JP2006518704A - チューブライシン、その製造方法、及び、チューブライシン製剤 - Google Patents

チューブライシン、その製造方法、及び、チューブライシン製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記の一般式の化合物（チューブライシン）に関するものであり、

Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、次の意味を持つ：
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２又はＮＨ−(ＣＨ２)２−４
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はアリール
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はアリール
Ｓ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３
Ｕ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３
Ｒ３＝Ｈ、ＨＣＯ又はＣ１−４アルキル−ＣＯ
Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４
Ｒ４＝Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ＣＯＲ５、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)２又はＳＯ３Ｒ６
Ｒ５＝Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール
Ｒ６＝Ｈ、Ｃ１−４アルキル又は金属イオン
Ｖ＝Ｈ、Ｒ７、Ｈａｌ又は（Ｗ＝Ｏの場合）Ｏ
Ｒ７＝Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣＯＲ８
Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル、アルケニル又はアリール、
Ｗ＝Ｈ又はＣ１−４アルキル又は（Ｖ＝Ｏの場合）Ｏ
Ｘ＝Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルケニル又はＣＨ２ＯＲ９
Ｒ９＝Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルケニル、アリール又はＣＯＲ１０
Ｒ１０＝Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール
Ｙ＝（Ｚ＝ＣＨ３又はＣＯＲ１１の場合）自由電子対又は（Ｚ＝ＣＨ３の場合）Ｏ
Ｒ１１＝Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３又はアリール、及び／又は
Ｚ＝（Ｙ＝０又は自由電子対の場合）ＣＨ３、又は（Ｙ＝自由電子対の場合）ＣＯＲ１１である。

Description

本発明は、新しいチューブライシン、その製造方法、及び、特に細胞増殖抑制薬として、チューブライシンを含有する薬剤に関する。
チューブライシン（tubulysins）は、次の一般式の化合物として知られている。（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）
DE19638870A1, H. Reichenbach, G. Hofle, F. Sasse, H. Steinmetz (GBF), 1996 F. Sasse, H. Steinmetz, J. Heil, G. Hofle, H. Reichenbach, J. Antibiot. 2000, 53, 579-558
本発明の課題は、新しいチューブライシン、その製造方法、及び、特に細胞増殖抑制薬として、チューブライシンを含有する薬剤を提供することにある。
本発明の態様は、次の一般式Ｉの化合物（チューブライシン）に関するものである。
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ下記の意味を持つ。

Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２又は、ＮＨ−（ＣＨ２）２−４−

Ｒ１＝Ｈ、アルキル又はアリール、
Ｒ２＝Ｈ、アルキル又はアリール、
Ｓ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３、
Ｕ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３、
Ｒ３＝Ｈ、ＨＣＯ又はＣ１−４アルキル−ＣＯ、
Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、
Ｒ４＝Ｈ、アルキル、アリール、ＣＯＲ５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２又はＳＯ３Ｒ６、
Ｒ５＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｒ６＝Ｈ、アルキル又は金属イオン、
Ｖ＝Ｈ、ＯＲ７、Ｈａｌ又はＯ（Ｗと共に）、
Ｒ７＝Ｈ、アルキル又はＣＯＲ８、
Ｒ８＝アルキル、アルケニル又はアリール
Ｗ＝Ｈ又はアルキル又はＯ（Ｖと共に）、
Ｘ＝Ｈ、アルキル、アルケニル又はＣＨ２ＯＲ９、
Ｒ９＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール又はＣＯＲ１０、
Ｒ１０＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｙ＝（Ｚ＝ＣＨ３又はＣＯＲ１１の場合）自由電子対又は（Ｚ＝ＣＨ３の場合）Ｏ、
Ｒ１１＝アルキル、ＣＦ３、又はアリール、及び／又は、
Ｚ＝（Ｙ＝Ｏ又は自由電子対の場合）ＣＨ３又は（Ｙ＝自由電子対の場合）ＣＯＲ１１。
アルキルは、分枝、非分枝又は環状のＣ１−２０アルキル、特にＣ１−７アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル及びより好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。シクロアルキルは、リング中に好ましくは３〜８個の炭素原子を持つ。
アルケニル基は、分枝、非分枝又は環状のＣ２−２０アルケニル、特にＣ２−７アルケニル、好ましくはＣ２−６アルケニル及びより好ましくはＣ２−４アルケニル、特にビニル、アリル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−１−エン−４−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イルである。シクロアルケニルは、好ましくはリング中に３〜８個の炭素原子をもつ。アルケニル基中の二重結合の数は１〜３個である。
アリールは、フェニル、ナフチル及びビフェニルイルでありえる。
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルでありえる。
アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、置換されなくても、又は置換されてもよい。したがって、それらは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（ＮＨ２）及びニトロ（ＮＯ２）により形成された基から、１〜３個の置換基を任意の位置に持つことができる。
本発明に基づく化合物は、したがって、以下を有する。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及び／又はＲ１１＝非置換の又は置換したフェニル、特にＣ１−４アルキル置換フェニル、
Ｒ５＝Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はピリジル、
Ｒ５及び／又はＸ＝Ｃ２−４アルケニル、
Ｒ６＝アルカリ金属イオン、特にＮａイオン、又はアルカリ土類金属イオン、
Ｒ８及び／又はＲ９＝Ｃ２−４アルケニル、及び／又は、
Ｒ１０＝Ｃ２−６アルケニル、特にＣ２−４アルケニル、又はピリジル。
本発明の更なる態様（スキーム１）は、一般式Ｉの化合物（タイプ７）の製造方法に関し、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、次の一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、
式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、酸性溶媒中でエステル開裂して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の製造方法において、エステルの開裂は、有機溶媒中、特にジオクサン中で、酸、特に塩化水素の存在下、及び／又は昇温下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム１）は一般式Ｉの化合物（タイプ８）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述の意味を持つものであり、アセタール開裂して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、アセタール開裂は、酸性の溶媒中で、特に塩酸の存在下に、及び／又は昇温下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム１）は、一般式Ｉの化合物（タイプ９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、Ｙ＝自由電子対、及び、Ｚ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、弱アルカリ性の溶媒中でエステル開裂して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、エステルの開裂は、有機溶媒中、特に親水性有機溶媒中、好ましくはアルコール、特にメタノールの中で、弱塩基、特にＮＨ３の存在下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム１）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１０）の製造方法に関するものであり、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、強アルカリ性溶媒中で、エステルの二重開裂をして、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、エステルの二重開裂は、有機溶媒中、特に親水性有機溶媒、好ましくはアルコール、特にメタノール中で、強塩基、特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム１）は、次の一般式IIIの化合物（タイプ１１）の製造方法に関するものであり、
一般式Ｉにおいて、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｘと共にＶ＝ＣＨ２Ｏ−架橋、Ｗ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、酸性溶媒中でのエステルの二重開裂により環を形成して、前述の意味を持つ上記一般式の化合物が得られる。
本発明の方法において、環の形成は、水溶液中で、無機酸、好ましくは塩酸の存在下で、加熱下に遂行することができる。
更なる態様（スキーム２）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５、Ｒ５＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝Ｒ５、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、次の一般式IVの化合物（タイプ７）は、
式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈであり、さもなければ、前述の意味を持つものであり、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、アシル化は、ハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、及び／又は弱塩基、特に弱有機塩基、好ましくは第三級アミン、特にトリエチルアミンの存在下に、遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム２）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１３）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、加水分解が、本発明の生成物にアルカリ溶媒中で遂行され、ここで、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５及びＲ５＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、加水分解は、アンモニアを用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム３）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＤＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル又はアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）がエステル開裂し、さらにアルキル化し、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、反応は、化学式Ｒ９ＯＨ（式中、Ｒ９＝アルキル、及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール）のアルキル化剤を用いて遂行することができる。
本発明の方法において、反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＯＨの存在下に、昇温下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム４）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１５）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ又はＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IVの化合物（タイプ７）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、還元され、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、還元は、メタノール（ＭｅＯＨ）中で、ＮａＣＮＢＨ３及びトリフルオロ酢酸を用いて遂行することができる。
発明の更なる態様（スキーム４）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１５）の製造方法に関するものであり、式中Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ又はＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。
この方法において、一般式IIIの化合物（タイプ１１）は、還元により開環し、又は開環により還元して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、還元は、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中で、ＮａＣＮＢＨ３及びＭｅ３ＳｉＣｌの存在下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１６）の製造方法に関するものであり、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ９）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、アシル化は、化学式Ｒ８ＣＯＣｌ（式中、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール）のハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、及び／又は、塩基、特に有機塩基、好ましくはトリアルキルアミン、特にトリエチルアミンの存在下に、遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１７）の製造方法に関するものであり、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝Ｈ又はＦ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において本発明に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ９）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、を接触水素化、又はフッ素化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、Ｖ＝Ｈの場合、水素化は、酢酸の存在下に、パラジウム担持炭素を用いて遂行することができ、Ｖ＝Ｆの場合、フッ素化は、テトラヒドロフラン中で、ＤＡＳＴを用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１８）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｗと共にＶ＝Ｏ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法においては、本発明に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ９）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、酸化してケトンを形成し、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、酸化は、ジクロロメタン中で、ＴＰＡＰ及びＮＭＯの存在下に遂行させることができる。
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく上記方法の生成物（タイプ１８）は、グリニャール化合物と反応し、前述した意味を持つ一般式Ｉの化合物が形成される。
反応は、化学式ＷＭｇＨａｌ（式中、Ｗ＝アルキル、特にＣ１−４アルキル）の有機マグネシウム化合物を用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）第１の工程で、本発明に基づく方法は遂行され、本発明に基づく化合物（タイプ１８）が得られ、次いで、
