成した後、（トリメチルシリル）保護基を当業者によく知られる方法により除去する。例えば、米国特許第４０３６８３１号参照。

メチルグリニヤールのようなメチル化剤の１６−不飽和ステロイドに対する共役付加により、対応する１６α−メチルコルチコイドが得られることは公知である。オーガニック・リアクシッンズ・イン・ステロイド・ケミストリイ、ｖｏｌ、 ■、ジェイ・フリートおよびジェイ・エイ・エドワーズ（Ｊ、Ｆｒ１ｏｄおよびＪ　、Ａ、Ｅｓｔａｒｄｓ）、７５頁、および米国特許第３０７２６８６号参照。

その後またはトラフピング（シレーティング）（Ｓ　ｉｌａｔｉｎｇ）剤の存在下、１６−不飽和コルチコイド（Ｉ）をメチル化剤と反応させ、エノールシラン Δｌ７（３つ一ステロイド（ＩＩ）を得る。１６−不ａｆ’０コルチコイド（Ｉ）をメチル化剤と反応させた後、トラッピング剤を添加するよりもむしろ、トラフピング剤の存在下、１６−不飽和コルチコイド（Ｉ）をメチル化剤と反応させることが好ましい。メチル化剤は、ＣＨ，Ｃｕ、（ＣＨ，）、ＣＬＩＭまたはＣＨｓＭｇＱおよび触媒量の銅（第２銅）塩からなる群より選択される。好ましいメチル化剤は、メチルグリニヤール、好ましくは塩化メチルマグネシウムである。銅塩は、塩化、臭化、ヨウ化またはシアン化第１銅のごとき第１銅塩、または塩化第２銅、酢酸第２銅、プロピオン酸第２銅のごとき第２銅塩またはその錯体であってもよい。銅錯体の例として、ジメチルスルフィド臭化第１銅、トリス− ｎ−ブチルホスフィン塩化第１銅およびアセチルアセトン第１銅が挙げられる。

銅錯体の性質は限定されていない。何百（または何千）の銅錯体が知られており、それらは前記の錯体と均等であると考えられる。酢酸またはプロピオン酸第２銅が好ましく、プロピオン酸第２銅がさらに好ましい。加えて、前記触媒と均等であると考えられる触媒が当業者によく知られている。例えば、フル７フーカタログ（Ａ　１４ａ　Ｃａｔａｌｏｇ）、１９８３〜１９８４、モルトン・チオフール社（Ｍｏｒｔｏｎ　Ｔ　ｈｉｏｋｏｌ、Ｉ　ｎｃ、　）、アルファー・プロダクツ（Ａ　１ｐｈａ　Ｐ　ｒｏｄｕｃｔｓ）、マサチニーセッツ州０１９２３、ダンバース、アンドバー・ストリート・１５２番、ピー・オー・ボックス２９９（Ｐ、０．Ｂｏｘ　２９９．１５２　ＡｎｄｏｖｅｒＳ　ｔｒｅｅｔ、　Ｄａｎｖｅｒｓ、　Ｍａｓｓ　Ｏ１９２３）参照。物理的容易性に基づき、プロピオン酸第２銅を前もって溶解させることが好ましい。メチル化反応に適した溶媒は、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジメトキシエタンからなる群より選択された溶媒を包含する。

反応は、約−５０℃から約２０℃の範囲、好ましくは約−２０℃で行なわれる。

ＴＬＣが、出発物質が残っていないことを示す場合（エノラート中間体の形成の可能性を示す）、シリル化剤を加え、得られた生成物はΔｌ？（１０）ステロイド（Ｉｔ）である。シリル化剤を加えた後、反応温度を約−２５℃ないし約２５ ℃の範囲、好ましくは約０℃に保持する。グリニヤール反応混合物を濾過し、残りの銅が過酸反応に参入することを防止することが好ましい。

本発明において、エノラート中間体は、トラッピング（シリル化）剤でトラップされ、Δ”（”）−２０−（置換シリル）生成物を得る。

使用可能なシリル化剤は、（Ｒ２゜）＊　Ｓｉ　Ｅ、ビストリメチルシリルアセトアミドを包含する。シリル化剤は式（Ｒｔ。）ａ−３ｉ　Ｅ、さらに好ましくは塩化トリメチルシリルであることが好ましい。前記シリル化剤と均等であると考えられるシリル化剤もまた当業者によく知られている。例えば、シリコーン・フンパウンド（Ｓ　１ｌｉｃｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ペトラーチ・システム社（Ｐ　ｅｔｒａｒｃｈ　Ｓ　ｙｓｔｅｍ＋　Ｉ　ｎｃ。

）、ベンジルウ°エニア州１９００７、バードラム・アールディ・ブリストール（ＢａｒｔｒａｒＡＲｄ、　Ｂｒ１ｓｔｏｌＳＰＡ　１９００７）参照。

シリル化剤は、エノラートを形成する間に存在させるかまたはエノラートを形成した後に加えてもよいが、シリル化剤はエノラートを形成する際に存在することが好ましい。エノラート中間体をトララフ比、Δ”（”）−２０−（アセテート）を得ることが知られている。

