HU221320B1

HU221320B1 - New method for preparing 16-alpha-methylated steroids

Info

Publication number: HU221320B1
Application number: HU9400156A
Authority: HU
Inventors: Patrick Roussel; Michel Vivat
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1993-01-20
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 2002-09-28
Also published as: ZA94405B; HU9400156D0; AU5384794A; JPH06293791A; EP0608178A1; CA2113776C; DE69400340D1; EP0608178B1; ES2091095T3; GR3020751T3; UA44887C2; HUT66233A; FR2700548A1; CA2113776A1; CN1040647C; DK0608178T3; DE69400340T2; ATE140924T1; AU667147B2; JP3535555B2

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek – ahol azA és B egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben a 3-helyzetű oxocsoport egy alkilén-dioxi-, allilén-ditio- vagy al- kilén-oxi-tio-csoport formájában védett lehet, vagy a megfelelő enolformahidroxilcsoportja, amikor is a gyűrűrendszer 5-helyzetében kettőskötést tartalmaz, amely hidroxilcsoport 1–8 szénatomos alkilcsoporttalvagy (1– 8 szénatomos alkoxi)-(1–8) szénatomos alkil)-csoporttalvédett, vagy A és B egy (b) általános képletű csoportot jelent, Rjelentése metilcsoport vagy egy –CH2–OR’ általános képletű csoport,ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy egy éter- vagy észtertípusúhidroxil-védőcsoport, R1 és R2 együttesen egy második kötést képez;vagy R1 és R2 együttesen egy ?-helyzetű epoxicsoportot jelent; vagy R1jelentése hidrogénatom, oxocsoport vagy ?- vagy ?-helyzetű, adottesetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport,és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 jelentése hidrogénatom és R2jelentése ?-helyzetű hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése ?-helyzetű,adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védetthidroxilcsoport, és R2 jelentése ?-- helyzetű fluor- vagy brómatom, ésR3 jelentése hidrogénatom vagy ?- vagy ?-helyzetű fluoratom vagymetilcsoport-, egy (II) általános képletű vegyület, ahol A, B, R, R1,R2 és R3 jelentése a fenti, réztartalmú katalizátor jelenlétébenvégzett metilezésével, majd a kapott 16?-metilezett enolátintermediert (III) általános képletű enollá hidrolizálják, és a kapottenolt persavval, hidrogén-peroxiddal, dioxiránnal, hidroperoxiddalvagy kálium-permanganáttal oxidálják. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya egy új eljárás 16a-metilezett szteroidok előállítására.

Közelebbről a találmány eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol az

A és B egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben a 3-helyzetű oxocsoport egy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport formájában - ahol n értéke 2 vagy 3 - védett lehet, vagy a megfelelő enolforma hidroxilcsoportja, amikor is a gyűrűrendszer 5-helyzetében kettős kötést tartalmaz, amely hidroxilcsoport 1-8 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos alkoxi)-(l-8 szénatomos alkil)csoporttal védett, vagy

A és B egy (b) általános képletű csoportot jelent,

R jelentése metilcsoport vagy egy -CH₂-OR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy egy éter- vagy észtertípusú hidroxil-védőcsoport,

Rj és R₂ együttesen egy második kötést képez; vagy Rj és R₂ együttesen egy β-helyzetű epoxicsoportot jelent; vagy

Rj jelentése hidrogénatom, oxocsoport vagy a vagy βhelyzetű, adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom; vagy

Rj jelentése hidrogénatom, és R₂ jelentése a-helyzetű hidroxilcsoport; vagy

Rj jelentése β-helyzetű, adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, és R₂ jelentése α-helyzetű fluor- vagy brómatom, és

R₃ jelentése hidrogénatom vagy a- vagy β-helyzetű fluoratom vagy metilcsoport-, egy (II) általános képletű vegyület, ahol A, B, R, Rj, R₂és R₃ jelentése a fenti, réztartalmú katalizátor jelenlétében végzett metilezésével oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület metilezésével kapott 16a-metilezett enolát intermediert hidrolizáljuk, és a kapott enolt persavval, hidrogén-peroxiddal, dioxiránnal, hidroperoxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidáljuk.