（ii）第２の工程で、本発明に基づいて得られた化合物（タイプ１８）は、本発明の更なる方法において反応し、前述した意味を持つ一般式Ｉの化合物を形成して、該化合物が得られる。
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２０）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、アルキル化又はアルケニル化して、前述の意味を一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、アルキル化又はアルケニル化は、塩化メチレン中で、ＥＤＣ、Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル）、及びＤＭＡＰの存在下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２１）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＮＨＲ１、ＮＨ−ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＯＲ１又はＮＨ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１Ｒ２、（それぞれ他と独立して）Ｒ１及びＲ２＝Ｈ、アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアリール、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式II（の化合物タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、化学式ＲＨ（Ｒは前述した意味を持つ）の化合物を用いてアミン化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、
（i）塩化メチレン中で、ＥＤＣの存在下に、又は、
（ii）ＴＨＦ中で、クロロギ酸イソブチル及びトリエチルアミンの存在下に
遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、化学式ＲＬｉ（式中、Ｒは前述の意味を持つ）の有機リチウム化合物と反応して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が形成される。
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２３）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝１−（２−アミノ−Ｃ２−４アルキル）−ピロール−２，５−ジオンのアミノラジカル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、１−（２−アミノ−Ｃ２−４アルキル）−ピロール−２，５−ジオンを用いアミン化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、アミン化は、塩化メチレン中で、ＥＤＣの存在下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２（式中、Ｒ６＝Ｈ又はアルキル、特にＣ１−４アルキル）、又は、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ６（式中、Ｒ６＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル）、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２又は３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
は、
（ａ）化学式Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２ＯＨ（式中、Ｒ６＝Ｈ又はアルキル及び特にＣ１−４アルキル）の化合物、又は
（ｂ）ＳＯ３
と反応して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、変形（ａ）は、塩化メチレン中でＩ２及びピリジンの存在下に遂行される。
本発明に基づく方法において、変形（ｂ）は、ピリジン−ＳＯ３を用いて遂行される。
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２５）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５、Ｒ５＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はＮ（Ｒ１２）２、Ｒ１２＝アルキル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（ii）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の方法において、アシル化は、化学式Ｒ５ＣＯＣｌ（式中、Ｒ５＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はＮ（Ｒ１２）２及びＲ１２＝アルキル）のハロゲン化アシルを用い、特に塩化アシルを用いて、有機溶媒中、特にＴＨＦ中で、有機塩基、特にトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２６）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２又は３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、アルキル化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる
本発明に基づく方法において、アルキル化は、化学式Ｒ４Ｉ（式中、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル）のアルキルヨードを用いて、有機溶媒中、特に塩化メチレン中で、弱塩基、特にＡｇ２Ｏの存在下に遂行することができる。
本発明に基づく方法において、メチル化は、有機溶媒中、特にメタノール中で、ジアゾメタンを用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２７）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ２６）は、酵素により部分的に脱アルキル化、又は脱アルケニル化され、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
本発明に基づく方法おいて、酵素として、エステラーゼ、特に豚肝臓のエステラーゼを使用することができる。
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２７）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝Ｃ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（ａ）第１の工程で
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
は、本発明に基づく方法に従い、本発明に基づく化合物（タイプ２６）かつ、
（ｂ）第２の工程で、本発明に基づいて得られた化合物（タイプ２６）は、本発明に基づく更なる方法において反応し、前述した意味を持つ一般式Ｉの化合物を形成して、当該化合物が得られる。
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２８及び、場合によっては２９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ又はＨａｌ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝Ｈａｌ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
は、ハロゲン化、又はそのＴ−置換基にオルトの位置でジハロゲン化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、ハロゲン化は、Ｃ５Ｃｌ５ＮＦ−トリフラート、ＳＯ２Ｃｌ２、ＮＢＳ及びＩＣｌの存在下に、遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３０）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＯ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、そのＴ−置換基にオルトの位置で、ニトロ化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、ニトロ化は、有機溶媒、特にエタノールの存在下に、アルカリ金属の硝酸エステル、特に硝酸ナトリウム、及び酢酸を用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３１）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ３０）は、接触還元され、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、還元は、特に有機溶媒中、好ましくはエタノール中で、パラジウム担持活性炭の存在下に、元素の水素を用い、遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３１）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、アルキル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（ａ）第１の工程で
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、本発明に基づく更なる方法に従い、本発明に基づく化合物（タイプ３０）が得られ、さらに、
（ｂ）第２の工程で、得られた生成物（タイプ３０）は、本発明の更なる方法に従い、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨＲ３、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ及び特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ３１）をアルキル化され、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、アルキル化は、化学式（Ｒ３）２Ｏ（式中、Ｒ３＝ＣＯ−Ｃ１−４アルキル）の酸無水物を用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨＲ３、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ及び特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（ａ）任意の第１の工程で、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、本発明に基づく更なる方法に従い、
（ｂ）第２の工程で、得られた生成物（タイプ３０）は、本発明に基づく更なる方法に従い、さらに
（ｃ）第３工程で、本発明に基づいて得られた生成合物（タイプ３１）は、本発明に基づく更なる方法に従い、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明の更なる態様（スキーム９）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３３）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝Ｏ、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、Ｎ−オキシドを形成する反応をして、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、Ｎ−オキシドの形成は、有機溶媒中、特に塩化メチレン中で、ｍ−ＣＰＢＡを用いて遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム９）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、Ｚ＝ＣＯＲ１１、及びＲ１１＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルである。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ３３）は、アシル化剤と反応して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、アシル化は、酸無水物、特に酢酸無水物を用いて、好ましくは昇温下に遂行することができる。
本発明の更なる態様（スキーム９）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、Ｚ＝ＣＯＲ１１、及びＲ１１＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、特にメチルである。この方法において、
（ａ）第１の工程で、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、本発明に基づく方法に従い、
（ｂ）第２の工程で、得られた生成物（タイプ３３）は、本発明に基づく更なる方法に従い、前述の意味を持つ請求項１に基づいた一般式の化合物が得られる。
本発明の更なる態様は、有効成分として本発明に基づく１種以上の化合物、更に１種以上の任意の通常の担体、及び／又は、１種以上の任意の通常の希釈剤を含む治療製剤、特に細胞増殖抑制薬に関するものである。
終わりに、本発明の態様は、有効成分として本発明に基づく方法の１種以上の生成物、更に１種以上の任意の通常の担体、及び／又は、１種以上の任意の通常の希釈剤を含む治療製剤、特に細胞増殖抑制薬に関するものである。
本発明によれば、新しいチューブライシン、その製造方法、及び、特に細胞増殖抑制薬として、チューブライシンを含有する薬剤を提供することができた。
以下、本発明を、実施例を用いてより詳細に説明する。
チューブライシン誘導体７ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
９．９ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を２００μｌのジオクサンに溶解して、１ｍｌの塩酸溶液（０．１Ｍ）を添加した。反応混合物を５０℃で８時間撹拌した。引き続いて、この混合物を凍結乾燥し、その残留物は分取ＨＰＬＣ（５０ｍＭＮＨ４Ａｃを含有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３５／６５、ｐＨ＝６．５）に掛けて、５．３ｍｇ（５９％）の７ａを得た。

チューブライシン誘導体８ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
５００μｌの０．１Ｍ塩酸を、２０．０ｍｇ（２３．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）をに添加した。反応混合物を１００℃で５分間撹拌した。その後、冷却して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて中和（ｐＨ＝７）した。酢酸エチルで３回抽出した後、この結合した有機相を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５０ｍＭＮＨ４Ａｃを含有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３５／６５、ｐＨ＝６．５）を用いて精製し、８ａを６．４ｍｇ（３７％）、７ａを２．７ｍｇ（１５％）、及び１０ａを５．１ｍｇ（３１％）得た。

チューブライシン誘導体９ａ：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
９．６ｍｇ（１１．４μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、３時間ごとに、それぞれ１０μｌ（１３３．６μｍｏｌ）の２５％アンモニアを添加して、質温で撹拌した。引き続き、反応混合物を１８％酸を用いてｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。この結合した有機相を濃縮しＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５／１５）を使って精製した。２．５ｍｇ（２７％）の９ａ、２．３ｍｇ（２９％）の１０ａ及び１．７ｍｇ（１８％）の１を単離した。

チューブライシン誘導体１０ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
５．４ｍｇ（６．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を３００μｌのメタノールに溶解し、６７．０μｌ（６７．６μｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、１５分間、室温で撹拌した。引き続き、反応混合物を水で希釈して、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ７に調整した。酢酸エチルを用いて３回抽出した後、この結合した有機相を濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣ（５０ｍＭＮＨ４Ａｃを含有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３５／６５、ｐＨ＝６．５）を使って精製し、１０ａを２．５ｍｇ（５７％）得た。

チューブライシン誘導体のメチルエステル１０ａ：
２．５ｍｇ（３．６μｍｏｌ）の１０ａを２００μｌのメタノールに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を添加して、１０分間室温で撹拌した。引き続いてＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５／１５）を使って精製し、１０ａのメチルエステルを２．８ｍｇ（６２％）得た。

シクロ−チューブライシンＡ（１１ａ）：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
１ｍｌの０．５Ｍ塩酸溶液を、９．６ｍｇ（１１．３μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）（反応容器のガラス壁面の薄膜として分散した）に添加して、１００℃で３０分間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥して、残留物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、１１ａを３．９ｍｇ（５０％）及び１０ａを１．６ｍｇ（２１％）得た。

チューブライシン誘導体１２及び１３
チューブライシン誘導体７ａをトリエチルアミン中で、塩化アセチルと反応することにより、チューブライシン誘導体７ａから、チューブライシン誘導体１２を調製することができる。
タイプ７のチューブライシン誘導体（式中、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５及びＲ５＝メチル又はエチル）から出発して、得られたタイプ１２のチューブライシン誘導体は、アンモニアを用いて、タイプ１３のチューブライシン誘導体を形成することができる。
チューブライシンＡ−メチルエーテル１４ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム３）
５００μｌの無水エタノールと１ｍｇ（５．３μｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、１０．０ｍｇ（１１．９μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、５００μｌの無水ＴＨＦ溶液に、添加した。反応混合物を８０℃で、２０分間撹拌した。続いて、溶媒を除去し、粗生成物を、ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製した。１４ａを３．１ｍｇ（３３％）得た。

チューブライシン誘導体１５
チューブライシン誘導体１５は、メタノール中で、チューブライシン誘導体７ａを、ＮａＣＮＢＨ３及びＴＦＡを用いて還元し、調製することができる。
チューブライシン誘導体１６
チューブライシン誘導体１６は、トリエチルアミン中で、チューブライシン誘導体９ａを、塩化アセチルを用いてアセチル化して、調製することができる。
チューブライシン誘導体１７
チューブライシン誘導体１７は、チューブライシン誘導体９ａをＣＨ３ＣＯＯＨ／ＤＡＳＴの存在下に、Ｐｄ／Ｃ触媒と元素の水素を用いて接触水素化して、調製することができる。
チューブライシン誘導体１８及び１９
チューブライシン誘導体１８は、チューブライシン誘導体９ａを、ＴＰＡＰとＮＭＯの存在下に酸化させ、調製することができる。
得られたチューブライシン誘導体１８は、臭化エチルマグネシウムと反応することができ、チューブライシン誘導体１９を形成することができる。
チューブライシンＡ−メチルエステル（２０ａ）：Ｒ２＝ＣＨ３（スキーム６）
１９．０ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）は、３００μｌのメタノールに溶解させ、ジアゾメタンのエーテル溶液を、室温にて、１５分おきに２回添加した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２０ａを１１．７ｍｇ（６１％）得た。

チューブライシンＡ−エチルエステル（２０ｂ）：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５（スキーマ６）
５．２ｍｇ（６．２μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む３００μｌのジクロロメタン溶液に、１３．５μｌ（９．３μｍｏｌ）のエタノールと１．８ｍｇ（９．３μｍｏｌ）のＥＤＣと５７μｌ（９．３μｍｏｌ）のＤＭＡＰ−溶液（５ｍｇ／２５０μｌＣＨ２Ｃｌ２）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。続いて粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２０ｂを１．７ｍｇ（３２％）、２５ａを０．７ｍｇ（１３％）及びＲ１＝ＯＣＯＣＨ３である２０ｂを１．０ｍｇ（１８％）を得た。


チューブライシンＡ−プロピルエステル（２０ｃ）：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７（スキーマ６）
１１．３ｍｇ（１３．４μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、４５０μｌのジクロロメタン／ジエチルエーテル（１／２）の溶液に、６．５μｌ（６７．０μｍｏｌ）のヨウ化プロピルと６．２ｍｇ（２６．８μｍｏｌ）の酸化銀（Ｉ）を添加した。反応混合物は一晩室温で撹拌し、引き続き、セライトでろ過し、その残留物をジクロロメタンで洗浄した。結合した有機相を濃縮して、ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２０ｃを７．６ｍｇ（６４％）得た。

チューブライシンＡ−プロピルアミド（２１ａ）：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７（スキーマ６）
４．９ｍｇ（５．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、３００μｌのジクロロメタン溶液に、１８０μｌ（１９．２μｍｏｌ）のＥＤＣ溶液（４ｍｇ／２００μｌＣＨ２Ｃｌ２）、及び３６μｌ（４３．５μｍｏｌ）のプロピルアミン溶液（１０μｌ／１００μｌＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。反応混合物は二日間室温で撹拌した。続いて、ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、２１ａを１．０ｍｇ（２０％）得た。