米国特許第４０３１０８０号およびオーガニック・リアクションズ・イン・ステロイド・ケミストリイ、Ｖｏｌ、■、前記、７６頁参照。

これらのエノールアシレートは、非常に非反応性であり、Δ’（”）のごときＡ、Ｂ、Ｃ−埋戻応性を制して選択的に反応することができない。しかし、驚くべきことに、かつ意外にも、ΔＩ７（”）−２０＝（置換シリル）銹導体（ｎ）は十分に反応性を有し、Ａ、Ｂ、Ｃ−環における他の反応性に影響を及ぼすことなく親電子試薬と反応する。

Δ１４（１＋）−ステロイド（ＩＩ）は、所望により当業者に良く知られた手段により単離できる。例えば、実施例１および８参照。しかし、所望の生成物は１６α−メチルコルチコイド（Ｖ）であるから、単離する必要はなく、ΔＩ７（！Ｏ）−ステロイド（ＩＩ）を単離しないでむしろ反応を継続することが好ましい。実施例３〜５．１１および１２参照。

Δ１７（０）−ステロイド（ｎ）を過酸と反応させ、１７α、２０−エポキシド（Ｉ［ｌ）を得る。たいていの過酸は使用可能であるが、好ましい過酸はｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸を包含する。

過酸反応条件は当業者によく知られている。過酸反応は、分子の残部におけるΔ １、Δ−またはΔ’（”）反応性に有意に影響を及ぼさない。実施例２参照。Δ ″（０）−ステロイド（Ｉｔ）を生成するメチル化反応の間に用いた溶媒を除去し、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチルまたはｔ−ブチルメチルエーテルのような非極性溶媒により置き換える。メチル化反応後の残っている無機塩を抽出により除去する。過酸酸化を約−３０°Ｃないし２５°Ｃの温度範囲、好ましくは約−２０℃にて行なう。反応が完了した場合、粉末チオ硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムのような試薬を添加し、過剰の過酸を消失させる。１７α、２０−エポキシド（ＩＩＩ）が、所望により当業者によく知られた手段で単離できる。しかし、所望の生成物は１６α−メチルコルチコイド（Ｖ）であるから、単離する必要はなく、１７α、２０−エポキシド（Ｉ［［）を単離しないで、むしろ系内で反応を継続することが好ましい。

酸または塩基加水分解により、１７α、２０−エポキシド（Ｉ［［）を対応する１６α−メチルコルチコイド（Ｖ）に変える。塩基を用いる場合、１６α−メチルコルチコイドを２１−ヒドロキシ化合物（Ｒ９１は水素原子）として得る。酸を用いる場合、１６α−メチルコルチコイドは２１−エステル（Ｒ２ｌは−ＣＯ −Ｒ，，’）である。適当な塩基加水分解剤は、低温、アルコール中の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシド等を包含する。加水分解剤は酸であることが好ましい。適当な酸は、ｐ−ＴＳＡ、硫酸、塩酸、クエン酸または酢酸のごとき鉱酸および他の十分に強い酸を包含する。酸加水分解は十分に速く、反応は２０〜２５°Ｃにて約１／２時間で完了する。

１６α−メチルコルチコイド（Ｖ）は、当業者によく知られるように、グルココルチコイド活性を有するアドレノコルチコイド剤であり、抗炎症作用薬として主に有用である。これらは、デキサメタシン、フルメタシンおよびパラメタシンを包含する。最もよ（知られた１６α−メチルコルチコイドの１つがデキサメタシンである。米国特許第３３７５２６１号および再発行第２８３６９号並びにフィジシャンス・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒ−ｅｎｃｅ）　１９８３．３７編、１２７０〜１２８３頁参照。

１６α−メチルコルチコイド（Ｖ）のＣ−環が、Δ”（１つまたは９β、１１β −エポキシである場合、当業者に公知な手段によりそれを薬理学的に活性な９α −フルオロ−１１β−ヒドロキシＣ−環に容易に変えることができる。

定義以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含む特許出願全体を通して用いられる用語についてである。

全ての温度は摂氏度である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。

ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。

ＴＭＳはトリメチルシリルをいう。

ＴＨＰはテトラヒドロピラニルをいう。

ＥＥＥは（ｌ−エトキシ）エチルエーテル［−０−ＣＨ（ＣＨＩ）ＱＣＨ，ＣＨ，］をいう。

ｐ−ＴＳＡはｐ−）ルエンスルホン酸モノ水和物をいう。

溶媒対を用いる場合、用いられた溶媒の割合は、容量／容量（ｖ／Ｖ）である。

ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドをいう。

ＵＶは紫外線分光学をいう。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトはテトラメチルシランからの低磁場よりのＰＰＭ（ｆ）において報告される。

［α］Ｄ″６は２５℃にてナトリウムＤ線（５８９３Ａ）を用いた偏光面の回転の角度（特定の旋光度）をいう。

デキサメタシンは９α−フルオロ−１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンをいう。

バラメタシンは６α−フルオロ−１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−１６ α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンをいう。