Amennyiben a 3-as pozícióban lévő keton fünkciós csoport ketál, tioketál vagy hemitioketál formában védett, akkor ez a (c), (d) vagy (e) általános képletű formában kerül védelemre, ahol a képletekben n jelentése 2 vagy 3; előnyös védőcsoport az etilén-dioxi- vagy az etilén-ditio-csoport. Amikor a 3-as pozícióban lévő keton fünkciós csoport enol-éter formában védett, akkor ez előnyösen egy 1-8 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi alkoxi-csoporttal védett; ilyenekre előnyös példák a következők: metoxi-, etoxi-, etoxi-etoxi- vagy 1-etoxietoxi-csoport. Ilyen esetekben a molekula A_{3 4} kettős kötést tartalmaz.

Amennyiben OR’ csoport egy étercsoportot jelent, akkor ez lehet a szakember számára ismert étercsoportok egyike, ahol az R’ például 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propilcsoport, továbbá tetrahidropiranilcsoport vagy OR’ lehet egy szililezett étercsoport, ahol R’ lehet például trialkil-szilil-, mint például trimetil- vagy dimetil-terc-butil-szilil-csoport vagy triarilszilil-, mint például trifenil-szilil-csoport vagy diaril-alkil-szilil-, mint például difenil-terc-butil-szilil-csoport.

Amennyiben OR’ csoport jelentése egy észtercsoport, akkor R’ jelentése egy szakember számára ismert acilcsoport lehet, mint például 1-8 szénatomos acilcsoportok, előnyösen formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy benzoilcsoport.

Amennyiben Rj jelentése egy éter vagy észter formában védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport a fentiekben az R’-nél megadott jelentéssel bírhat; megjegyezzük, hogy a védőcsoportoknak nem szükséges megegyezőnek lenniük.

A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az A és B gyűrűk jelentése az (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése a fentiekben megadott és a 3-as pozícióban lévő keton funkciós csoport szabad.

Szintén előnyösek azok a megvalósítási módok, ahol a (II) általános képletű vegyületben Rj és R₂együttesen egy kötést jelent vagy Rj és R₂ együttesen β-pozícióban lévő epoxicsoportot jelent vagy Rj jelentése egy β-pozícióban lévő hidroxilcsoport, amely szabad vagy észter formában védett, és R₂ jelentése a-pozícióban lévő fluoratom, R₃ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom.

A metilezőszer lehet réznek metilezett származékai, mint például CH₃Cu, (CH₃)₂CuMg vagy (CH₃)₂CuLi, előnyösen metil-magnézium-klorid, -bromid vagy -jodid. A metilezőszereket előnyösen rézalapú katalizátor jelenlétében alkalmazzuk. A katalizátor lehet egy só, mint például réz(II)-acetát, -propionát vagy -klorid, vagy réz(I)-klorid, -bromid, -jodid vagy -cianid vagy egy komplex, mint például réz-acetil-acetonát, réz(I)dimetil-szulfid-bromid vagy réz(I)-tri(n-butil-foszfln)klorid vagy bármilyen más hasonló típusú komplex, mely ismert a szakirodalomból. Különösen előnyös a réz(II)-acetát és -propionát.

A reakciót oldószerben hajtjuk végre, amely előnyösen egy étertípusú oldószer, mint például tetrahidrofurán, dioxán, terc-butil-metil-éter, dimetoxi-etán, etiléter, terc-butil-metil-éter, di(n-butil)-éter. Különösen előnyös a tetrahidrofurán.

A reakciót előnyösen 0 és -30 °C hőmérsékleten, még előnyösebben -20 °C-on hajtjuk végre.

A 16a-metilezett enolát hidrolízisét előnyösen inért gázatmoszféra alatt hajtjuk végre úgy, hogy a reakcióelegyet monoalkálifém-foszfát, mint például nátriumvagy kálium-foszfát vizes oldatára öntjük, vagy egy enyhén savas pufferoldatra, mint például foszfátpufferre vagy, még általánosabban, egy enyhén savas vegyület vizes oldatára, mint például ecetsav, propionsav vagy vaj savra, vagy pedig ammónium-kloridnak vagy ammónium-acetátnak az oldatára öntjük. Különösen előnyös a foszfátpuffer alkalmazása.

