JPH06293791A - 16α−メチル化ステロイドの新製造法 - Google Patents
16α−メチル化ステロイドの新製造法Info
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- JPH06293791A JPH06293791A JP6017762A JP1776294A JPH06293791A JP H06293791 A JPH06293791 A JP H06293791A JP 6017762 A JP6017762 A JP 6017762A JP 1776294 A JP1776294 A JP 1776294A JP H06293791 A JPH06293791 A JP H06293791A
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Abstract
供する。 【構成】 式(II)のΔ16(17)−誘導体をメチル化剤で
処理し、次いで16α−メチル化エノラートを加水分解
し、得られたエノールに酸化剤を反応させることからな
る、式(I)の16α−メチル化ステロイドを製造する
方法。 [式中、環A及びBは3−ケト−Δ4−6−R3残基又は
3−ケト−Δ1,4−6−R3残基を表わし、Rはメチル又
は−CH2−OR′(但し、R′は水素又はエーテル若
しくはエステルの残基)を表わし、R1及びR2は一緒に
なって第二の結合、或いはβ位のエポキシドを形成する
か、R1が水素でR2がα位のOHである等の組合せを表
わし、R3はH,F,CH3を表わす] 【効果】 式(I)の化合物は既知の抗炎症剤又は可能
性ある先駆物質である。
Description
テロイドの新製造法に関する。
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい)の残基又は次式
(ここで、R' は水素原子又はエーテルの残基若しくは
エステルの残基を表わす)を表わし、R1 及びR2 は一
緒になって第二の結合を形成するか、或いはR1 及びR
2 は一緒になってβ位のエポキシドを形成するか、或い
はR1 は水素原子、ケトン官能基又は遊離の若しくはエ
ーテル若しくはエステルの形で保護されたα若しくはβ
位のヒドロキシ官能基を表わし且つR2 は水素原子を表
わすか、或いはR1 は水素原子を表わし且つR2 はα位
のヒドロキシ官能基を表わすか、或いはR1 は遊離の又
はエーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位のヒ
ドロキシ官能基を表わし且つR2 はα位の弗素又は臭素
原子を表わし、R3 は水素原子又はα若しくはβ位の弗
素原子若しくはメチル基を表わす]の化合物を製造する
にあたり、次式(II)
た意味を有する)の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤で処理し、次いでこれにより形成された16α−メ
チル化エノラートを加水分解して相当するエノールを
得、得られたエノールに酸化剤を反応させて所期の化合
物を得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造方法
にある。
ケトン官能基がケタール、チオケタール又はヘミチオケ
タールの形で保護されているときは、それは好ましくは
次式
チレンジオキシ又はエチレンジチオ基である。3位のケ
トン官能基がエノールエーテルの形で保護されたいると
きは、それは、好ましくは1〜8個の炭素原子を含有す
るアルコキシ又はアルコキシアルコキシ基、特にメトキ
シ、エトキシ、エトキシエトキシ又は1−エトキシエト
キシ基式であり、その場合には環A及びBはΔ3,5 −二
重結合系を含む。
れは、平均的な当業者に知られた任意の残基、特に、1
〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば、メチ
ル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピラニル
基、又はシリル化エーテルの残基、例えばトリメチルシ
リル若しくはジメチルt−ブチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリアリ
ールシリル基、ジフェニルt−ブチルシリルのようなジ
アリールアルキルシリル基であってよい。R' がエステ
ルの残基を表わすときは、それは、平均的な当業者に知
られた任意の残基、特に、1〜8個の炭素原子を含有す
るアシル基、特にホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル又はベンゾイル基であってよい。
れたヒドロキシ官能基を表わすときは、それは、R' に
ついて前記したエーテル又はエステルの残基のいずれか
であってよく、またこれらの残基は必ずしも同一である
必要はない。
ン官能基は遊離である)の残基(このうち後者のものが
特に好ましい)を表わす式(II)の化合物を開始時に使
用することを特徴とする前記の製造方法にある。
2 が一緒になって第二の結合を形成するか、或いはR1
及びR2 が一緒になってβ位のエポキシドを形成する
か、或いはR1 が遊離の又はエーテル若しくはエステル
の形で保護されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし且つ
R2 がα位の弗素原子を表わし、R3 が水素原子、弗素
原子又はメチル基、特に水素原子を表わす式(II)の化
合物を開始時に使用することを特徴とする前記の製造方
法にある。
導体、例えば、CH3 Cu、(CH3 )2 CuMg、
(CH3 )2 CuLi又は好ましくは、銅系触媒の存在
下に使用される塩化、臭化若しくは沃化メチルマグネシ
ウムである。触媒は、酢酸第二銅、プロピオン酸第二
銅、塩化第二銅、塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅
若しくはシアン化第一銅のような塩類、又は錯体、例え
ば銅アセチルアセトナト、臭化第一銅ジメチルスルフィ
ド若しくは第一銅トリ−n−ブチルホスフィンクロリ
ド、或いは平均的な当業者に知られた同種のその他の錯
体であってよい。酢酸第二銅、プロピオン酸第二銅が特
に好ましい。
くはテトラヒドロフラン、ジオキサン、t−ブチルメチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、エチルエーテル、t−
ブチルエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテルであ
る。テトラヒドロフランが最も好ましい。操作は、0〜
−30℃で、好ましくは−20℃で有利に行われる。
は、好ましくは、不活性ガス雰囲気下に反応溶液を、燐
酸モノアルカリ、例えば燐酸モノナトリウム又はカリウ
ムの水溶液中に、又は弱酸性pHの緩衝液、特に燐酸塩
緩衝液中に、又はさらに一般的には酢酸、プロピオン酸
若しくは酪酸のような弱酸中に、或いは塩化アンモニウ
ム若しくは酢酸アンモニウムの水溶液中に注ぐことによ
って行われる。
に存在する第一銅イオンを第二銅イオンに変換するよう
に酸化処理が行われる。この変換を行わしめるためには
平均的な当業者に知られた標準的な酸化剤を使用するこ
とができる。例えば、過酸化水素が特に好適であるとい
える。沈殿は、アルカリ塩、特に蓚酸ナトリウム又は塩
化ナトリウムを添加して媒体を飽和させるようにして一
層容易にされる。
剤、例えば、標準的な酸化剤、例えば、単独で使用され
又は遷移金属(特にチタン、マンガン又はタングステ
ン)若しくはアセトン若しくはその誘導体(例えばヘキ
サクロル又はヘキサフルオルアセトン)と共に使用され
る過酸水素により、或いは銅のような金属で活性化され
た若しくはされていない過マンガン酸カリウムにより、
或いは特にエポキシ化用の酸化剤、例えばジメチルジオ
キシランのようなジオキシラン類、例えばt−ブチルヒ
ドロペルオキシドのようなヒドロペルオキシド、又は例
えば過フタル酸、過安息香酸、m−クロル過安息香酸、
過酢酸、トリフルオル過酢酸若しくは過マレイン酸によ
り行うことができる。過酸による酸化が特に好ましい。
操作は、好ましくは、不活性ガス雰囲気下に、例えば塩
化メチレン、クロロホルム若しくはジクロルメタンのよ
うなハロゲン化溶媒、又は例えばエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン若しくはジオキサンのようなエーテル、
又は例えばトルエンのような芳香族溶媒、例えば酢酸エ