フルメタシンは６α１９α−ジフルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンをいう。

Ｒ３は炭素原子数１〜３のアルキル、ＴＭＳ％ＴＨＰまたはＥＥＥ基である。

Ｒ，ｌは炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルである。

Ｒ・は水素またはフッ素原子またはメチル基である。

Ｒ１はなしか、水素、フッ素または酸素原子であり、それは、Ｃ−環をａ）Ｒ，がなしの場合、Δ−（”　）、およびｂ）Ｒ，およびＲｏが一緒になって酸素原子である場合、９β、１１β−エポキシドにする。

ＲｌＩは水素または酸素原子、２個の水素原子、またはα−またはβ−ヒドロキシル基またはそのトリメチルシリルエーテルであり、それはＣ−環を、ａ）Ｒ＋ｓが水素原子の場合、Δ＠Ｃつ、ｂ）Ｒ，およびＲｏが一緒になって酸素原子、およびｃＩＩおよびＲ，□の間のユニが単結合である場合、９β、１１ β−エボキである場合、ケトンにする。

Ｒオ。は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、Ｒ１゜は同一または興なりうる。

Ｒ□は水素原子、−Ｃｏ−Ｒ□°または−３ｉ（Ｒ＋＊＋）ｓである。

Ｒ□°は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルである。

Ｒ１１，は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、ＲＩｔｌは同一または異なりうる。

〜は、結合基がαまたはβ配列のいずれかでありうることを示す。

が存在するならそのようなものも意味し、包含する。

Ｘは水素原子または無であり；Ｘが無の場合、Ｃ８のユニは二重結合であり、Ｘが水素原子の場合、Ｃ３のニーは単結合である。

Ｍはリチウムまたはマグネシウムイオンである。

Ｑは塩素、臭素またはヨウ素原子である。

Ｅは塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＮＲ，Ｒ，である。

Ｒ５は炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルであり、酸素またはさらに窒素原子と共にまたはなしで環におけるＲＪと共に結合または環化してもよい。

Ｒ６は炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルであり、酸素またはさらに窒素原子と共にまたはなしで環におけるＲ１と共に結合または環化してもよい。

寒塵豊当業者は、前の記載を利用し、さらに苦心することなく本発明を最大限に実施しうることが期待できる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の製造および／または本発明の種々の方法の実施の仕方−を記載しており、単なる例示として、いかにどのような場合においても、前の開示に制限されるものではないと解釈すべきである。当業者は、反応体についておよび反応条件および技術について両方の操作から適当な変形を即座に認識するであろう。

実施例１　２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）、１７（２０）−テトラエン−３−オン２０−１リメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ＩＩ　Ｂ）２Ｍ　ＴＨＦ４．５１１２中の塩化メチルマグネシウムを予め一５２℃に冷却した２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）、１６−テトラエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル２．０ｙ（ＩＢ、米国特許第４０３１０８０号）、ＴＨＦ２７１（および酢酸第２銅モノ水和物６０ｚｙの混合物に、２．５時間にわたり加える。反応温度をグリニヤール付加の間、−４０℃以下に保持する。

グリニヤール付加後、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示し、反応混合物を塩化トリメチルシリル１．１１Ｑでクエンチする。ついで反応温度を３時間にわたつて４℃までゆっくりと上昇させ、その時点でＴＬＣは反応が完了したことを示す。トルエン１５ｆｆｆｆを加え、反応媒体を１０〜１５℃に保持しながら減圧下にてＴＨＦを除去する。反応混合物を最初にｐＨ７の緩衝液、ついで緩衝液Ｌｌ（および水９ｘ（ｌで４回、最後に水で抽出する。層を分離し、有機層を０℃以下にて４８時間、硫酸ナトリウムで乾燥する。トルエン溶液を３５にｇに２分し、その１つを減圧下で濃縮し、表記化合物を得る。

実施例２　１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＶＢ） ■−クロロ過安息香酸０．５５６ｙを、約−９℃ないし約０℃の範囲の浴温を保持しながら、約３時間にわたり２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）、１７（２０）−テトラエン−３−オン２ｏ−トリメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ｆｆＢ、実施例１，１つの３５ｍ（１部）に滴下する。反応物を１Ｍ重亜硫酸ナトリウム２．８ｘＱでクエンチする。

水を加え、相を分離する。有機相を水、緩衝液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体に濃縮する。固体を酢酸エチル／ヘキサン５ｘ（ｌに溶がし、結晶を一夜で形成させる。濾液を固体に濃縮し、それをメタノールに溶かし、０ ℃に冷却する。混合物を濾過し、結晶を冷メタノールで洗浄する。

