JP4620467B2 - チューブライシン、その製造方法、及び、チューブライシン製剤 - Google Patents
チューブライシン、その製造方法、及び、チューブライシン製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4620467B2 JP4620467B2 JP2004552485A JP2004552485A JP4620467B2 JP 4620467 B2 JP4620467 B2 JP 4620467B2 JP 2004552485 A JP2004552485 A JP 2004552485A JP 2004552485 A JP2004552485 A JP 2004552485A JP 4620467 B2 JP4620467 B2 JP 4620467B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- aryl
- cor
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 211
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- -1 propen-1-yl Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (z)-but-2-ene Chemical group [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IBEDDHUHZBDXGB-OEJISELMSA-N Tubulysin A Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(O)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C IBEDDHUHZBDXGB-OEJISELMSA-N 0.000 abstract description 14
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- IBEDDHUHZBDXGB-UHFFFAOYSA-N Tubulysin A Natural products N=1C(C(=O)NC(CC(C)C(O)=O)CC=2C=CC(O)=CC=2)=CSC=1C(OC(C)=O)CC(C(C)C)N(COC(=O)CC(C)C)C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CCCCN1C IBEDDHUHZBDXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229930184737 tubulysin Natural products 0.000 abstract description 3
- 108010061145 tubulysin A Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical class N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 abstract 3
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 115
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 5
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-7-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound OCC1=C(C(=O)NCCO)C(C)=NN1C1=CC=CC2=C1SC(CC=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)=C2 VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- ODVRLSOMTXGTMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound NCCN1C(=O)C=CC1=O ODVRLSOMTXGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、S、T、U、V、W、X、Y及びZはそれぞれ下記の意味を持つ。
R=H、アルキル、アリール、OR1、NR1R2又は、NH−(CH2)2−4−
R1=H、アルキル又はアリール、
R2=H、アルキル又はアリール、
S=H、Hal、NO2又はNHR3、
U=H、Hal、NO2又はNHR3、
R3=H、HCO又はC1−4アルキル−CO、
T=H又はOR4、
R4=H、アルキル、アリール、COR5、P(O)(OR6)2又はSO3R6、
R5=アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
R6=H、アルキル又は金属イオン、
V=H、OR7、Hal又はO(Wと共に)、
R7=H、アルキル又はCOR8、
R8=アルキル、アルケニル又はアリール
W=H又はアルキル又はO(Vと共に)、
X=H、アルキル、アルケニル又はCH2OR9、
R9=H、アルキル、アルケニル、アリール又はCOR10、
R10=アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Y=(Z=CH3又はCOR11の場合)自由電子対又は(Z=CH3の場合)O、
R11=アルキル、CF3、又はアリール、及び/又は、
Z=(Y=O又は自由電子対の場合)CH3又は(Y=自由電子対の場合)COR11。
R、R1、R4、R5、R8、R9、R10及び/又はR11=非置換の又は置換したフェニル、特にC1−4アルキル置換フェニル、
R5=C1−4アルキル、C2−6アルケニル又はピリジル、
R5及び/又はX=C2−4アルケニル、
R6=アルカリ金属イオン、特にNaイオン、又はアルカリ土類金属イオン、
R8及び/又はR9=C2−4アルケニル、及び/又は、
R10=C2−6アルケニル、特にC2−4アルケニル、又はピリジル。
この方法において、一般式IIIの化合物(タイプ11)は、還元により開環し、又は開環により還元して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(i)第1の工程で、本発明に基づく方法は遂行され、本発明に基づく化合物(タイプ18)が得られ、次いで、
(ii)第2の工程で、本発明に基づいて得られた化合物(タイプ18)は、本発明の更なる方法において反応し、前述した意味を持つ一般式Iの化合物を形成して、該化合物が得られる。
(i)塩化メチレン中で、EDCの存在下に、又は、
(ii)THF中で、クロロギ酸イソブチル及びトリエチルアミンの存在下に
遂行することができる。
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2又は3)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)、
は、
(a)化学式P(O)(OR6)2OH(式中、R6=H又はアルキル及び特にC1−4アルキル)の化合物、又は