A hidrolízist előnyösen egy oxidáló kezelés követi, amivel a réz(I)-ionokat réz(II)-ionokká alakítjuk, és ezzel segítjük elő a csapadékkiválást. Az ilyen átalakításokra szokásosan alkalmazott oxidálószereket alkalmazhatjuk. Példaként említjük a hidrogén-peroxidot, amely különösen előnyös. A kiválást elősegíthetjük egy al2

HU 221 320 Β1 kálifémsó adagolásával, mint például alkálifém-szulfát adagolásával az oldat telítése végett.

A kapott enol oxidációját előnyösen végrehajthatjuk egy szokásos oxidálószerrel, mint például hidrogén-peroxiddal, melyet használhatunk magában vagy egy átmeneti fémmel, mint például titánnal, mangánnal vagy volfrámmal együtt, vagy acetonnal vagy annak származékával, mint például hexaklór- vagy hexafluoracetonnal, vagy kálium-permanganáttal, amely egy fémmel, mint például rézzel aktivált vagy nem aktivált, vagy egy olyan szerrel, amely epoxiképződést segít elő, lásd dioxiránok, mint például dimetil-dioxirán, egy hidroperoxiddal, mint például terc-butil-hidrogén-peroxiddal, vagy egy persavval, mint például perftálsavval, perbenzoesavval, n-klór-perbenzoesavval, perecetsavval, trifluor-perecetsavval vagy permaleinsavval. Persavakkal végzett oxidáció különösen előnyös.

Az eljárás előnyösen inért gázatmoszférában egy halogénezett oldószerben, mint például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán vagy egy éter, mint például etil-éter, tetrahidrofürán vagy dioxán, vagy egy aromás oldószerben, mint például toluol, vagy egy észter jellegű oldószerben, mint például etil-acetát, vagy acetonitrilben hajtjuk végre, amennyiben szükséges, egy másik oldószer (ko-oldószer) jelenlétében, amely lehet például egy alkanol, mint például metanol, etanol, izopropanol vagy előnyösen terc-butanol. A reakciót előnyösen -10 és + 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárásnak egy különösen előnyös megvalósítása szerint az oxidációt perftálsavval hajtjuk végre tetrahidrofuránban.

Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő védőcsoportok a szakirodalomban ismert módon vihetők be, illetve távolíthatók el. A fent említett védőcsoportokat, további beépítésükre és eltávolításukra szolgáló eljárásokat ismerteti például a következő mű: T. W. Greene és P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 2. kiadás.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása már ismert például a WO 87/07612 számon publikált nemzetközi bejelentésből. Ebben a bejelentésben ismertetett eljárás szerint egy telítetlen 16-származékot metileznek egy metilezőszerrel rézalapú katalizátor és egy szililezőszer jelenlétében, és így állítják elő az (f) általános képletű enoléterrészt, melyet ezt követően persavval reagáltatnak, és így kapják a (g) általános képletű 17a-20-epoxid-részt, melyet végül egy savval vagy egy bázissal hidrolizálnak. Ebben az eljárásban a fentiek szerint át kell haladni egy enoleredetű szililezett éter formában stabilizált epoxidon, melyet az utolsó lépésben hidrolizálnak.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik intermedier esetében sem követeli meg az elkülönítést. A metilezésből származó terméket közvetlenül hidrolizálhatjuk, majd ezt követően oxidálhatjuk olyan kedvező körülmények alatt, melyeket nem lehetett előre látni, és melyek nagy jelentőséggel bírnak. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárásban nem szükséges az intermedier enolt bármilyen formában stabilizálni, nincs szükség a termék izolálása miatt egy végső hidrolízisre. Továbbá tudomásunk szerint ez az eljárás az első olyan módszer, melyben egy ilyen enol oxidációját közvetlenül lehet végrehajtani.

Megemlítjük továbbá a 2 001 990 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, melyben szintén ismertetnek egy eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Eszerint egy 16-telítetlen vegyületet metileznek, majd ezt követően előállítják és izolálják a (h) részletet tartalmazó hidrogén-peroxid-vegyületet, melyet ezt követően redukálnak cinkkel ecetsavban vagy alkálifém-jodiddal egy alifás ketonban. Vagyis ez az eljárás mind elvében, mind pedig a felhasznált intermedierekben különbözik a találmány szerinti eljárástól.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek, erre példaként említjük a következő szabadalmakat: US 2 345711, US 2 883 400, US 2 963 496,

US 2 966 504, US 2 975 197, US 3 029 233,

US 3 210 341, US 3 377 343, US 3 839 369,

US 3 976 638, US 4 031 080, US 4 277 409,

US 4 929 395, DE 2 207 420, NL 69 02 507, BE 539 498, BE 540 478, BE 711 016. A fenti vegyületeket könnyen előállíthatjuk a fenti szabadalmak alapján vagy bármely más önmagában ismert eljárással.