ＴＬＣはいくらかの２１−ヒドロキシ化合物（Ｖ）が存在することを示す。無水酢酸０．１ｘｆｆおよびピリジン０．４ｘ（ｌを加え、混合物ヲー夜撹拌する。

混合物を当業者によく知られているように後処理し、固体を得、それを４０％水性メタノールがら結晶化させ、表記化合物を得る。

実施例３　９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２〇−ジオン２１−酢酸エステル（ＶＢ）９β、１１β−エポ牛シー２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエンー３，２０−ジオン２１−酢酸エステル３．８２４ｙ（ＩＢ、実施例７）および酢酸第２銅モノ水和物２００ｙおよび無水ＴＨＦ７０ｘＱの混合物を、−１５° Ｃにて１時間にわたり滴下した２゜２Ｍ塩化メチルマグネシウム８．２ＭＱで処理する。−１５℃にて撹拌１０分後、トリメチルクロロシラン１．６４ｆｆｉ１２を加える。混合物を即座に２０℃に加温し、１時間撹拌し、その時点でＴＬＣはエノールエーテル（Ｉｆ）形成が完了したことを示す。混合物をトルエン１００＊（ｌに加え、これをモノ塩基性リン酸塩緩衝液５０ｚｆｆ（ｐＨ４，２５）で洗浄する。有機層を分離し、水で洗浄しく２Ｘ５０１１２）、各水層をトルエン１５ｉｅで逆抽出する。有機相を合し、５５℃にて減圧下、残渣に濃縮する。

０℃にてトルエン３０１Ｑを加え、混合物を酢酸ナトリウム１６４３２９含有のペルオキシ酢酸２．９１１１２（３４，５％）で処理する。撹拌混合物を２０℃ に加温し、１０分後ＴＬＣは過酸化が完了したことを示す。過剰の過酸を、メタノール１０１（２中でスラリー状にした粉末チオ硫酸ナトリウム２．５９を加えることにより消滅させる。６Ｎ塩酸３．０Ｍ（ｌを加え、約１０分で加水分解は完了する。混合物をトルエン７５１Ｉ２に加え、有機相を水（２Ｘ　５０１１２）、５％炭酸ナトリウム“溶液４０ｘ（ｌおよび最後に水ｓｏｘｇで洗浄する。

各水相をトルエン２０ＭＱで連続的に逆抽出する。有機相を合し、減圧下で結晶残渣に濃縮し、それを熱酢酸エチルに溶かし、濾過し、無機物の痕跡を除去する。酢酸エチル（約５ｘＮ）をすすぎ用に用いる。濾液およびすすぎ液の合した容量を約１０ｘ１２に減少、させる。固体を形成させ、約１時間後、ヘキサン４１Ｉ２を加える。３０〜４０℃にて２時間放置した後、スラリーを２０℃に冷却し、固体を真空濾過により集める。固体を冷酢酸エチル：へキサン、１：１（３ｉｆｆ）で洗浄し、減圧下５０〜６０℃にて３時間乾燥し、約１３５℃で軟化する融点１８０〜１８６°Ｃの表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）０．８９．０．９２．１．４３．３．１８および４．８３δ。

実施例４　９β、１１β−エポキシ−６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＢ）無水ＴＨＦ１２Ｏｒ、（２中、９β、１１β−エポキシ−６α−フルオロ−２１ −ヒドロキシ−１，４，１６−）ジエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル８．００９９（ＩＢ、米国特許第３２１０３４１号）、酢酸第２銅モノ水和物４００ｊ１９およびトリーｎ−ブチルホスフィン１３１（の混合物を、−１１°Ｃにて１時間にわたって滴下した１、９５Ｍ塩化メチルマグネシウム２６．５ＭＩ２で処理する。ついで−８℃にてトリメチルクロロシラン４吋を加える。混合物を即座に１４°Ｃに加温し、２０分後ＴＬＣは反応が完了したことを示す。混合物を酢酸エチル３００好に加え、水酸化アンモニウム：飽和塩化アンモニウム、１：１（２Ｘ７５＋１２）で洗浄する。各水性抽出物を同一部の酢酸二チル２１０１ｆｆで連続的に洗浄する。ついで合した有機相を４５℃にて減圧下で油に濃縮する。油を一１０℃にて塩化メチレン１２０１ｆｆに溶かし、８５％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸６．０９２ｇで処理し、１．５時間後、ＴＬＣはエポキシ化が完了したことを示す。混合物を真空蒸留し、溶媒をメタノール１００１１２で取替え、ついで混合物を飽和炭酸ナトリウム２０ｚＱで処理する。２０〜２５ °Ｃにて１６時間および５５℃にて５．２５時間撹拌した後、ＴＬＣは加水分解が完了したことを示した。２０〜２５℃に冷却した後、水１００ｓ＋ｆｆを加え、ｐＨを酢酸０．２ｘ（ｌを用いて７．５に調整する。ついで５℃にて水１６０ｍ１２を少しづつ加える。形成した固体を濾過により集め、０℃の水中メタノール５０１１２（７５：２５）で洗浄し、減圧下、約８４℃にて１６時間にわたり乾燥し、表記化合物を得る。