(b)SO3
と反応して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(ii)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2又は3)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、アルキル化され、前述の意味を持つ請求項1に基づく一般式の化合物が得られる
(a)第1の工程で
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)、
は、本発明に基づく方法に従い、本発明に基づく化合物(タイプ26)かつ、
(b)第2の工程で、本発明に基づいて得られた化合物(タイプ26)は、本発明に基づく更なる方法において反応し、前述した意味を持つ一般式Iの化合物を形成して、当該化合物が得られる。
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3、4、5又は6)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)、
は、ハロゲン化、又はそのT−置換基にオルトの位置でジハロゲン化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3、4、5又は6)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、そのT−置換基にオルトの位置で、ニトロ化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(a)第1の工程で
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3、4、5又は6)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、本発明に基づく更なる方法に従い、本発明に基づく化合物(タイプ30)が得られ、さらに、
(b)第2の工程で、得られた生成物(タイプ30)は、本発明の更なる方法に従い、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(a)任意の第1の工程で、
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3、4、5又は6)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、本発明に基づく更なる方法に従い、
(b)第2の工程で、得られた生成物(タイプ30)は、本発明に基づく更なる方法に従い、さらに
(c)第3工程で、本発明に基づいて得られた生成合物(タイプ31)は、本発明に基づく更なる方法に従い、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3、4、5又は6)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、N−オキシドを形成する反応をして、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、アシル化は、酸無水物、特に酢酸無水物を用いて、好ましくは昇温下に遂行することができる。
(a)第1の工程で、
(i)一般式IIの化合物(タイプ1、2、3、4、5又は6)、又は
(ii)本発明に基づく方法の生成物(タイプ13)
は、本発明に基づく方法に従い、
(b)第2の工程で、得られた生成物(タイプ33)は、本発明に基づく更なる方法に従い、前述の意味を持つ請求項1に基づいた一般式の化合物が得られる。
9.9mg(11.7μmol)のチューブライシンA(1)を200μlのジオクサンに溶解して、1mlの塩酸溶液(0.1M)を添加した。反応混合物を50℃で8時間撹拌した。引き続いて、この混合物を凍結乾燥し、その残留物は分取HPLC(50mMNH4Acを含有するCH3CN/H2O35/65、pH=6.5)に掛けて、5.3mg(59%)の7aを得た。
500μlの0.1M塩酸を、20.0mg(23.7μmol)のチューブライシンA(1)をに添加した。反応混合物を100℃で5分間撹拌した。その後、冷却して、NaHCO3の飽和溶液を用いて中和(pH=7)した。酢酸エチルで3回抽出した後、この結合した有機相を濃縮した。粗生成物を分取HPLC(50mMNH4Acを含有するCH3CN/H2O35/65、pH=6.5)を用いて精製し、8aを6.4mg(37%)、7aを2.7mg(15%)、及び10aを5.1mg(31%)得た。
9.6mg(11.4μmol)のチューブライシンA(1)を1mlのメタノール中に溶解させ、3時間ごとに、それぞれ10μl(133.6μmol)の25%アンモニアを添加して、質温で撹拌した。引き続き、反応混合物を18%酸を用いてpH5に調整し、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。この結合した有機相を濃縮しPLC(CH2Cl2/MeOH85/15)を使って精製した。2.5mg(27%)の9a、2.3mg(29%)の10a及び1.7mg(18%)の1を単離した。
5.4mg(6.8μmol)のチューブライシンA(1)を300μlのメタノールに溶解し、67.0μl(67.6μmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を添加し、15分間、室温で撹拌した。引き続き、反応混合物を水で希釈して、1M塩酸溶液でpH7に調整した。酢酸エチルを用いて3回抽出した後、この結合した有機相を濃縮した。残留物は分取HPLC(50mMNH4Acを含有するCH3CN/H2O35/65、pH=6.5)を使って精製し、10aを2.5mg(57%)得た。
2.5mg(3.6μmol)の10aを200μlのメタノールに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を添加して、10分間室温で撹拌した。引き続いてPLC(CH2Cl2/MeOH85/15)を使って精製し、10aのメチルエステルを2.8mg(62%)得た。
1mlの0.5M塩酸溶液を、9.6mg(11.3μmol)のチューブライシンA(1)(反応容器のガラス壁面の薄膜として分散した)に添加して、100℃で30分間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥して、残留物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製し、11aを3.9mg(50%)及び10aを1.6mg(21%)得た。
チューブライシン誘導体7aをトリエチルアミン中で、塩化アセチルと反応することにより、チューブライシン誘導体7aから、チューブライシン誘導体12を調製することができる。
タイプ7のチューブライシン誘導体(式中、T=OR4、R4=COR5及びR5=メチル又はエチル)から出発して、得られたタイプ12のチューブライシン誘導体は、アンモニアを用いて、タイプ13のチューブライシン誘導体を形成することができる。