Az (I) általános képletű 16a-metil-vegyületek ismert gyulladásellenes hatású vegyületek. Az (I) általános képlet felöleli a különösen jelentős dexametanózt, ennek fluometanóz-származékát (6a-fluor), perametanóz-származékát (6a-fluor-9H) és a lehetséges elővegyületeit (Δ9,11,9-a-OH vagy 9,11-epoxi).

A következő példákkal ismertetjük találmányunkat részletesebben anélkül, hogy azokkal oltalmi igényünket korlátozni szándékoznánk.

1. példa

9β, 11 β-Epoxi-16a-metil-l 7a-hidroxi-21 -acetiloxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion

0,2 g réz(II)-acetát monohidrátot, 7,66 g 9β,11βepoxi-21 -acetil-oxi-pregna-1,4,16( 17)-trién-3,20-diont és 100 cm³ vízmentes tetrahidrofuránt keverünk össze inért gázatmoszférában. A reakcióelegyet 10 percen át 20 °C-on keverjük, majd -20 °C-ra hűtjük és 8,8 cm³3 mol/literes tetrahidrofuránban készült metil-magnézium-klorid-oldatot adagolunk 2 óra leforgása alatt. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd a reakciókeveréket -30 °C-ra hűtjük. Inért gázatmoszféra alatt a keveréket lassan 80 cm³ 0 °C-os oldatra öntjük, amelyet 1 mol/literes foszforsav és 1,35 mol/literes nátrium-karbonát-oldat elegyítésével állítunk elő. Keverés mellett engedjük az elegyet felmelegedni, majd 40 perc elteltével +15 °C-on 1 cm³ 1 mol/literes hidrogén-peroxidot adagolunk. + 15 és +20 °C közötti hőmérsékleten végzett 1 órás keverést követően 8 g nátrium-kloridot adagolunk és a keverést 10 percen át folytatjuk. Inért gázatmoszférában folytatott dekantálást követően a vizes fázist tetrahidrofüránnal extraháljuk, majd a szerves fázist a fentiekben említett foszforsav/nátrium-karbonát-keverék 10 cm³-ével mossuk. 2 g nátrium-kloridot adagolunk, majd a keveréket néhány percen át keveijük, majd ezt követően dekantáljuk. 2 g nátrium-kloridot adagolunk a szerves fázishoz, majd a keverést és a dekantálást megismételjük.

HU 221 320 Β1

Ezt követően 8 g ftálsavanhidridet és 5 cm³ 1 mol/literes hidrogén-peroxidot keverünk össze. A keveréket 1 órán át a környezet hőmérsékletén keverjük, majd 5 cm³ tetrahidrofuránt adagolunk. A keverést további 1 óra 15 percen át folytatjuk, majd újabb tetrahidrofüránt adagolunk. 1 órás keverést követően újabb tetrahidrofuránt adagolunk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük.

g vízmentes nátrium-szulfátot adagolunk a fentiekben előállított enololdathoz 0-+3 °C-on inért gázatmoszféra alatt. A fentiekben előállított persavszuszpenziót adagoljuk ehhez az elegyhez. 2 órán át 5 °C-on végzett keverést követően a keveréket 9 g nátrium-bikarbonátnak 90 cm³ vízzel készült oldatával egyesítjük. 8 g nátrium-kloridot adagolunk, a keverést 15 percen át folytatjuk, majd dekantáljuk és a vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-kloridos vízzel mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomás alatt 30 °C-on töményítjük. 6,6 g nyersterméket kapunk. A nyerstermék 1/5-ét szilikagélen kromatografáljuk eluensként metilén-klorid: etiléter=7:3 arányú elegyet alkalmazva. 1,321 g várt terméket kapunk, így a kitermelés 80%.

IR-spektrum (CHC1₃)

Abszorpciós csúcsok: 3610 cm-· (OH);

1747-1728 cm-' (C=0); 1663-1625-1607 cm(Δ1,4-3-οη).

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,88: 16CH₃; 0,93: 18-CH₃; 1,44: 19-CH₃; 2,16: az OAc

CH₃ csoportja; 2,94: -OH; 3,21: 11-H; 4,69 (d) és

5,04 (d): 21-H₂; 6,14: 4-es H; 6,20: 2-H; 6,62:

1-H.

2. példa

16a-Metil-17a-hidroxi-21 -acetil-oxi-pregna1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el. Az eljárás során 0,02 g monohidratált réz(II)-acetát és 0,733 g 16a-metil-21-acetil-oxi-pregna-1,4,9(11)16(17)-tetraén-3,20-dion 10 cm³ tetrahidrofuránban készült oldatát alkalmazzuk, majd ezt követően 1 cm³3 mol/literes tetrahidrofuránban készült metil-magnézium-kloridot, 8 cm³ foszforsav/nátrium-karbonátkeveréket és 0,1 cm³ hidrogén-peroxidot alkalmazunk.

A persavat az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,59 g ftálsavanhidridből kiindulva.

Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást követően (eluensként metilén-klorid:etil-éter=7:3 arányú elegyet alkalmazva) 0,4 g kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,75: 18CH₃; 0,94 (d): 16-CH₃; 1,40: 19-CH₃; 2,17: az

OAc CH₃ csoportja; 4,82 (d)-4,99 (d): 21-H₂;

5,57: 11-H; 6,05: 4-H, 6,28: 2-H; 7,19 1-H.

3. példa

9a-Fluor-11 β-hidroxi-16a-metil-17a-hidroxi21 -acetil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el. Az eljárás során 0,02 g monohidratált réz(II)-acetát és 0,805 g 9a-fluor-l ^-hidroxi-21-acetil-oxi-pregna-l,4,16(17)-trién-3,20-dion 15 cm³ tetrahidrofüránban készült oldatát alkalmazzuk, majd ezt követően 2 cm³ mol/literes tetrahidrofuránban készült metilmagnézium-kloridot, 12 cm³ foszforsav/nátrium-karbonát-keveréket és 0,1 cm³ hidrogén-peroxidot alkalmazunk.

Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást követően (eluensként metilén-klorid :etil-éter=7:3 arányú elegyet alkalmazva) 0,25 g kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,93 (d):

16-CH₃; 1,07: 18-CH₃; 1,57: 19-CH₃; 2,17: az

OAc-ból a CH₃; 3,39: 11β- és 17a-0H; 4,38: 11H; 4,92 21-H₂; 6,11: 4-H; 6,33: 2-H; 7,25: 1-H.

4. példa

9a-Fluor-11 β,21 -diacetil-oxi-16a-metil- 17ahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el. Az eljárás során 0,02 g monohidratált réz(II)-acetát és 0,889 g 9a-fluor-l^,21-diacetil-oxi-pregna-l,4,16(17)trién-3,20-dion 10 cm³ tetrahidrofuránban készült oldatát alkalmazzuk, majd ezt követően 2 cm³ 3 mol/literes tetrahidrofuránban készült metil-magnézium-kloridot, 8 cm³ foszforsav/nátrium-karbonát-keveréket és 0,1 cm³ hidrogén-peroxidot alkalmazunk.

Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást követően (eluensként metilén-klorid :etil-éter=7:3 arányú elegyét alkalmazva) 0,634 g kívánt terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,93 (d):

16-CH₃;0,93: 18-CH₃; 1,58: 19-CH₃; 2,13-2,15: a

21-es és 11β pozícióban lévő -OAc-okból a CH₃,

2,74: OH; 4,71 (d)-4,99 (d): 21-H₂; 5,42 (m): lla-H; 6,11: 4-H; 6,33: 2-H; 6,82: 1-H.

5. példa

9β, 11 β-Epoxi-16a-metil-17a-hidroxi-pregna-1,4dién-3,20-dion

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el. Az eljárás során 0,02 g monohidratált réz(II)-acetát és 0,649 g 9β,11β-εροχί-ρ^η8-1,4,16(17)-ΐΓίέη-3,20dion 10 cm³ tetrahidrofuránban készült oldatát alkalmazzuk, majd ezt követően 0,9 cm³ 3 mol/literes tetrahidrofuránban készült metil-magnézium-kloridot, 8 cm³ foszforsav/nátrium-karbonát-keveréket és 0,1 cm³ hidrogén-peroxidot alkalmazunk.

Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást követően (eluensként metilén-klorid :etil-éter=7:3 arányú elegyet alkalmazva, 0,234 g kívánt terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,88 (d):

16-CH₃; 1,01: 18-CH₃; 1,44: 19-CH₃; 2,24: 21CH₃; 3,05: 17-OH; 3,21: lla-H; 6,15: 4-H; 6,18:

2-H; 6,60: 1-H.

HU 221 320 Bl

6. példa β, 11 β-Epoxi-16a-metil-17a-hidroxi-21 -acetiloxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion

Inért gázatmoszféra alatt 3,06 g 9β,11β-εροχϊ-21acetil-oxi-pregna-l,4,16(17)-trién-3,20-diont és 0,08 g monohidratált réz(II)-acetátot keverünk össze 33 cm³tetrahidrofüránban. A keveréket lehűtjük és -20 °C-on 1 óra leforgása alatt 4 cm³ 3 mol/literes tetrahidrofúránban készült metil-magnézium-klorid-oldatot adagolunk. A keverést további 1 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket -30 °C-ra hűtjük le. A keveréket lassan 30 cm³ foszforsav és nátrium-karbonát keverékre (1 mol/liter/1,35 mol/liter) öntjük és 0 °C-ra hűtjük. A keveréket engedjük felmelegedni keverés közben, majd ezt követően 0,4 cm³ 1 mol/literes hidrogénperoxidot adagolunk 15 °C hőmérsékleten. 1 órás 15 és 20 °C közötti hőmérsékleten történő állást követően 4 g nátrium-kloridot adagolunk. A keverést 10 percen át folytatjuk, majd inért gázatmoszféra alatt dekantáljuk. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd ezt követően a szerves fázist 5 cm³ fenti foszforsav/nátrium-karbonát keverékkel mossuk, majd 1 g nátriumkloridot adagolunk, majd a vizet dekantáljuk és a keveréket 50 cm³-re egészítjük ki. 10 cm³-nyi oldatot eltávolítunk inért gázatmoszféra alatt, majd szárazra töményítjük, és metilén-kloridban felvesszük. 0 °C-ra történő hűtést követően 0,1 cm³ hexaklór-acetont, majd 0,6 cm³1 mol/literes hidrogén-peroxidot adagolunk. A keveréket 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd kismennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, a szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid: etiléter=7:3 arányú elegyet alkalmazva. így 0,047 g kívánt terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,88 (d):

16-CH₃; 0,93: 18-CH₃; 1,44: 19-CH₃; 2,16: OAcból a CH₃; 2,94: OH; 3,21: lla-H; 4,69 (d)-5,04 (d): 21-H₂; 6,14: 4-H; 6,20: 2-H; 6,62: 1-H.

7. példa β, 11 β-Epoxi-l 6a-metil-17a-hidroxi-21 -acetiloxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion

A 6. példában leírtakkal egyező módon járunk el a hidrolízisből származó 10 cm³-nyi oldatnak inért gázatmoszférába történő eltávolításáig. Ezután szárazra történő bepárlást, majd metilén-kloridban történő felvételt hajtunk végre, majd 4 g kálium-permanganát, 2 g rézszulfát x5H₂O és 0,2 cm³ keverékét adagoljuk, majd ezt követően 1 cm³ t-butil-alkoholt adagolunk. 3 órás 20 °C-on történő keverést, majd azt követő szűrést, szárítást és szárazra történő bepárlást hajtunk végre. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként ciklohexán :etil-acetát=l:l keveréket, majd metilén-klorid : etil-éter=7:3 arányú keveréket alkalmazva. 0,072 g kívánt terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,88 (d):

8. példa

6α-ΗηοΓ-9β, 11 β-epoxi-16a-metil-17a-hidroxi-21 acetil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion

A lépés

6α-Ρ1υοΓ-9β, 11 β-epoxi-16a-metil-20-ol-21 -acetoxi-pregna-1,4,17(20)-trién-3-on

0,06 g réz(II)-acetát-monohidrátot, 2,40 g 6a-fluor9β, 11 β-εροχί-21 -acetil-oxi-pregna-1,4,16(17)-trién3,20-diont és 30 cm³ vízmentes tetrahidrofűránt inért gázatmoszféra alatt összekeverünk. 10 percen át 20 °Con tartjuk a keveréket, majd -30 °C-ra hűtjük és 2,4 cm³ tetrahidrofüránban készült 3 mol/literes metilmagnézium-klorid-oldatot és 1,6 cm³ tetrahidrofuránt adagolunk 2 óra leforgása alatt. A keverést további 2 órán át folytatjuk -30 °C-on. Ezután lassan 1,2 cm³7 mol/literes ecetsavoldatot adagolunk. A keveréket keverés mellett engedjük 5 °C-ig felmelegedni, majd ezt követően 10 cm³ vizet és 10 cm³ toluolt adagolunk. Ezután + 15 °C-on 0,3 cm³ 1 mol/literes hidrogén-peroxidot adagolunk, majd inért gáz alatt végzett dekantálással a vizes fázist eltávolítjuk.

További oxidációt hajtunk végre 5 cm³ vizet, 5 cm³toluolt és 0,15 cm³1 mol/literes hidrogén-peroxidot tartalmazó oldattal. Inért gáz alatt végzett 20 perces kezelést követően a keveréket dekantáljuk. A vizes fázist eldobjuk és a szerves fázist 20 cm³ vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szerves oldószert vákuum alatt eltávolítjuk és így 2 g várt enolvegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 1,04 (d):

CH₃-CH; 1,10-1,12:18-CH₃; 1,45-1,47:19-CH₃;

2,15:Oac; 3,26:H_n; 4,52 (d)-4,70 (d): =C-CH₂-OAc; 5,31-5,22:OH; 5,50:H₆;

6,28 (dd):H₂; 6,48 (d):H₄; 5,69 (d):H₁.

B lépés

6αΈ1ηοΓ-9β, 11 β-epoxi-16a-metil-17 a-hidroxi-21 acetil-oxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion

Az 1. példában leírtak szerint járunk el a fentiekben kapott enolvegyületből kiindulva.

A persavat az 1. példa szerint állítjuk elő 1,8 g ftálsavanhidridből kiindulva. Az 1. példában leírtak szerint végrehajtott tisztítással 0,9 g kívánt vegyületet kapunk. A vegyület megegyezik a 3 105 083 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottal.

9. példa

16a-Metil-17 a-hidroxi-21 -acetoxi-pregna-4én-3,ll,20-trion

A lépés

16a-Metil-20-ol-21 -acetoxi-pregna-4,17(20)-dién3,11-dión

0,06 g réz(II)-acetát-monohidrátot, 1,153 g 21-acetil-oxi-pregna-l,4,16(17)-trién-3,ll,20-triont és 12 cm³vízmentes tetrahidrofuránt inért gázatmoszféra alatt összekeverünk. 20 °C-on 10 percen át végzett keverést követően a keveréket -30 °C-ra hűtjük és 1,4 cm³ tetrahidrofuránban készült 3 mol/literes metilén-magnézium-klorid-oldatot és 1,4 cm³ tetrahidrofuránt adagolunk 2 óra leforgása alatt. A keverést 1 órán át folytatjuk -30 °C-on. Ezt követően 1 cm³ 7 mol/literes ecetsavoldatot adagolunk lassan. A keveréket keverés köz5

HU 221 320 Β1 ben engedjük 0 °C-ra melegedni, majd 7 cm³ vizet és 7 cm³ toluolt adagolunk. Ezt követően 0,3 cm³ 1 mol/literes hidrogén-peroxidot adagolunk -15 °C-on, majd inért gázatmoszférában végzett dekantálással a vizes fázist eltávolítjuk. További oxidálást hajtunk végre 2 cm³vízzel és 0,3 cm³ 1 mol/literes hidrogén-peroxiddal. Inért gáz alatt végzett 20 perces keverést követően 2 cm³ metilén-kloridot adagolunk, majd a keveréket néhány percig keverjük, majd dekantáljuk. A vizes fázist eldobjuk és a szerves fázist 10 cm³ vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot izopropil-éter/ciklohexán/izopropanol keverékével elegyítjük, majd szárazra pároljuk. így 1,1 g kívánt enolvegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,87:13CH₃; 1,02-1,11:16-CH₃; l,39:10-CH₃;

2,12:-CH₂-OAc; 3,20:H_J2; 4,52:-CH₂-OAc -CH₂-je; 5,72 :H₄.