融点２４１〜２４１．５℃；［αコ。ｔＳ＝＋４５．７°（ＤＭＳＯ）。

ＵＶλａａｘ＝２４５ｎｍ（！＝１５３００）：　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ／ＤＭＳＯ−ｄ、）０．８２．０．８２．１．４０．３．３０．４．３０および５゜５２δ。

実施例５１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−酢−酸エステル（ＶＡ）ＴＨＦ中、２Ｍ塩化メチルマグネシウム６．２１１Ｑを、乾燥ＴＨＦ１００１１２中、２１−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）、１６−）ジエン−３，２０ −ジオン２１−酢酸エステル３．６８９（ＩＡ、米国特許第４２１６１５９号）および酢酸第２銅モノ水和物２００ｍ９の混合物に、−５０°Ｃにて１７分間にわたって加える。混合物を−４５ないし一５０℃にて２０分間撹拌し、ついでトリメチルりロロシラン１　、９　ｘＱで処理し、２０〜２５℃に加温する。２０〜２５°Ｃにて１．５時ｆＪｌ後、ＴＬＣはエノールシリルエーテル形成が完了したことを示す。反応混合物を酢酸二チル１５０ＭＱに加え、該混合物を５％冷硫酸２００１（！で洗浄し、層を分離し、水層を酢酸エチル２５ｘ（１で逆抽出する。最初の有機層を冷水で洗浄しく２　Ｘ　１５０ｚ１２）、順次さらに酢酸エチルで逆抽出した。有機層の相を合し、減圧下、約１００蛙に濃縮する。

８５％−一クロロペルオキシ安息香酸１．７２ｇを加え、混合物を一１５℃にて１時間撹拌し、その後さらに過酸３００ｚｙを加え、混合物を２０℃にて一夜撹拌する。過剰の過酸を、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液２０ＭＱで処理することで消滅させる。混合物を２０分間撹拌し、ついでトルエン２００Ｊｔ１２で希釈する。ついで、混合物を５％硫酸１００ｊｌＣおよび水（２Ｘ　１００１１１２）で洗浄する。減圧下で濃縮乾固した後、残渣をメタノール１００ｚＱに溶かし、３Ｎ塩酸０゜５ＭＱで処理する。混合物を高沸点残渣に再度濃縮し、それをトルエン２００ｉｆ２に溶かす。該混合物を飽和炭酸ナトリウム１００ＭＱで洗浄し、ｌ−クロロ安息香酸を除去する。最後に有機層を水で洗浄しく２　Ｘ　１００ｘ（１”）、前記のように濃縮する。残渣を結晶化のため熱メタノール２０ｘＱに溶かす。０℃に数時間冷却した後、固体を得、それを真空濾過で集める。生成物を冷メタノールで洗浄し、２０℃にて乾燥し、表記化合物を得る。ＮＭＲｏ、７３．０．９３．１．３３および４．９８δ。

１ＪＩＪ１６　９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６ −レニン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＩＡ）２１−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）、１６−）リエンー３゜２０−ジオン２１−酢酸エステル（米国特許第２７７３０８０号）で出発する以外、臨界的変形を行なうことなく、米国特許第３８７６６３３号の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１２９〜１３０．５℃。

実ｍ例７　９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６ −ドリエンー３，２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＩＢ）２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）、１６−テトラエン−３，２０ −ジオン２１−酢酸エステル（米国特許第２８６４８３４号）で出発する以外、臨界的変形を行なうことなく、米国特許第３８７６６３３号の一般的操作に従い、表記化合物を得る。融点１６３．５〜１６５℃。

実施例８９β、１１β−エポ牛シー１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＢ）乾燥ＴＨＦ１３０ｘＱ中、９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ −１，４，１６−）ツエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル７．６５０９（ＩＢ、実施例７）および酢酸第２銅モノ水和物４００１ｇの混合物を、窒素下で撹拌する。温度を一２０℃に調整し、１．１，３．３−テトラメチル尿素５．０ｚ（！を加える。２Ｍ塩化メチルマグネシウム１６．６１ｆｆを−１７ないし一１９℃にて５０分間にわたり滴下する。ＴＬＣはグリニヤール反応が完了したことを示す。混合物を一１９℃にて４０分間撹拌し、その後、マグネシウムエノラートをトリメチルクロロシラン３．２８ｔｔｔ（ｌでクエンチする。

温度が１時間の撹拌の間に２５℃に上昇する。ＴＬＣは反応が完了したことを示す。混合物を、トルエン１５０村およびモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液５０ｚｆｆ（ｐＨ４，３，１０％）に加える。水層をトルエン２５１１２で抽出し、ついで捨てる。２つの有機層を水で連続的に洗浄しく２Ｘ５０ｊ１１２）、ついで合し、高沸点残渣に濃縮する。

Δ１？Ｃ０）−２０−エノールシラン含有の残渣をトルエン６０３＋１２に溶かす。−５℃に冷却後、酢酸ナトリウム９１ｘｇ含有の４．４Ｍペルオキシ酢酸５．Ｍを加え、混合物を８０分間撹拌する。ＴＬＣはエポキシ化が完了したことを示す。過剰の過酸を、約Ｏ℃にて１゜５Ｍ水性重亜硫酸す）　ＩＪウム１Ｏ１１Ｑで消滅させる。撹拌５分後、混合物をトルエン４０１ｆｆおよび水５５ｊｌｆｆに加える。層を分離し、水相をトルエン２０ｘＱで抽出し、ついで捨てる。２つの有機層を飽和重炭酸ナトリウム２０Ｊｌｆｆおよび水３５ｊｌＣで連続的に洗浄する。合した有機層を綿布を通して濾過し、１７α、２０−エポキシドの高沸点残渣に濃縮する。

該エポキシドをメタノール６０ｘ１２に溶かし、２１℃にてｐ−”ｒｓＡ５１１２で処理する。６分後、ＴＬＣはエポキシドが開化し、１６α−メチルフルチコイド（２１−酢酸エステルとして）を形成したことを示す。飽和炭酸ナトリウム溶液１．９村を加え、スラリーを５５°Ｃにて４５分間撹拌する。ＴＬＣは加水分解が完了したことを示す。

水３０１１Ｑを加え、スラリーを０℃にて一夜貯蔵した。固体を濾過により集め、メタノール／水（１／１）で洗浄し、減圧下７０℃にて４゜５時間乾燥し、表記化合物を得る。融点２３８〜２３９．５℃。

実ｍ例９　９β、１１β−エポ牛シー２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，１７（２０）−）ジエン−３−オン−２０−）ツメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ＩＩ　Ｂ）９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシ−１，４，１６−）ツエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＩＢ、実施例７）で出発する以外、臨界的変形を行なうことなく、実施例１の一般的操作に従い、表記化合物を得る。

実施例１０　９α−フルオロ−自β、２ｘ−ジヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエンー３．２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＩＢ）９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエンー３，２０−ジオン２１−酢酸エステル１５．３９（ＩＢ。

実施例７　）を、−２５℃にて機械撹拌器を備えた２００ｉ＋２のモネル・リアクター（ａｏｎｅｌ　ｒｅａｃｔｏｒ）中の７２％水性フッ化水素５５ｍＱおよび塩化メチレン１５ＪＩｆｆの撹拌した混合物に加える。すすぎ液とじて約３０ｍｇの塩化メチレンを用いる。混合物を一２２℃にて２．５時間、ついで−４℃ ないし一１１℃にて４．０時間撹拌する。混合物を一１０℃にてＴＨＦ３５ＭＱで処理し、ついでＴＨＦ６０ｆｆｉ（２，４７％水性炭酸カリウム２０２１１２および水１００１１２の混合物をゆっ（りと添加することにより注意してクエンチする。２０分間撹拌した後、混合物をトルエン４００ｍＱおよび水４００１（ｌに加える。相を分離し、有機層を水で洗浄しく３　Ｘ　１５０ｘＱ’）、綿布を通す濾過により乾燥し、約１５０３１ｆｆに濃縮する。塩化メチレン（約１５０　ｇ６）およびマグネソール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）　０．９０９を混合物に加える。１５分後、マグネソールを濾過により除去する。濾液を再度１５０１１１２に濃縮し、ついで０℃に冷却する。０℃にて３時間撹拌した後、固体が形成し、生成物を濾過により集める。固体をトルエンで洗浄しく２　Ｘ　２５ｉの、６０℃にて３時間真空下で乾燥し、表記化合物を得る。融点２２３〜２２５℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）１．２７．１．５９．４．２９．４．９３および６．７７δ。

実施例１１　９α−フルオロ−１１β、２０．２１−）ジヒドロキシ−１６α− メチルプレグナ−１，４，１７（２０）−トリエン−３−オン１１．２０−ビス（トリメチルシリル）エーテル２１４酸エステル（Ｉｆ　Ｂ）乾燥ＴＨＦ６０１１２中、プロピオン酸銅（ＩＩ）１５１ｚ９の溶液を一３０℃に冷却し、ついで該銅を銅（Ｉ）に還元するために２Ｍ塩化メチルマグネシウム（約１１１２）で処理する。９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４，１６−）ツエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル２．０２５９（ＩＢ、実施例１０）を、銅混合物に加える。温度を一３３℃に調整し、前記グリニヤール試薬３゜０ｘ（ｌを加える。スラリーが形成し、それを塩化トリメチルシリル１゜５０ｍＮで処理して溶かす。−４０℃にて１時間撹拌した後、さらに７．４ｚＱのグリニヤール試薬を５０分間にわたり少しづつ加える。