500μlの無水エタノールと1mg(5.3μmol)のp−トルエンスルホン酸を、10.0mg(11.9μmol)のチューブライシンA(1)を含む、500μlの無水THF溶液に、添加した。反応混合物を80℃で、20分間撹拌した。続いて、溶媒を除去し、粗生成物を、PLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製した。14aを3.1mg(33%)得た。
チューブライシン誘導体15は、メタノール中で、チューブライシン誘導体7aを、NaCNBH3及びTFAを用いて還元し、調製することができる。
チューブライシン誘導体16は、トリエチルアミン中で、チューブライシン誘導体9aを、塩化アセチルを用いてアセチル化して、調製することができる。
チューブライシン誘導体17は、チューブライシン誘導体9aをCH3COOH/DASTの存在下に、Pd/C触媒と元素の水素を用いて接触水素化して、調製することができる。
チューブライシン誘導体18は、チューブライシン誘導体9aを、TPAPとNMOの存在下に酸化させ、調製することができる。
19.0mg(22.5μmol)のチューブライシンA(1)は、300μlのメタノールに溶解させ、ジアゾメタンのエーテル溶液を、室温にて、15分おきに2回添加した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製し、20aを11.7mg(61%)得た。
5.2mg(6.2μmol)のチューブライシンA(1)を含む300μlのジクロロメタン溶液に、13.5μl(9.3μmol)のエタノールと1.8mg(9.3μmol)のEDCと57μl(9.3μmol)のDMAP−溶液(5mg/250μlCH2Cl2)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。続いて粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製し、20bを1.7mg(32%)、25aを0.7mg(13%)及びR1=OCOCH3である20bを1.0mg(18%)を得た。
11.3mg(13.4μmol)のチューブライシンA(1)を含む、450μlのジクロロメタン/ジエチルエーテル(1/2)の溶液に、6.5μl(67.0μmol)のヨウ化プロピルと6.2mg(26.8μmol)の酸化銀(I)を添加した。反応混合物は一晩室温で撹拌し、引き続き、セライトでろ過し、その残留物をジクロロメタンで洗浄した。結合した有機相を濃縮して、PLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製し、20cを7.6mg(64%)得た。
4.9mg(5.8μmol)のチューブライシンA(1)を含む、300μlのジクロロメタン溶液に、180μl(19.2μmol)のEDC溶液(4mg/200μlCH2Cl2)、及び36μl(43.5μmol)のプロピルアミン溶液(10μl/100μlCH2Cl2)を加えた。反応混合物は二日間室温で撹拌した。続いて、PLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製して、21aを1.0mg(20%)得た。
2.8μl(16.5μmol)のヒューニッヒの塩基(Hunig's Base)を、0℃で200μlの無水THFに溶解させ、1.4μl(11.0μmol)のクロロギ酸イソブチルを添加した。5分後に、300μlの無水THFに溶解した9.3mg(11.0μmol)のチューブライシンA(1)を加えて、さらに40分間、0℃で撹拌した。引き続き、反応混合物に、1.6μl(12.1μmol)のへキシルアミンと2.8μl(16.5μmol)のヒューニッヒの塩基を添加して、室温にて一晩撹拌した。粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて、そのまま精製して、6.0mg1(65%)に加えて3.6mg(35%)の21bを得た。
4.5μl(26.8μmol)のヒューニッヒの塩基を、200μlの無水THFに溶解して、0℃に冷却した。この溶液に、2.4μl(17.9μmol)のクロロギ酸イソブチルを添加して、5分間撹拌した。続いて、10mg(11.9μmol)のチューブライシンAを含む、300μlの無水THFの溶液を加えて、0℃で撹拌した。30分後に、1.4μl(13.1μmol)のベンジルアミンと3μl(17.9μmol)のヒューニッヒの塩基を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をそのままPLC(CH2Cl2/メタノール90/10)を用いて精製し、NT19を3.5mg(37%)得た。
チューブライシン誘導体22は、メチルリチウム又はエチルリチウムを用いてチューブライシン1を還元して得ることができ、第二級アミンを形成する。
チューブライシン誘導体23は、塩化メチレン中でEDCの存在下に、1−(2−アミノエチル)−ピロール−2,5−ジオンを用いてチューブライシン1をアミド化して得ることができる。
チューブライシン誘導体24(ここで、T=OR4、R4=SO3R6及びR6=H)は、チューブライシン1をピリジン−SO3と反応することにより得ることができる。同様に、チューブライシン1は、塩化メチレン中で、ヨウ素とピリジンの存在下に、リン酸ジメチルエステルと反応することができる。
8.9mgのチューブライシンA(1)を、200μlの無水THFに溶解して、8.2μl(30.6μmol)の塩化アセチルと7.1μmolのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を15分間室温で撹拌した。次いで、1mlの水を加え、酢酸エチルによる抽出を3回行った。この結合した有機相を濃縮して、高真空で乾燥した。粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製し、25aを5.6mg(62%)得た。
15.1mg(17.8μmol)のチューブライシンA(1)を、400μlの無水THFに溶解し、5.6μl(53.4μmol)の塩化イソブチルと12.5μl(89.0μmol)のトリエチルアミンを添加した。反応混合物は30分間室温で撹拌して、続いて、2mlの水を加えて、酢酸エチルによる抽出を3回行った。この結合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をPLC(CH2Cl2/メタノール90/10)を用いて精製して、5.3mg(32%)のNT20を生じた。
300μlのジクロロメタン/ジエチルエーテル(1/1)に溶解した、6.0mg(7.1μmol)のチューブライシンA(1)に、6.2μl(71.2μmol)の臭化アリルと6.6mg(28.5μmol)の酸化銀(I)を加えて、一晩室温で撹拌した。続いて、セライトを用いてろ過した。残留物をジクロロメタンで洗浄し、結合した有機相を濃縮した。粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製して、2.9mg(44%)の26aを得た。
21.7mg(25.7μmol)のチューブライシンA(1)を200μlのメタノールに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を室温で15分おきに3回加え、一晩撹拌した。続いて、反応混合物を乾燥した。PLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製して、26を10.3mg(46%)及びチューブライシンAメチルエステル(20a)を5.0mg(23%)得た。