チューブライシンＡ−ヘキシルアミド（２１ｂ）：Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ１３（スキーム６）
２．８μｌ（１６．５μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基（Hunig's Base）を、０℃で２００μｌの無水ＴＨＦに溶解させ、１．４μｌ（１１．０μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。５分後に、３００μｌの無水ＴＨＦに溶解した９．３ｍｇ（１１．０μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を加えて、さらに４０分間、０℃で撹拌した。引き続き、反応混合物に、１．６μｌ（１２．１μｍｏｌ）のへキシルアミンと２．８μｌ（１６．５μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基を添加して、室温にて一晩撹拌した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて、そのまま精製して、６．０ｍｇ１（６５％）に加えて３．６ｍｇ（３５％）の２１ｂを得た。

チューブライシンＡ−ベンジルアミド（２１ｃ）：Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（スキーム６）
４．５μｌ（２６．８μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基を、２００μｌの無水ＴＨＦに溶解して、０℃に冷却した。この溶液に、２．４μｌ（１７．９μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加して、５分間撹拌した。続いて、１０ｍｇ（１１．９μｍｏｌ）のチューブライシンＡを含む、３００μｌの無水ＴＨＦの溶液を加えて、０℃で撹拌した。３０分後に、１．４μｌ（１３．１μｍｏｌ）のベンジルアミンと３μｌ（１７．９μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をそのままＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９０／１０）を用いて精製し、ＮＴ１９を３．５ｍｇ（３７％）得た。

チューブライシン誘導体２２
チューブライシン誘導体２２は、メチルリチウム又はエチルリチウムを用いてチューブライシン１を還元して得ることができ、第二級アミンを形成する。
チューブライシン誘導体２３
チューブライシン誘導体２３は、塩化メチレン中でＥＤＣの存在下に、１−（２−アミノエチル）−ピロール−２，５−ジオンを用いてチューブライシン１をアミド化して得ることができる。
チューブライシン誘導体２４
チューブライシン誘導体２４（ここで、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ６及びＲ６＝Ｈ）は、チューブライシン１をピリジン−ＳＯ３と反応することにより得ることができる。同様に、チューブライシン１は、塩化メチレン中で、ヨウ素とピリジンの存在下に、リン酸ジメチルエステルと反応することができる。
アセチル−チューブライシンＡ（２５ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ３（スキーム７）
８．９ｍｇのチューブライシンＡ（１）を、２００μｌの無水ＴＨＦに溶解して、８．２μｌ（３０．６μｍｏｌ）の塩化アセチルと７．１μｍｏｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を１５分間室温で撹拌した。次いで、１ｍｌの水を加え、酢酸エチルによる抽出を３回行った。この結合した有機相を濃縮して、高真空で乾燥した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２５ａを５．６ｍｇ（６２％）得た。

イソブチリル−チューブライシンＡ（２５ｂ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ３）２（スキーム７）
１５．１ｍｇ（１７．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を、４００μｌの無水ＴＨＦに溶解し、５．６μｌ（５３．４μｍｏｌ）の塩化イソブチルと１２．５μｌ（８９．０μｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物は３０分間室温で撹拌して、続いて、２ｍｌの水を加えて、酢酸エチルによる抽出を３回行った。この結合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９０／１０）を用いて精製して、５．３ｍｇ（３２％）のＮＴ２０を生じた。

チューブライシンＡアリルエーテル アリルエステル（２６ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨＣＨ２（スキーム７）
３００μｌのジクロロメタン／ジエチルエーテル（１／１）に溶解した、６．０ｍｇ（７．１μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）に、６．２μｌ（７１．２μｍｏｌ）の臭化アリルと６．６ｍｇ（２８．５μｍｏｌ）の酸化銀（Ｉ）を加えて、一晩室温で撹拌した。続いて、セライトを用いてろ過した。残留物をジクロロメタンで洗浄し、結合した有機相を濃縮した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、２．９ｍｇ（４４％）の２６ａを得た。

チューブライシンＡ−メチルエーテル メチルエステル（２６ｂ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ３（スキーム７）
２１．７ｍｇ（２５．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を２００μｌのメタノールに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を室温で１５分おきに３回加え、一晩撹拌した。続いて、反応混合物を乾燥した。ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、２６を１０．３ｍｇ（４６％）及びチューブライシンＡメチルエステル（２０ａ）を５．０ｍｇ（２３％）得た。

チューブライシンＡメチルエーテル（２７ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ３（スキーム７）
１．６ｍｇ（１．８μｍｏｌ）の２６ａ（Ｒ１＝ＣＨ３）を５０μｌのＤＭＳＯに溶解して、７００μｌリン酸塩緩衝液（２０ｍＭＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ＝７．３）を添加した。反応バッチを超音波バスに５分間置いて、その後７２μｌの豚肝臓エステラーゼ（ベーリンガー・マンハイム製）を加えて、３６℃で４時間撹拌した。この生成物を単離するため、酢酸エチルで３回抽出し、この結合した有機相を乾燥した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２７ａを０．５ｍｇ（３２％）得た。

チューブライシンＡのヨウ化（２８ａ、２９ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｈａｌ＝Ｉ（スキーム８）
１１．０ｍｇ（１３．１μｍｏｌ）のチューブライシンＡを、２００μｌのメタノールに溶解して、１３．０μｌの一塩化ヨウ素溶液（１３．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で１５分間撹拌して、そのままＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製した。その方法で、２８ａを３．１ｍｇ（２５％）及び２９ａを３．９ｍｇ（２７％）得た。


ニトロ−チューブライシンＡ（３０ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９（スキーマ８）
１２．５ｍｇ（１４．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、４００μｌのエタノール溶液に、１００μｌの水に溶解した、１００μｌの氷酢酸と２０．５ｍｇ（２９６．６μｍｏｌ）の硝酸ナトリウムを添加した。反応混合物は室温で２日間撹拌して、続いて、高真空下に乾燥した。この粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、３０を９．８ｍｇ（７４％）得た。

チューブライシン誘導体３１及び３２
チューブライシン誘導体３１は、ニトロ−チューブライシンＡ（３０ａ）を、エタノール中で、Ｐｄ／Ｃ触媒と一緒に元素の水素を使って、接触還元して得ることができる。
この得られたチューブライシン誘導体３１は、無水酢酸を用いてアシル化することができ、チューブライシン誘導体３２を形成する。
チューブライシンＡ−Ｎ−オキシド（３３ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９（スキーム９）
９．９ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を、２００μｌのジクロロメタン中に溶解して、２９０μｌ（１１．７μｍｏｌ）のｍ−ＣＰＢＡ溶液（１０ｍｇ／ｍｌジクロロメタン）を添加して、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を還元した後、そのままＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール８５／１５）を用いて精製して、３３ａを５．２ｍｇ（５２％）得た。

チューブライシン誘導体３４
チューブライシン誘導体３４は、チューブライシンＡ−Ｎ−オキシド（３３ａ）を約７５ｏＣで、無水酢酸で処理して得ることができる。
ここで、使用した略語のフルネームは、次の表２のとおりである。
スキーム１
スキーム２
スキーム３
スキーム４
スキーム５
スキーム６
スキーム７
スキーム８
スキーム９

Claims (72)

  1. 下記の一般式Ｉの化合物（チューブライシン）：
    式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは下記の意味を持つ：
    Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２又は
    Ｒ１＝Ｈ、アルキル又はアリール、
    Ｒ２＝Ｈ、アルキル又はアリール、
    Ｓ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３、
    Ｕ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３、
    Ｒ３＝Ｈ、ＨＣＯ又はアルキル−ＣＯ、
    Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、
    Ｒ４＝Ｈ、アルキル、アリール、ＣＯＲ５、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)２又はＳＯ３Ｒ６、
    Ｒ５＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
    Ｒ６＝Ｈ、アルキル又は金属イオン、
    Ｖ＝Ｈ、ＯＲ７、Ｈａｌ又は（Ｗ＝Ｏと共に）Ｏ、
    Ｒ７＝Ｈ、アルキル又はＣＯＲ８、
    Ｒ８＝アルキル、アルケニル又はアリール、
    Ｗ＝Ｈ又はアルキル又は（Ｖと共に）Ｏ、
    Ｘ＝Ｈ、アルキル、アルケニル又はＣＨ２ＯＲ９、
    Ｒ９＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール又はＣＯＲ１０、
    Ｒ１０＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
    Ｙ＝（Ｚ＝ＣＨ３又はＣＯＲ１１の場合）自由電子対又は（Ｚ＝ＣＨ３の場合）Ｏ、
    Ｒ１１＝アルキル、ＣＦ３又はアリール、及び／又は、
    Ｚ＝（Ｙ＝Ｏ又は自由電子対の場合）ＣＨ３又は（Ｙ＝自由電子対の場合）ＣＯＲ１１。
  2. Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及び／又はＲ１１＝非置換又は置換フェニル、特にＣ１−４アルキル置換フェニル、
    Ｒ５＝Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はピリジル、
    Ｒ５及び／又はＸ＝Ｃ２−４アルケニル、
    Ｒ６＝アルカリ金属イオン、特にＮａイオン、又はアルカリ土類金属イオン、
    Ｒ８及び／又はＲ９＝Ｃ２−４アルケニル、及び／又は、
    Ｒ１０＝Ｃ２−６アルケニル、特にＣ２−４アルケニル、又はピリジル
    である請求項１に記載の化合物。
  3. （スキーム１）請求項１に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ７）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、次の一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、
    式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ前述した意味を持ち、酸性の溶媒中でエステル開裂して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式Ｉの化合物が得られる。
  4. エステルの開裂が、有機溶媒中、特にはジオクサン中で、酸、特に塩化水素の存在下に、及び／又は昇温下に遂行される請求項３に記載の方法。
  5. （スキーム１）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ８）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく一般式の化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述の意味を持ち、アセタール開裂して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式Ｉの化合物が得られる。
  6. アセタールの開裂の反応が、酸性の溶媒中、特には塩酸の存在下に、及び／又は昇温下に遂行される請求項５に記載の方法。
  7. （スキーム１）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ９）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、Ｙ＝自由電子対、及び、Ｚ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３の一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、さもなければ、前述した意味を持ち、弱アルカリ性の溶媒中でエステル開裂して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式Ｉの化合物が得られる。
  8. エステルの開裂は、有機溶媒中、特に親水性有機溶媒中、好ましくはアルコール、特にメタノールの中で、弱塩基、特にＮＨ３の存在下に遂行される請求項７に記載の方法。
  9. （スキーム１）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１０）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく一般式の化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述した意味を持ち、強アルカリ性溶媒中でエステルの二重開裂をして、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式Ｉの化合物が得られる。
  10. エステルの二重開裂が、有機溶媒中、特に親水性有機溶媒中、好ましくはアルコール、特にメタノールの中で、強塩基、特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に遂行される請求項９に記載の方法。
  11. （スキーム１）次の一般式IIIの化合物（タイプ１１）の製造方法：
    請求項１に基づく一般式において、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ及びＸ＝ＣＨ２Ｏ−架橋、Ｗ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく一般式の化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、前述した意味を持ち、酸性溶媒中でエステルの二重開裂を伴い環形成して、前述の意味を持つ上記の一般式の化合物が得られる。
  12. 環形成は、水溶液中で、無機酸、特に塩酸の存在下で、加熱しながら行なう請求項１２に記載の方法。
  13. （スキーム２）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１２）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５、Ｒ５＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝Ｒ５、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、次の一般式IVの化合物（タイプ７）は、
    式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈであり、さもなければ、前述の意味を持ち、アシル化して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式Ｉの化合物が得られる。
  14. アシル化は、ハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、及び／又は弱塩基、特に有機弱塩基、好ましくは第三級アミン、特にはトリエチルアミンの存在下に、行われる請求項１３に記載の方法。
  15. （スキーム２）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１３）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項１３に基づく方法の生成物に関して、加水分解がアルカリ性溶媒中で遂行され、ここで、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５及びＲ５＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、さもなければ、前述した意味を持ち、そして、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
  16. 加水分解がアンモニアを用いて遂行される請求項１５に記載の方法。
  17. （スキーム３）請求項１に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ１４）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく方法の出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、エステル開裂され、さらにアルキル化され、そして前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  18. 反応が、化学式Ｒ９ＯＨ（式中、Ｒ９＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリールである。）のアルキル化剤を用いて遂行される請求項１７に記載の方法。
  19. 反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、昇温下、ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＯＨの存在下に遂行される請求項１７又は１８に記載の方法。
  20. （スキーム４）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１５）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ又はＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく方法の生成物（タイプ７）は、ここで、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、還元されて、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  21. 還元が、メタノール（ＭｅＯＨ）中のＮａＣＮＢＨ３及びトリフルオロ酢酸を用いて遂行される請求項２０に記載の方法。
  22. （スキーム４）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１５）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ又はＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項１１に基づく一般式の化合物（タイプ１１）が、還元に伴い開環して、又は開環に伴い還元して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  23. 反応が、アセトニトリル中でＮａＣＮＢＨ３、及びＭｅ３ＳｉＣｌ及び（ＣＨ３ＣＮ）の存在下に遂行される請求項２０に記載の方法。
  24. （スキーム５）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１６）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項７に基づく方法の生成物（タイプ９）は、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、アシル化して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  25. アシル化が、化学式Ｒ８ＣＯＣｌ（式中、Ｒ８＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリールである）のハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、及び／又は、塩基、特に有機塩基、好ましくはトリアルキルアミン、特にはトリエチルアミンの存在下に、遂行される請求項２４に記載の方法。
  26. （スキーム５）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１７）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝Ｈ又はＦ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項７に基づく方法の生成物（タイプ９）は、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、接触水素化、又は、フッ素化して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  27. Ｖ＝Ｈの場合、水素化は、酢酸の存在下に、パラジウム担持炭素を用いて遂行され、Ｖ＝Ｆの場合、フッ素化は、テトラヒドロフラン中でＤＡＳＴを用いて遂行される請求項２６に記載の方法。
  28. （スキーム５）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１８）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｗと共にＶ＝Ｏ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項７に基づく方法の生成物（タイプ９）は、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、酸化されケトンを形成して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  29. 酸化は、ＴＰＡＰの存在下、ジクロロメタンＮＭＯ中で遂行される請求項２８に記載の方法。
  30. （スキーム５）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１９）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項２８又は２９に基づく方法の生成物（タイプ１８）は、グリニャール化合物と反応して、前述した意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が形成される。
  31. 反応は、化学式ＷＭｇＨａｌの、式中Ｗ＝アルキル、特にＣ１−４アルキルである、有機マグネシウム化合物を用いて遂行される請求項３０に記載の方法。
  32. （スキーム５）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ１９）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、
    （i）第１の工程において、請求項２８又は２９に基づく方法を実施し、その後、
    （ii）第２の工程において、請求項３０又は３１に基づく方法を実施して、前述した意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  33. （スキーム６）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２０）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく方法の出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、アルキル化、又はアルケニル化して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  34. アルキル化、又はアルケニル化は、塩化メチレン中で、ＥＤＣ、Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニルである。）、及びＤＭＡＰの存在下に遂行される請求項３３に記載の方法。
  35. （スキーム６）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２１）の製造方法：式中、Ｒ＝ＮＨＲ１、ＮＨ−ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＯＲ１又はＮＨ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１とＲ２（それぞれ他と独立して）＝Ｈ、アルキル、特にＣ１−６アルキル、又はアリール、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく方法の出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、化学式ＲＨ（Ｒは前述した意味を持つ）の化合物を用いてアミン化され、前述の意味を持つ請求項１の一般式の化合物が得られる。
  36. 反応は、
    （i）塩化メチレン中で、ＥＤＣの存在下に、又は
    （ii）ＴＨＦ中でクロロギ酸イソブチルとトリエチルアミンの存在下に、
    遂行される請求項３５に記載の方法。
  37. （スキーム６）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２２）の製造方法：式中、Ｒ＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく方法の出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、Ｒに関して前述の意味を持つ化学式ＲＬｉの有機リチウム化合物と反応して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が形成される。
  38. （スキーム６）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２３）の製造方法：式中、Ｒ＝１−（２−アミノ−Ｃ２−４アルキル）−ピロール−２，５−ジオンのアミノラジカル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項３に基づく方法の出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、１−（２−アミノ−Ｃ２−４アルキル）−ピロール−２，５−ジオンを用いてアミン化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  39. アミン化は、塩化メチレン中でＥＤＣの存在下に遂行される請求項３８に記載の方法。
  40. （スキーム７）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２４）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２（式中、Ｒ６＝Ｈ、又はアルキル、特にＣ１−４アルキル）、又は、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ６（式中、Ｒ６＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にはメチル）、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３）、又は
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、
    （ａ）化学式Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２ＯＨ（式中、Ｒ６＝Ｈ、又はアルキル、特にＣ１−４アルキル）の化合物、又は
    （ｂ）ＳＯ３、
    と反応して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  41. 変形（ａ）は、塩化メチレン中でＩ２及びピリジンの存在下に遂行される請求項４０に記載の方法。
  42. 変形（ｂ）は、ピリジン−ＳＯ３の存在下に遂行される請求項４０に記載の方法。
  43. （スキーム７）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２５）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５、Ｒ５＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はＮ（Ｒ１２）２、Ｒ１２＝アルキル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、この方法において、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２又は３）、又は
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、アシル化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  44. アシル化は、化学式Ｒ５ＣＯＣｌ（式中、Ｒ５＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はＮ（Ｒ１２）２及びＲ１２＝アルキル）のハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、有機溶媒中、特にＴＨＦ中で、有機塩基、特にトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に遂行される請求項４３に記載の方法。
  45. （スキーム７）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２６）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２又は３）、又は
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、アルキル化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  46. アルキル化は、化学式Ｒ４Ｉ（式中、Ｒ４＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル）のアルキルヨードを用いて、有機溶媒中、特に塩化メチレン中で、弱塩基、特にＡｇ２Ｏの存在下に遂行される請求項４５に記載の方法。
  47. メチル化は、有機溶媒中、特にメタノール中で、ジアゾメタンを用いて遂行される請求項４５に記載の方法。
  48. （スキーム７）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２７）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項４５、４６、又は４７に基づく方法の生成物（タイプ２６）は、酵素により部分的に脱アルキル化、又は脱アルケニル化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  49. 酵素としてエステラーゼ、特に豚肝臓エステラーゼが使用される請求項４８に記載の方法。
  50. （スキーム７）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２７）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、この方法において、
    （ａ）第１の工程で、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２又は３）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、請求項４５、４６、又は４７に基づく方法を実施し、第２の工程で、請求項４８又は４９に基づく方法が実施され、前述した意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  51. （スキーム８）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ２８及び、場合によっては２９）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ又はＨａｌ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝Ｈａｌ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、この方法において、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
    は、そのＴ−置換基にハロゲン化又はオルトの位置にジハロゲン化して、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  52. ハロゲン化が、Ｃ５Ｃｌ５ＮＦ−トリフラート、ＳＯ２Ｃｌ２、ＮＢＳ及びＩＣｌの存在下に遂行される請求項５１に記載の方法。
  53. （スキーム８）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３０）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＯ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
    は、そのＴ−置換基に、オルトの位置でニトロ化して、
    前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  54. ニトロ化は、有機溶媒、特にエタノールの存在下に、アルカリ金属の硝酸エステル、特に硝酸ナトリウム、及び酢酸を用いて遂行される請求項５３に記載の方法。
  55. （スキーム８）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３１）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項５３又は５４に基づく方法の生成物（タイプ３０）は、接触還元され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  56. 還元は、特には有機溶媒中で、好ましくはエタノール中で、パラジウム担持活性炭の存在下に、元素の水素を使って遂行される請求項５５に記載の方法。
  57. （スキーム８）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３１）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、
    （ａ）第１の工程で
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、請求項５３又は５４に基づく方法に従い、
    （ｂ）第２の工程で、得られる生成物（タイプ３０）は、請求項５５又は５６に基づく方法に従い、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  58. （スキーム８）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３２）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨＲ３、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ、特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３であり、この方法において、請求項５５、５６、又は５７に基づく方法の生成物（タイプ３１）は、アルキル化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  59. アルキル化は、化学式（Ｒ３）２Ｏ（式中、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ、特にＣ１−４アルキル−ＣＯ）の酸無水物を用いて遂行される請求項５８に記載の方法。
  60. （スキーム８）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３２）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨＲ３、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ、特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、この方法において、
    （ａ）任意の第１の工程で、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、請求項５３又は５４に基づく方法に従い、
    （ｂ）第２の工程で、得られる生成物（タイプ３０）は、請求項５５又は５６に基づく方法に従い、さらに、
    （ｃ）第３の工程で、請求項５８又は５９に基づく方法が遂行され、
    前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  61. （スキーム９）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３３）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝Ｏ、及びＺ＝ＣＨ３であり、
    この方法において、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、Ｎ−オキシドを形成する反応をして、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  62. Ｎ−オキシドの形成は、有機溶媒中、特に塩化メチレン中で、ｍ−ＣＰＢＡを用いて遂行される請求項６１に記載の方法。
  63. （スキーム９）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３４）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、Ｚ＝ＣＯＲ１１、及びＲ１１＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、この方法において、請求項６１又は６２に基づく方法の生成物（タイプ３３）はアシル化剤で置換され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる。
  64. アシル化は、酸無水物、特に酢酸無水物を用いて、好ましくは昇温下に遂行される請求項６３に記載の方法。
  65. （スキーム９）請求項１に基づく一般式の化合物（タイプ３４）の製造方法：式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、Ｚ＝ＣＯＲ１１、及びＲ１１＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、この方法において、
    （ａ）第１の工程で、
    （i）請求項３に基づく出発化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は、
    （ii）請求項１５に基づく方法の生成物（タイプ１３）
    は、請求項６１又は６２に基づく方法に従い、
    （ｂ）第２の工程で、得られる生成物（タイプ３３）は請求項６３又は６４に基づく方法に従い、
    前述の意味を持つ請求項１に基づいた一般式の化合物が得られる。
  66. 有効成分として請求項１又は２に基づく１種以上の化合物、及び１種以上の任意の通常の担体、及び／又は、１種以上の任意の通常の希釈剤を含む治療製剤、特には細胞増殖抑制薬。
  67. 有効成分として請求項３〜６５の１項に基づく方法の、１種以上の生成物、１種以上の任意の通常の担体、及び／又は、１種以上の任意の通常の希釈剤
    を含む治療製剤、特には細胞増殖抑制薬。
  68. アルキルは、分枝、非分枝又は環状のＣ１−２０アルキル、特にＣ１−７アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル及びより好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び好ましくはリング中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである請求項１又は２に記載の化合物。
  69. アルケニルは、分枝、非分枝又は環状のＣ２−２０アルケニル、特にＣ２−７アルケニル、好ましくはＣ２−６アルケニル及びより好ましくはＣ２−４アルケニル、特にビニル、アリル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−１−エン−４−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、及び好ましくはリング中に３〜８個の炭素原子を有し、アルケニル基中に二重結合の数が１〜３個であるシクロアルケニルである請求項１、２又は６８に記載の化合物。
  70. アリールが、フェニル、ナフチル及びビフェニルイルである請求項１、２、６８又は６９に記載の化合物。
  71. ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである請求項１、２、６８、６９、又は７０に記載の化合物。
  72. アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、置換されないか、又は置換され、かつ、特にＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（ＮＨ２）及びニトロ（ＮＯ２）により形成された基から、１〜３個の置換基を任意の位置に持つ請求項１、２、６８、６９、７０又は７１に記載の化合物。
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