混合物をさらに２時間撹拌し、温度を一２６℃に上昇させる。ついで塩化トリメチルシリル２．ＯＭＱを一１５℃にて１．２５時間にわたり加える。−１５℃にてさらに０．５時間後、ＴＬＣはΔ１７（３つ一エノールエーテルの形成が完了していないことを示す。グリニヤール試薬３．０ｆｆｉ１２を一３５℃にて加える。２０分後、混合物をトルエン１５ｃ）Ｉ（２に加える。該混合物を５％リン酸塩緩衝液（ｐＨ６，５）２０１！Ｑを含有する水１５０吋で洗浄する。相を分離し、有機層を水で洗浄しく２Ｘ７５１１１２）、ついで綿布を通す濾過により乾燥し、溶液における表記化合物を得る。

実施例１２１７α、２０−エポキシ−９α−フルオロ−１１β。

２０．２−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン１１．２０−ビス（トリメチルシリル）エーテル２１−酢１エステル（Ｉ［［Ｂ）前記濾液（実施例１１）を約５０１に濃縮し、該混合物を一１７℃に冷却した後、酢酸ナトリウム６７Ｊ１１ｇを含有する４、４４Ｍペルオキシ酢酸３．３７１を加える。温度を７℃に上昇させながら、混合物を４時間撹拌する。混合物をトルエンで希釈し、ついで水７ＥＭ！、希亜硫酸ナトリウムおよび最後に水７５酎で洗浄する。各水洗液をトルエン５０１１Ｑで逆抽出する。有機相を合し、真空蒸留下で濃縮し、粗製１７　（２０）−エポキシド−２０−トリメチルシリルエーテル（ＩＩＩ）の高沸点残渣を得る。

実施例１３９α−フルオロ−１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−１６α− メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＶＢ）残渣（実施例１２）をメタノール３０ｚ（ｌに溶かし、室温にて放置させる。

０．７５時間後、混合物を１５ＫＱに濃縮し、水１０ｉｆｆを加える。混合物を濾過し、不溶性物質の痕跡を除去する。濾液をさらに水で希釈し、ワックス状固体をデカンチーシランにより集める。固体を乾燥し、ついでアセトン／ヘキサン（１／２．３５ｚ＋２）から再結晶する。固体を濾過により集め、アセトン／ヘキサン（１／２．５ＭＱ）で洗浄し、室温にて乾燥し、表記化合物を得る。表記化合物の純粋な試料をカラムクロマトグラフィー、つづいてアセトン／ヘキサン（１／１）から結晶化させることにより得る。融点２２７〜２２９℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）０．８９．１．０３．１．５７．４．２９および４．９３δ。

実施例１４１７α、２０−エポキシ−２０，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−）ツエン−３−オン２０−）ヅメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ＩＩ［Ｂ）２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）、１７（２０）−テトラトエンー３−オン２０−トリメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ｎＢ、実施例１）で出発する以外、臨界的な変形を行なうことなく、実施例１２の一般的操作に従い、表記化合物を得る。

実施例１５９β、１１β、１７α、２０−ジエポ牛シー２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４＝ジエン−３−オン２０−）ヅメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ＩＩ［Ｂ）９β、１１β−エポキシ−２０，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ −１，４，１７（２０）−トリエン−３−オン２０−トリメチルシリルエーテル２１−酢酸エステル（ＩＩ　Ｂ、実施例９）で出発する以外、臨界的な変形を行なうことなく、実施例１２の一般的操作に従い、表記化合物を得る。

実施例１６９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン２１−酢酸エステル（ＶＢ）ＴＨＦ９０１１２およびテトラメチル尿素５ｚＱ中、プロピオン酸銅（ｎ）８０２ｎの混合物を、窒素下−２５℃に冷却し、青銅（Ｉｔ）を黄緑１（１）種に変えるために約３ｚＱの２Ｍ塩化メチルマグネシウムで処理する。ついで塩化メチレン９０ｘ（１，塩化トリメチルシリル６゜５６村および９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエンー３．２０−ジオン２１−酢酸エステル１５．３０９（ＩＢ、実施例７）を加え、温度を一３３°Ｃに下げる。合計２８ＩＩ２の前記グリニヤール試薬を２．０時間にわたってスラリーに加える。温度をこの時間中、−３３℃ないし一３８℃の範囲に保持する。ＴＬＣが、Δ１９（！（＋）−コルチコイドシリルエーテル（Ｉｌ）への反応が完了したことを示す場合、混合物を一１０℃にて０．５Ｍ塩化アンモニウム２００ｘｊで処理する。層を分離し、有機層を水２００１Ｑで洗浄する。分離した水層を塩化メチレンで抽出する（２Ｘ５０　ｍ１２）。有機抽出物を合し、濃縮して対応するΔ′７（！リーコルチコイドシリルエーテルを得る。

該物質をトルエン１００ｚ１２に溶かす。酢酸ナトリウム１．０９、つづいて３４％ペルオキシ酢酸１１．８ｉｆｆを１６℃にて加える。混合物を−１６ないし１０℃にて１９時間にわたり撹拌し、その後の過剰の過酸を１Ｍ重亜硫酸ナトリウムでクエンチする。水１００ｚＱを加え、層を分離する。水層をトルエン７５ｚ（ｌで抽出する。有機層を水（２Ｘ７５ｉので連続的に洗浄し、ついで合し、綿布を通して濾過し、濃縮する。濃縮液をメタノールに溶かし、再濃縮して全てのトルエンを除去し、対応する１７α、２０−エポキシドを得る。