IR-spektrum (KBR)

Abszorpció 1614 cm-'-nél: C=C;

1668-1710-1725 cm'-nél: C=O; 1746 cm-'nél: acetát; 335 cm-'-nél: OH.

B lépés

16a-Metil-17a-hidroxi-21 -acetoxi-pregn-4-én3,11,20-trion

Az 1. példában leírtak szerint járunk el a fenti enolvegyületből kiindulva. A persavat az 1. példa szerint állítjuk elő 10 g ftálsavanhidridből kiindulva (1,5 cm³persavoldatot alkalmaztunk). Az 1. példában leírt módon végrehajtott tisztítás után 0,96 g kívánt terméket kapunk. Ez a termék megegyezik a 3 030 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettel.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,74:13CH₃; 0,98:16-CH₃; l,40:10-CH₃; 2,16:CH₂-OAc;

2,83: a 17a-OH hidrogénje; 3,11 :H₁₆; 4,59-5,05:

-CH₂-OAc CH₂-je; 5,73 :H₄.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

A és B egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben a 3-helyzetű oxocsoport egy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport formájában - ahol n értéke 2 vagy 3 - védett lehet, vagy a megfelelő enolforma hidroxilcsoportja, amikor is a gyűrűrendszer 5-helyzetben kettős kötést tartalmaz, amely hidroxilcsoport 1-8 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos alkoxi)-(l-8 szénatomos alkil)csoporttal védett, vagy

A és B egy (b) általános képletű csoportot jelent,

R jelentése metilcsoport vagy egy -CH₂-OR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy egy éter- vagy észtertípusú hidroxil-védőcsoport,

Rj és R₂ együttesen egy második kötést képez; vagy R] és R₂ együttesen egy β-helyzetű epoxicsoportot jelent; vagy

R, jelentése hidrogénatom, oxocsoport vagy a- vagy β-helyzetű, adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom; vagy

R, jelentése hidrogénatom, és R₂ jelentése a-helyzetű hidroxilcsoport; vagy

Rt jelentése β-helyzetű, adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, és R₂ jelentése α-helyzetű fluor- vagy brómatom, és

R₃ jelentése hidrogénatom a- vagy β-helyzetű fluoratom vagy metilcsoport -, ahol egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R, R_b R₂és R₃ jelentése a fenti - réztartalmú katalizátor jelenlétében metilezünk, majd a kapott 16a-metilezett enolát intermediert hidrolizáljuk, azzal jellemezve, hogy a fenti hidrolizálással kapott (III) általános képletű enolt - a képletben szereplő szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyező persavval, hidrogén-peroxiddal, dioxiránnal, hidroperoxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidáljuk, és kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben az (A) és (B) gyűrűk jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol R₃ jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező és a 3-as pozícióban a ketoncsoport szabad formában van.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, és R₂ együttesen egy kötés, vagy R, és R₂ együttesen egy β-pozícióban lévő epoxicsoport, vagy R! jelentése egy β-pozícióban lévő hidroxilcsoport, amely szabad vagy éter vagy észter formában védett, és R₂ jelentése egy α-pozícióban lévő fluoratom és R₃ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy egy metilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott (II) általános képletű vegyületben az A és B gyűrűk jelentése olyan (b) általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése hidrogénatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként metilezett rezet vagy metil-magnézium-kloridot, -bromidot vagy -jodidot alkalmazunk egy rézalapú katalizátor jelenlétében.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként metil-magnézium-kloridot, -bromidot vagy -jodidot alkalmazunk réz(II)-acetát vagy -propionát jelenlétében.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolizálószerként monoalkilén-foszfátot, alumínium-kloridot, ammónium-acetátot, egy gyenge savat vagy egy enyhén savas pH-jú puffért alkalmazunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást követően a keverékben lévő réz(II)-ionokat oxidáljuk.

HU 221 320 Β1
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként persavat alkalmazunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt egy halogénezett oldószerben vagy egy aromás oldószer, egy észter 5 vagy az acetonitril éterszármazékával hajtjuk végre elő nyösen egy további oldószer jelenlétében.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljá rás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt perflálsav segít ségével hajtjuk végre tetrahidrofúránban.