チルのようなエステル、さらにはアセトニトリル中で、
要すれば補助溶媒、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール若しくは好ましくはt−ブタノールにの
ようなアルカノールの存在下に、好ましくは−10〜+
10℃の温度で行われる。
酸化をテトラヒドロフラン中で過フタル酸を使用して行
うことを特徴とする前記の製造方法にある。
際出願WO87/07612号において既に報告されて
いる。この特許出願の方法は、16−不飽和誘導体を銅
系触媒及びシリル化剤の存在下にメチル化剤によりメチ
ル化して中間で次式
テルを過酸で処理して次式
キシドを酸又は塩基により加水分解することからなって
いる。従って、この方法は、シリル化されたエーテルの
形で安定化されたエノールから生じるエポキシドを経由
し、次いでこれを加水分解しなければならないことを要
求する。
せず、メチル化反応から生じる生成物は直接加水分解さ
れ、次いでこれまで予期されずまた工業的観点から特に
有用な条件下で酸化されるのである。従って、本発明の
方法は、安定化された形の中間体エノールを経由するこ
とも生成物を得るための最終加水分解も要求しない。さ
らに、本発明者の知るところでは、このようなエノール
の酸化が直接生じたことは初めてのことである。
る英国特許第2001990号を挙げることができる。
この方法は、前記のように16−不飽和誘導体をメチル
化し、次いで次式
亜鉛により又は脂肪族ケトン中で沃化アルカリにより還
元することからなる。従って、この方法は、その原理に
おいてもまた使用する中間体においても本発明の方法と
は異なる方法である。
ば、米国特許第2345711号、同2883400
号、同2963496号、同2966504号、同29
75197号、同3029233号、同3210341
号、同3377343号、同3839369号、同39
76638号、同4031080号、同4277409
号、同4929395号、独国特許第2207420
号、オランダ国特許第6902507号、又はベルギー
国特許第539498号、同504478号及び同71
1016号に記載されている。或いは、これらの特許に
記載された化合物から平均的な当業者に知られた方法に
より容易に製造することができる。
活性を有することが知られており、この式は特にデキサ
メタゾン、そのフルメタゾン誘導体(6α−フルオ
ル)、パラメタゾン誘導体(6α−フルオル−9H)及
びその可能性ある先駆物質(Δ9, 11−9α−OH又は
9,11−エポキシ)を包含する。
て、これを何ら制限するものはない。
メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセチルオキシプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 0.2gの酢酸第二銅一水塩、7.66gの9β,11
β−エポキシ−21−アセチルオキシプレグナ−1,
4,16(17)−トリエン−3,20−ジオン及び1
00ccの無水テトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気
下に混合する。20℃で10分後に混合物を−20℃に
冷却し、8.8ccの3M塩化メチルマグネシウムテト
ラヒドロフラン溶液を2時間で添加する。15分間撹拌
し続け、次いで反応混合物を−30℃に冷却する。混合
物を不活性ガス雰囲気下に燐酸(1M)と苛性ソーダ液
(1.35M)との混合物中に0℃でゆっくりと注ぐ。
混合物を撹拌しながら再加熱し、40分後に1ccの過
酸化水素(1M)を+15℃で添加する。+15℃〜2
0℃で1時間撹拌した後、8gの塩化ナトリウムを添加
し、10分間撹拌する。不活性ガス雰囲気下にデカンテ
ーションした後、水性相をテトラヒドロフランで抽出
し、次いで有機相を10ccの上記燐酸−苛性ソーダ液
混合物で洗浄する。2gの塩化ナトリウムを添加し、混
合物を数分間撹拌し、次いでデカンテーションする。有
機相に2gの塩化ナトリウムを添加し、次いで撹拌及び
デカンテーションを反復する。さらに、8gの無水フタ
ル酸と5ccの1M過酸化水素を混合する。混合物を周
囲温度で1時間撹拌し、次いで5ccのテトラヒドロフ
ランを添加する。1時間15分撹拌し、次いでさらに3
ccのテトラヒドロフランを添加する。1時間撹拌した
後、さらに5ccのテトラヒドロフランを添加する。反
応混合物をさらに1時間撹拌する。次に、上で製造した
エノール溶液に8gの無水硫酸ナトリウムを0〜+3℃
で不活性ガス雰囲気下に添加する。次いで、これに上で
製造した過酸の懸濁液を添加する。約+5℃で2時間撹
拌した後、混合物を9gの重炭酸ナトリウムを90cc
の水に溶解してなる溶液を添加する。8gの塩化ナトリ
ウムを添加し、15分間撹拌し、次いでデカンテーショ
ンし、水性相を酢酸エチルで再抽出する。一緒にした有
機相を塩水で洗浄し、次いで乾燥し、約30℃で減圧下
に濃縮乾固する。6.6gの粗生成物を得た。粗生成物
の5分の1をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−エチルエーテル混合物(7−3)で溶離する。
1.321gの所期化合物を得た。収率=80%。IRスペクトル (CHCl3 ) 3610cm-1(OH);1747−1728cm
-1(C=O);1663−1625−1607cm
-1(Δ1,4 −3−オン)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.88(d):16位のCH3 ;0.93:18位の
CH3 ;1.44:19位のCH3 ;2.16:−OA
cのCH3 ;2.94:−OH;3.21:11位の
H;4.69(d)及び5.04(d):21位の2
H;6.14:4位のH;6.20:2位のH;6.6
2:1位のH
シ−21−アセチルオキシプレグナ−1,4,9(1
1)−トリエン−3,20−ジオン 0.02gの酢酸第二銅一水塩と0.733gの21−
アセチルオキシプレグナ−1,4,9(11),16
(17)−テトラエン−3,20−ジオンを10ccの
テトラヒドロフラン中で使用し、次いで1ccの3M塩
化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液、8cc
の燐酸−苛性ソーダ液混合物及び0.1ccの過酸化水
素を使用して、例1に記載の方法と類似の態様で操作を
行う。過酸は、0.59gの無水フタル酸から例1にお
けるように製造した。シリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−エチルエーテル混合物(7−3)で溶離
した後、0.4gの所期化合物を得た。NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.75:18位のCH3 ;0.94(d):16位の
CH3 ;1.40:19位のCH3 ;2.17:−OA
cのCH3 ;4.82(d)及び4.99(d):21
位の2H;5.57:11位のH;6.05:4位の
H;6.28:2位のH;7.19:1位のH
シ−16α−メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセ
チルオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 0.02gの酢酸第二銅一水塩と0.805gの9α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−21−アセチルオキシ
プレグナ−1,4,16(17)−トリエン−3,20
−ジオンを15ccのテトラヒドロフラン中で使用し、
次いで2ccの3M塩化メチルマグネシウムテトラヒド
ロフラン溶液、12ccの燐酸−苛性ソーダ液混合物及
び0.1ccの過酸化水素を使用して、例1に記載の方
法と類似の態様で操作を行う。過酸は、0.59gの無
水フタル酸から例1におけるように製造した。シリカで
クロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合
物(7−3)で溶離した後、0.25gの所期化合物を
得た。NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.93(d):16位のCH3 ;1.07:18位の
CH3 ;1.57:19位のCH3 ;2.17:−OA
cのCH3 ;3.39:11β及び17α位のOH;
4.38:11位のH;4.92:21位の2H;6.