1.6mg(1.8μmol)の26a(R1=CH3)を50μlのDMSOに溶解して、700μlリン酸塩緩衝液(20mMKH2PO4、pH=7.3)を添加した。反応バッチを超音波バスに5分間置いて、その後72μlの豚肝臓エステラーゼ(ベーリンガー・マンハイム製)を加えて、36℃で4時間撹拌した。この生成物を単離するため、酢酸エチルで3回抽出し、この結合した有機相を乾燥した。粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製し、27aを0.5mg(32%)得た。
11.0mg(13.1μmol)のチューブライシンAを、200μlのメタノールに溶解して、13.0μlの一塩化ヨウ素溶液(13.1μmol)を添加した。反応混合物は室温で15分間撹拌して、そのままPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製した。その方法で、28aを3.1mg(25%)及び29aを3.9mg(27%)得た。
12.5mg(14.8μmol)のチューブライシンA(1)を含む、400μlのエタノール溶液に、100μlの水に溶解した、100μlの氷酢酸と20.5mg(296.6μmol)の硝酸ナトリウムを添加した。反応混合物は室温で2日間撹拌して、続いて、高真空下に乾燥した。この粗生成物をPLC(CH2Cl2/MeOH90/10)を用いて精製して、30を9.8mg(74%)得た。
チューブライシン誘導体31は、ニトロ−チューブライシンA(30a)を、エタノール中で、Pd/C触媒と一緒に元素の水素を使って、接触還元して得ることができる。
この得られたチューブライシン誘導体31は、無水酢酸を用いてアシル化することができ、チューブライシン誘導体32を形成する。
9.9mg(11.7μmol)のチューブライシンA(1)を、200μlのジクロロメタン中に溶解して、290μl(11.7μmol)のm−CPBA溶液(10mg/mlジクロロメタン)を添加して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を還元した後、そのままPLC(CH2Cl2/メタノール85/15)を用いて精製して、33aを5.2mg(52%)得た。
チューブライシン誘導体34は、チューブライシンA−N−オキシド(33a)を約75oCで、無水酢酸で処理して得ることができる。
Claims (7)
- 下記の一般式1の化合物(チューブライシン):
R=OR1、
R1 =アルキル又はアリール、
S=H、
U=H、
T=H又はOR4、
R4=H、アルキル、アリール、又はCOR 5 、
R5=アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
V=OR7、
R7=COR8、
R8=アルキル、アルケニル又はアリール、
W=H、
X=CH 2 OR 9、
R9=COR10、
R10=アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Y=自由電子対、
Z=CH3又はCOR11、及び/又は、
R11=アルキル、CF3又はアリール。 - アルキルは、分枝又は非分枝のC1−7アルキル、又は環中に3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルである、及び/又は
アルケニルは、分枝又は非分枝のC2−7アルケニル、及び環中に3〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニルであり、そしてアルケニル基中の二重結合の数が1〜3個である、請求項1に記載の化合物。 - アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルである、及び/又は
アルケニルは、ビニル、アリル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、ブタ−1−エン−3−イル、ブタ−1−エン−4−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、2−メチル−プロペン−1−イル、又は2−メチル−プロペン−3−イルである、請求項2に記載の化合物。 - アリールは、フェニル、ナフチル及びビフェニルイルである、請求項1に記載の化合物。
- ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、置換されないか、又は置換されていて、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ(NH2)及びニトロ(NO2)により形成された基からの1〜3個の置換基を任意の位置に持つ、請求項1に記載の化合物。
- R1、R4、R5、R8、R10、及び/又はR11におけるアリールは、非置換又は置換フェニルであり、R5及び/又はR10におけるヘテロアリールはピリジルであり、
R5、R8 、及び/又はR10におけるアルケニルはC2−4アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10254439A DE10254439A1 (de) | 2002-11-21 | 2002-11-21 | Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel |
PCT/EP2003/011603 WO2004046170A2 (de) | 2002-11-21 | 2003-10-20 | Tubulysine, herstellungsverfahren und tubulysin-mittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006518704A JP2006518704A (ja) | 2006-08-17 |
JP2006518704A5 JP2006518704A5 (ja) | 2007-03-15 |
JP4620467B2 true JP4620467B2 (ja) | 2011-01-26 |
Family
ID=32240267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004552485A Expired - Lifetime JP4620467B2 (ja) | 2002-11-21 | 2003-10-20 | チューブライシン、その製造方法、及び、チューブライシン製剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7754885B2 (ja) |
EP (2) | EP2028185A1 (ja) |
JP (1) | JP4620467B2 (ja) |
AT (1) | ATE412659T1 (ja) |
AU (1) | AU2003283282A1 (ja) |
DE (2) | DE10254439A1 (ja) |
WO (1) | WO2004046170A2 (ja) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE427948T1 (de) | 2001-04-24 | 2009-04-15 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