該１７α、２０−エポキシドを、窒素下、塩化メチレン４０ＭＱおよびメタノール７０ＲＱに溶かす。温度を４０℃に調整し、水５ｘ（ｌ中、重炭酸カリウム２００ｍｇおよび炭酸カリウム２００１１９の溶液を加える。該混合物を還流温度（約４２℃）にて撹拌する。７５分後、ＴＬＣはＣ２゜トリメチルシリルおよびＣ□酢酸エステル基の両方が除去されたことを示す。反応を酢酸０．６ｊｌ１２添加することにより停止させ、混合物を常圧にて約５０ｊ１１２に濃縮する。得られたスラリーを約０℃に冷却し、固体を集め、冷メタノールで洗浄し、減圧下６０℃にて乾燥し、表記化合物を得る。融点２６０℃、分解。

チャートＡチャートＢチャートＣ国際調査報告入ＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＫＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で示される１６−不飽和コルチコイドから開始し、（１）１６−不飽和コルチコイド（Ｉ）を銅触媒およびシリル化剤の存在下、メチル化剤と接触させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２０は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、Ｒ２０は同一または異なりうる；Ｒ２１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ２１′または−Ｓｉ（Ｒ１２１）３；Ｒ２１′は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニル；Ｒ１２１は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、Ｒ１２１は同一または異なりうる］で示されるΔ１７（２０）−ステロイドの製造方法。２．１６−不飽和コルチコイド（Ｉ）が、Δ４−３−ケトステロイド ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）Δ１，４−３−ケトステロイド ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）および３β−ヒドロキシ−Δ５−ステロイド▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）およびＣ３保護形の３β−ヒドロキシ−Δ５−（Ｃ）−ステロイド▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃｄ）［式中、Ｒ３は炭素原子数１〜３のアルキル、ＴＭＳ、ＴＨＰまたはＥＥＥ基である。Ｒ３′は炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルである。Ｒ４は水素またはフッ素原子またはメチル基である。Ｒ３はなしか、水素、フッ素または酸素原子であり、それは、Ｃ一環をａ）Ｒ９がなしの場合、Δ９（１１）、およびｂ）Ｒ３およびＲ１１が一緒になって酸素原子である場合、９β，１１β−エポキシドにする。Ｒ１１は水素または酸素原子、２個の水素原子、またはα−またはβ−ヒドロキシル基またはそのトリメチルシリルエーテルであり、それはＣ−環を、ａ）Ｒ１１が水素原子の場合、Δ８（１１）、ｂ）Ｒ８およびＲ１１が一緒になって酸素原子であり、Ｃ１１およびＲ１１の間の■が単結合である場合、９β，１１β−エポキシド、およびｃ）Ｒ１１が酸素原子であり、Ｃ１１およびＲ１１の間■が二重結合である場合、ケトンにする。Ｒ２０は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、Ｒ２０は同一または異なりうる。Ｒ２１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ２１′または−Ｓｉ（Ｒ１２１）３である。Ｒ２１′は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルである。Ｒ１２１は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、Ｒ１２１は同一または異なりうる。〜は、結合基がαまたはβ配列のいずれかでありうることを示す。 ■は単または二重結合である；ＴＭＳはトリメチルシリル；ＴＨＰはテトラヒドロピラニル；ＥＥＥは（１−エトキシ）エチルエーテル、［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３］を意味する］からなる群より選択される前記第１項の方法。３．メチル化剤が式：ＣＨ３Ｃｕ、（ＣＨ３）２ＣｕＭまたはＣＨ３ＭｇＱ［式中、ＭはリチウムまたはマグネシウムイオンおよびＱは塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する］で示される化合物からなる群より選択される前記第１項の方法。４．メチル化剤がＣＨ３ＭｇＱである前記第３項の方法。５．銅触媒が酢酸第２銅、塩化第２銅、硫酸第２銅からなる群より選択される第２銅塩、または塩化第１銅、臭化第１銅、ヨウ化第１銅およびシアン化第１銅からなる群より選択される第１銅塩およびその錯体である前記第１項の方法。６．銅触媒が酢酸第２銅である前記第１項の方法。７．シリル化剤が（Ｒ２０）３−Ｓｉ−Ｅ、ピストリメチルシリルアセトアミド［Ｅは塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＮＲαＲβ、ＲαおよびＲβは同一または異なって、炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニル、およびＲαおよびＲβは酸素またはさらに窒素原子と共にまたはなしで結合または環化しうる。Ｒ２０は前記第１項と同じ］からなる群より選択される前記第１項の方法。８．シリル化剤が塩化トリメチルシリルである前記第１項の方法。９．１６−不飽和コルチコイド（Ｉ）が２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１），１６−テトラエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステルまたは９β ，１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−トリエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エステルからなる群より選択される前記第１項の方法。