11:4位のH;6.33:2位のH;7.25:1位
のH
アセチルオキシ−16α−メチル−17α−ヒドロキシ
プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 0.02gの酢酸第二銅一水塩と0.805gの9α−
フルオル−11β,21−ジアセチルオキシプレグナ−
1,4,16(17)−トリエン−3,20−ジオンを
10ccのテトラヒドロフラン中で使用し、次いで1c
cの3M塩化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶
液、8ccの燐酸−苛性ソーダ液混合物及び0.1cc
の過酸化水素を使用して、例1に記載の方法と類似の態
様で操作を行う。過酸は、0.59gの無水フタル酸か
ら例1におけるように製造した。シリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−エチルエーテル混合物(7−
3)で溶離した後、0.643gの所期化合物を得た。NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.93(d):16位のCH3 ;0.93:18位の
CH3 ;1.58:19位のCH3 ;2.13−2.1
5:21及び11β位の−OAcのCH3 ;2.74:
OH;4.71(d)−4.99(d):21位の2
H;5.42(m):11α位のH;6.11:4位の
H;6.33:2位のH;6.82:1位のH
メチル−17α−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン
−3,20−ジオン 0.02gの酢酸第二銅一水塩と0.649gの9β,
11β−エポキシプレグナ−1,4,16(17)−ト
リエン−3,20−ジオンを10ccのテトラヒドロフ
ラン中で使用し、次いで0.9ccの3M塩化メチルマ
グネシウムテトラヒドロフラン溶液、8ccの燐酸−苛
性ソーダ液混合物及び0.1ccの過酸化水素を使用し
て、例1に記載の方法と類似の態様で操作を行う。過酸
は、0.59gの無水フタル酸から例1におけるように
製造した。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ン−エチルエーテル混合物(7−3)で溶離した後、
0.234gの所期化合物を得た。NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.88(d):16位のCH3 ;1.01:18位の
CH3 ;1.44:19位のCH3 ;2.24:21位
のCH3 ;3.05:17位のOH;3.21:11α
位のH;6.15:4位のH;6.18:2位のH;
6.60:1位のH
メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセチルオキシプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 3.06gの9β,11β−エポキシ−21−アセチル
オキシプレグナ−1,4,16(17)−トリエン−
3,20−ジオンと0.08gの酢酸第二銅一水塩を3
3ccのテトラヒドロフラン中で不活性ガス雰囲気下に
混合する。混合物を冷却し、4ccの3M塩化メチルマ
グネシウムテトラヒドロフラン溶液を−20℃で1時間
にわたり導入する。1時間撹拌し、次いで反応混合物を
−30℃に冷却する。混合物を、0℃に冷却した30c
cの燐酸−苛性ソーダ液混合物(1M/1.35M)に
ゆっくりと注ぐ。混合物を撹拌しながら再加熱し、次い
で0.4ccの1M過酸化水素を+15℃で添加する。
+15〜20℃で1時間後に、4gの塩化ナトリウムを
添加する。10分間撹拌し、次いで不活性ガス雰囲気下
にデカンテーションする。水性相をテトラヒドロフラン
で抽出し、次いで有機相を5ccの上記燐酸−苛性ソー
ダ液混合物により洗浄し、1gの塩化ナトリウムを添加
し、次いで水をデカンテーションし、混合物を50cc
にする。不活性ガス雰囲気下に10ccの溶液を除去
し、次いで濃縮乾固させ、塩化メチレンで溶解する。0
℃に冷却した後、0.1ccのヘキサクロルアセトン、
次いで0.6ccの1M過酸化水素を添加する。混合物
を0〜+5℃で15時間撹拌し、次いで少量の塩化ナト
リウム飽和水を添加し、有機相をデカンテーションし、
乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−エチルエーテル混合物(7−
3)で溶離し、0.047gの所期化合物を得た。NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.88(d):16位のCH3 ;0.93:18位の
CH3 ;1.44:19位のCH3 ;2.16:OAc
のCH3 ;2.94:OH;3.21:11α位のH;
4.69(d)−5.04(d):21位の2H;6.
14:4位のH;6.20:2位のH;6.62:1位
のH
メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセチルオキシプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 例6において加水分解から生じる10ccの溶液を不活
性ガス雰囲気下に除去する過程までは例6に記載の方法
と同じ態様で操作を行う。濃縮乾固し、次いで塩化メチ
レンに溶解する。4gの過マンガン酸カリウム、2gの
硫酸銅(5H2O)及び0.2ccの水の混合物を添加
し、次いで1ccのt−ブチルアルコールを添加する。
20℃で3時間撹拌し、次いでろ過し、乾燥し、濃縮乾
固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物(1−1)で、次いで塩
化メチレン−エチルエーテル混合物(7−3)で溶離す
る。0.072gの所期化合物を得た。NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.88(d):16位のCH3 ;0.93:18位の
CH3 ;1.44:19位のCH3 ;2.16:OAc
のCH3 ;2.94:OH;3.21:11α位のH;
4.69(d)−5.04(d):21位の2H;6.
14:4位のH;6.20:2位のH;6.62:1位
のH
Claims (12)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 [ここで、環A及びBは次式 【化2】 (ここで、3位のケトン官能基はケタール、チオケター
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい)の残基又は次式 【化3】 の残基を表わし、 Rはメチル基又は−CH2 −OR' 基(ここで、R' は
水素原子又はエーテルの残基若しくはエステルの残基を
表わす)を表わし、 R1 及びR2 は一緒になって第二の結合を形成するか、
或いはR1 及びR2 は一緒になってβ位のエポキシドを
形成するか、或いはR1 は水素原子、ケトン官能基又は
遊離の若しくはエーテル若しくはエステルの形で保護さ
れたα若しくはβ位のヒドロキシ官能基を表わし且つR
2 は水素原子を表わすか、或いはR1 は水素原子を表わ
し且つR2 はα位のヒドロキシ官能基を表わすか、或い
はR1 は遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保
護されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし且つR2 はα
位の弗素又は臭素原子を表わし、 R3 は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若しくは
メチル基を表わす]の化合物を製造するにあたり、次式
(II) 【化4】 (ここで、A、B、R、R1 、R2 及びR3 は既に示し
た意味を有する)の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤で処理し、次いでこれにより形成された16α−メ
チル化エノラートを加水分解して相当するエノールを
得、得られたエノールに酸化剤を反応させて所期の化合
物を得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造方
法。 - 【請求項2】 環A及びBが次式 【化5】 (ここで、R3 は請求項1で定義した通りであり、3位
のケトン官能基は遊離である)の残基を表わす式(II)
の化合物を開始時に使用することを特徴とする請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】 R1 及びR2 が一緒になって第二の結合
を形成するか、或いはR1 及びR2 が一緒になってβ位
のエポキシドを形成するか、或いはR1 が遊離の又はエ
ーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位のヒドロ
キシ官能基を表わし且つR2 がα位の弗素原子を表わ
し、R3 が水素原子、弗素原子又はメチル基を表わす式
(II)の化合物を開始時に使用することを特徴とする請
求項1又は2記載の方法。 - 【請求項4】 環A及びBが次式 【化6】 の残基を表わす式(II)の化合物を開始時に使用するこ
とを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 【請求項5】 メチル化剤が銅のメチル化誘導体又は銅
系触媒の存在下に使用される塩化、臭化若しくは沃化メ
チルマグネシウムであることを特徴とする請求項1〜4
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項6】 メチル化剤が酢酸第二銅又はプロピオン
酸第二銅の存在下に使用される塩化、臭化又は沃化メチ
ルマグネシウムであることを特徴とする請求項1〜5の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項7】 加水分解剤が燐酸モノアルカリ、塩化ア
ンモニウム、酢酸アンモニウム、弱酸及び弱酸性pHの
緩衝剤よりなる群から選択されることを特徴とする請求
項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 【請求項8】 加水分解に続いて混合物中に存在する第
一銅イオンの酸化処理を行うことを特徴とする請求項1
〜7のいずれかに記載の方法。 - 【請求項9】 エノールの酸化剤が過酸、過酸化水素、
ジオキシラン類、ヒドロペルオキシド及び過マンガン酸
カリウムよりなる群から選択されることを特徴とする請
求項1〜8のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】 酸化剤が過酸よりなる群から選択され
ることを特徴とする請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 酸化をハロゲン化溶媒、エーテル、芳
香族溶媒、エステル又はアセトニトリル中で、要すれば
補助溶媒の存在下に行うことを特徴とする請求項1〜1
0のいずれかに記載の方法。 - 【請求項12】 酸化をテトラヒドロフラン中で過フタ
ル酸を使用して行うことを特徴とする請求項1〜11の
いずれかに記載の方法。
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