JP4814520B2 (ja) * | 2002-05-15 | 2011-11-16 | エンドサイト,インコーポレイテッド | ビタミン−マイトマイシン結合体 |
US7816377B2 (en) * | 2002-07-09 | 2010-10-19 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysin analogues |
AU2004210136C1 (en) | 2003-01-27 | 2010-10-07 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
EP1789391B1 (en) * | 2004-07-23 | 2017-06-28 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
CN101175757B (zh) * | 2005-03-16 | 2012-11-14 | 恩多塞特公司 | 蝶酸及其缀合物的合成和纯化 |
KR101364912B1 (ko) * | 2005-08-19 | 2014-02-21 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 복수-약제 리간드 공액체 |
US20080280937A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-11-13 | Christopher Paul Leamon | Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives |
WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
CA2680535C (en) * | 2007-03-14 | 2016-09-20 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
CA2723671C (en) * | 2007-05-10 | 2018-06-19 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
ES2732879T3 (es) | 2007-06-25 | 2019-11-26 | Endocyte Inc | Conjugados que contienen enlazantes espaciadores hidrófilos |
US8476451B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-02 | The Regents Of The University Of California | Tubulysin D analogues |
EP2181101A2 (en) * | 2007-07-20 | 2010-05-05 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Tubulysin d analogues |
WO2009055562A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
EP2174947A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-14 | Universität des Saarlandes | Bioactive pre-tubulysins and use thereof |
IT1394860B1 (it) | 2009-07-22 | 2012-07-20 | Kemotech S R L | Composti farmaceutici |
US8394922B2 (en) * | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
EP2409983A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) | Tubulysin analogues |
EP2600866A4 (en) | 2010-08-06 | 2013-12-11 | Endocyte Inc | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TUBULYSINES |
CN106110332B (zh) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | 梅尔莎纳医疗公司 | 蛋白质-聚合物-药物共轭物 |
US20130224228A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-08-29 | Igenica, Inc. | Antibody-Drug Conjugates and Related Compounds, Compositions, and Methods |
WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
WO2013173392A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
US11873281B2 (en) | 2012-07-12 | 2024-01-16 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents |
HUE061182T2 (hu) | 2012-07-12 | 2023-05-28 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Sejtkötõ molekulák konjugátumai citotoxikus szerekkel |
EP2708243A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-19 | OntoChem GmbH | Receptor ligand linked cytotoxic molecules |
CA2887727A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
SG10201706618UA (en) | 2012-11-15 | 2017-09-28 | Endocyte Inc | Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
CA2892863C (en) | 2012-12-10 | 2022-03-15 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
US9872918B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-23 | Mersana Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates |
RS56169B1 (sr) | 2013-02-14 | 2017-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Jedinjenja tubulisina, metode pripreme i primena |
US20140249315A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysins |
US10781259B2 (en) | 2013-06-06 | 2020-09-22 | Magenta Therapeutics, Inc. | Modified antibodies and related compounds, compositions, and methods of use |
MX2021008464A (es) | 2013-10-15 | 2023-03-03 | Seattle Genetics Inc | Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco. |
CN106132431A (zh) | 2013-10-15 | 2016-11-16 | 索伦托治疗有限公司 | 具有靶向分子和两种不同药物的药物偶联物 |
EP3099681B1 (en) | 2014-01-28 | 2020-12-09 | TUBE Pharmaceuticals GmbH | Cytotoxic tubulysin compounds and conjugates thereof |
US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
EP3129055B1 (en) | 2014-04-11 | 2020-07-01 | MedImmune, LLC | Bispecific her2 antibodies |
US10077287B2 (en) | 2014-11-10 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin analogs and methods of making and use |
CN105641707B (zh) * | 2014-11-11 | 2020-11-24 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 细胞毒素分子同细胞结合受体分子的共轭体 |
CA2975383C (en) | 2015-01-28 | 2023-09-12 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody drug conjugates comprising dolastatin derivatives |
CA2991973C (en) | 2015-07-12 | 2021-12-07 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
US10829554B2 (en) | 2015-11-10 | 2020-11-10 | Medimmune, Llc | Binding molecules specific for ASCT2 and uses thereof |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
US11229708B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-01-25 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
SG11201807827VA (en) | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
CN116143678A (zh) | 2016-11-14 | 2023-05-23 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 偶联连接体,含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用 |
SG11201908325PA (en) | 2017-03-24 | 2019-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
IL312451A (en) | 2017-08-01 | 2024-06-01 | Medimmune Llc | Conjugation of antibody with monoclonal BCMA drug |
AU2019452577B2 (en) | 2019-06-29 | 2023-08-24 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Cell-binding molecule-Tubulysin derivative conjugate and preparation method therefor |
WO2021013999A1 (en) | 2019-07-24 | 2021-01-28 | Ontochem Gmbh | Receptor-targeting peptide-drug conjugates |
AR123480A1 (es) | 2020-09-11 | 2022-12-07 | Medimmune Ltd | Moléculas de unión terapéuticas |
GB202117928D0 (en) | 2021-12-11 | 2022-01-26 | Cancer Research Tech Ltd | Immunotherapy for cancer |
WO2023169896A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Astrazeneca Ab | BINDING MOLECULES AGAINST FRα |
WO2024170660A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for treatment of cancer with therapeutic binding molecules |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19638870B4 (de) * | 1996-09-23 | 2009-05-14 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel |
DE10008089A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-10-31 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Syntheseverfahren zur Herstellung von Tubulysinen |
US7816377B2 (en) * | 2002-07-09 | 2010-10-19 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysin analogues |
US20100047841A1 (en) * | 2007-02-27 | 2010-02-25 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Synthesis of desacetoxytubulysin h and analogs thereof |
-
2002
- 2002-11-21 DE DE10254439A patent/DE10254439A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-10-20 AU AU2003283282A patent/AU2003283282A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-20 US US10/535,630 patent/US7754885B2/en active Active
- 2003-10-20 EP EP08018687A patent/EP2028185A1/de not_active Ceased
- 2003-10-20 WO PCT/EP2003/011603 patent/WO2004046170A2/de active Application Filing
- 2003-10-20 JP JP2004552485A patent/JP4620467B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 EP EP03775204A patent/EP1562979B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 AT AT03775204T patent/ATE412659T1/de active
- 2003-10-20 DE DE50310721T patent/DE50310721D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006518704A (ja) | 2006-08-17 |
AU2003283282A1 (en) | 2004-06-15 |
EP1562979A2 (de) | 2005-08-17 |
EP1562979B1 (de) | 2008-10-29 |
AU2003283282A8 (en) | 2004-06-15 |
US20060128754A1 (en) | 2006-06-15 |
DE10254439A1 (de) | 2004-06-03 |
US7754885B2 (en) | 2010-07-13 |
WO2004046170A2 (de) | 2004-06-03 |
DE50310721D1 (de) | 2008-12-11 |
ATE412659T1 (de) | 2008-11-15 |
EP2028185A1 (de) | 2009-02-25 |
WO2004046170A3 (de) | 2004-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4620467B2 (ja) | チューブライシン、その製造方法、及び、チューブライシン製剤 | |
CN1090582A (zh) | 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途 | |
HU221978B1 (hu) | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek | |
JP2000500757A (ja) | エポチロンcおよびd、製造法ならびに組成物 | |
US7884213B2 (en) | Process for the preparation of anastrozole | |
JP3771128B2 (ja) | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 | |
FI80039B (fi) | Antibakteriella aemnen ur 1,1-alkandiol- dikarboxylatbindning. | |
JP5960130B2 (ja) | テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製 | |
FR2702480A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. | |
JP3118466B2 (ja) | シクロヘキサペプチジルリポペプチドの側鎖誘導体の改良製造方法 | |
EP0539486B1 (fr) | Procede de preparation de derives de streptogramines | |
JPS63307894A (ja) | 環縮小マクロライド系抗生物質 | |
AU761629B2 (en) | Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides | |
FR2646081A1 (ja) | ||
JP4334194B2 (ja) | エクチナサイジン786およびその取得方法 | |
JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
JP3997141B2 (ja) | チロペプチンa類縁体 | |
WO1994011345A1 (en) | Process for optically pure decahydroisoquinolines | |
WO2022205111A1 (zh) | 一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体 | |
US4186198A (en) | Chemical compounds | |
CA2231505A1 (en) | Preparation of glucosaminyl muramic acid derivatives | |
JP3134010B2 (ja) | デスアラニンベナノマイシンa誘導体およびそれらの製造法 | |
JP2639549B2 (ja) | ペンタジエナール誘導体及びその製造法 | |
JPH10130294A (ja) | 4’−エピ−ダウノルビシンの製造法及びその中間体 | |
JPH07247291A (ja) | オカダ酸ラクトン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061018 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061018 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100510 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100707 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101012 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101028 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4620467 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |