KR100457757B1

KR100457757B1 - 에리트로마이신유도체의10-메틸기를이성질체화하는신규방법

Info

Publication number: KR100457757B1
Application number: KR10-1998-0709175A
Authority: KR
Inventors: 야니크 베네데티; 쟈끄 라그와으다; 쟈끄 스콜
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 1996-05-14
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 2004-12-16
Also published as: BG62699B1; CZ355798A3; YU49500B; HUP9901158A1; BR9709243A; JP2000510142A; CZ289644B6; HU226676B1; KR20000011025A; FR2748746A1; HUP9901158A3; BG102925A; CN1225097A; JP3304098B2; FR2748746B1; EA199801008A1; SK153098A3; IL126796A0; DE69710468T2; DK0912591T3

Abstract

하기 화학식 (IA)의 화합물을 10α 이성질체 또는 10α 및 10β 이성질체의 혼합물 형태로 염기성 시약에 노출시켜 10-메틸기가 β 위치에 있는 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 이성질체화 방법.

〈화학식 (IA)〉

상기 식 중에서,

X 및 Y는 함께 3-옥소기를 형성하거나,

X가 수소 원자를 나타내고, Y가기

(식 중에서,

R₂는 OH 또는 O-아실기, 또는 O-알킬기를 나타냄) 또는 NH₂기를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,

Z는 수소 또는 아실기를 나타내고,

R은 수소 원자, NH₂기 또는 (CH₂)_nAr, NH(CH₂)_nAr 또는 N=CH(CH₂)_nAr기를 나타낸다.

Description

에리트로마이신 유도체의 10-메틸기를 이성질체화하는 신규 방법 {Novel Method for Isomerising the 10-Methyl Radical of Erythromycin Derivatives}

본 발명은 에리트로마이신 유도체의 10-메틸기의 신규 이성질체화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 주제는 10번 위치의 메틸기가 β 위치에 있는 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해, 하기 화학식 (IA)의 화합물을 10α 이성질체 또는 10α 및 10β 이성질체의 혼합물 형태로 염기성 시약과 반응시키는 것이다.

[상기 식 중에서,

X 및 Y는 함께 3-옥소기를 형성하거나,

X가 수소 원자를 나타내고, Y가기

(식 중에서,

R₂는 히드록실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-아실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-알킬기를 나타냄) 또는 NH₂기를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,

Z는 수소; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내고,

R은 수소 원자, NH₂기 또는 (CH₂)_nAr, NH(CH₂)_nAr 또는 N=CH(CH₂)_nAr기

(여기서, n은 1 내지 6 사이의 정수를 나타내고, Ar은 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타냄)을 나타냄]

[상기 식 중에서,

R, R₁, X 및 Y는 상기 의미를 갖고,

Z'는 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타냄].

바람직하게는, 아실기는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, n-발레릴기, 이소발레릴기, 테르발레릴기, 피발릴기, 또는 벤질기이다.

아릴기로는, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기를 의미하고, 헤테로아릴기에 있어서는 바람직하게는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 기를 의미하고, 그 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 또는 이속사졸릴; 피리딜, 피리다지닐, 또는 피라지닐기; 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐 또는 피리딜-이미다졸릴기 중 하나일 수 있다.

헤테로아릴기로는, 하기 기를 예로 들 수 있다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는 반응을 염기성 시약 존재하에, 바람직하게는 촉매량으로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법이다 (이때, Z 및 Z'는 수소 원자를 나타냄). 염기성 시약은 바람직하게는 수산화칼륨 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 히드록시드 또는 브로마이드 또는 DBU (1,8-디아자비시클로[5-4-0]운데-7-센) 또는 알칼리 탄산염, 예를 들어 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 수산화나트륨 또는 인산 삼칼륨 또는 나트륨 메틸레이트이다.

특정 경우에는, 상이동제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하는 것이 필요할 수 있다.

본 발명의 매우 중요한 주제는 반응을, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1-메틸 2-피롤리디논 수용액, 염화 메틸렌 및 보다 구체적으로는 알콜, 특히 메탄올일 수 있는 용매 중에서 수행하고, 이 방법으로 Z'가 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내는 상응하는 화합물을 얻는 것을 특징으로하는 방법이다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는

- 화학식 (IA)의 화합물을 R이 NH₂기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법,

- 화학식 (IA)의 화합물을 R₁이 메틸기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법,

- 화학식 (IA)의 화합물을 X와 Y가 함께 3-옥소기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법,

- 화학식 (IA)의 화합물을 Z 및 Z'가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법이다.

따라서, 본 발명은 10번 위치의 메틸기가 α 위치에 있는 화학식 (IA)의 화합물 또는 10α 및 10β의 혼합물을 10번 위치의 메틸기가 10β 위치에 있는 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 11, 12번 위치에서 쇄가 형성되는 동안, 10α 및 10β 이성질체의 혼합물이 수득되고, 따라서 유럽 특허 제676409호에 기재된 방법에 따르면 하기 반응이 얻어진다.

식 중에서,

수득된 생성물 (화학식 (IA)의 화합물)은 유럽 특허 제676409호의 실시예 1에 나타난 바와 같은 α 이성질체 및 β 이성질체의 혼합물이다. 10β 생성물은 유용한 항생제 특성을 부여하는 생성물이고, 이것으로 하기 방법에 따라 유럽 특허 제676409호에 기재되고 청구된 다른 항생물질을 제조할 수 있다.

유용한 항생제 특성을 부여하는 화합물은 10번 위치의 메틸기가 β 위치에 있는 화합물이다. 따라서, 산업적인 관점으로 볼 때 10α 생성물 또는 10β 및 10β 혼합물을 10β 생성물로 이성질체화시키는 것이 유용하다. 본 발명에 따른 방법은, 특히 R이 NH₂기인 화학식 (IA)의 화합물의 생성물을 R이 수소 원자를 나타내는 10β 이성질체 또는 R이 (CH₂)_nAr, NH-(CH₂)_nAr 또는 N=CH(CH₂)_nAr기 (여기서, n 및 Ar은 상기 의미와 같음)을 나타내는 10β 이성질체로 이성질체화시킨다.

이러한 생성물은, 예를 들어 유럽 특허 제676409호, 동 제638584호, 동 제680967호, 동 제0596802호, 동 제487411호에 기재되어 있다.

하기 실시예는 본 발명을 한정함이 없이 본 발명을 설명한다.

〈실시예 1〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 αL-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐(히드라조노)에리트로마이신 (유럽 특허 제0676409호에 나타낸 바와 같이 제조, 생성물 B 10S 이성질체)의 10α 이성질체 0.1 g을 메탄올 2 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 중 10 %의 수산화칼륨 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 밤새 수행하였고, 10β 이성질체의 형성이 관찰되었다. 이 10β 이성질체를 NMR 스펙스럼으로 특성 분석하였다.

이성질체화 수율은 90 % 이었다.

실시예 1에 따라 작업함으로써, 실시예 1의 생성물의 10β 이성질체를 하기 조건하에서 10α 생성물 0.5 g로부터 출발하여 수득하였다.

- 메탄올 10 배 용적; 메탄올 중의 10 % 수산화칼륨 용액 0.11 ㎖,

- 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 26 ㎕,

- 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 0.13 ㎖,

- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; 메탄올 중의 10 % KOH 용액 0.11 ㎖,

- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 26 ㎕,

- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 0.13 ㎖,

- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; DBU 30 ㎕.

〈실시예 2〉

α+β 이성질체의 혼합물로부터 출발

하기의 화합물을 교반기, 온도계 탐침봉 및 스위핑 (sweeing)용 질소 공급기가 장착된 1000 ㎖의 3구 플라스크에 도입하였다.

- α 및 β 이성질체의 혼합물 37.8 g

(α 이성질체 = 15.8 g; β 이성질체 = 22 g)

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노)에리트로마이신

(α 이성질체 = 15.8 g; β 이성질체 = 22 g)

- 순수한 무수 메탄올

- 메탄올 중의 10 % 수산화칼륨 용액

반응 매질은 20 내지 22 ℃에서 20시간 동안 교반하면서 유지하였다.

10α 이성질체의 감소 (＜ 2 %)를 HPLC로 확인하고,

- 얼음+수조를 사용하여 20/22 ℃ 온도로 조절하면서 탈이온수를 도입하고, 아세트산 (약 0.250 ㎖)을 사용하여 pH를 10으로 조정하고, 교반을 20/22 ℃에서 3시간 동안 수행하고, 0+2 ℃로 냉각시킨 다음, 교반을 0+2 ℃에서 1시간 동안 수행하고, 20 ℃에서 탈이온수를 사용하여 세정함으로써 분리하였다.

환기 오븐에서 30 ℃로 16시간 동안 건조시켰다.

순수한 β 이성질체 32.6 g을 회수하였다.

수율 : α 및 β 혼합물에 대해 86.2 %.

〈실시예 3〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.2 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 1 ㎖에 용해시키고, 메탄올 중의 10 %의 수산화칼륨 용액 50 ㎕을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 21).

〈실시예 4〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 0.5 ㎖에 용해시키고, mol 당 1,8-디아자비시클로[5-4-0]운데-7-센 0.25 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 16.3).

〈실시예 5〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 디클로로메탄 0.5 ㎖에 용해시키고, mol 당 1,8-디아자비시클로[5-4-0]운데-7-센 1 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 2.6).

〈실시예 6〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, mol 당 탄산 칼륨 1 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 49).

〈실시예 7〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, mol 당 인산 칼륨 1 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 10.2).

〈실시예 8〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, mol 당 탄산 나트륨 0.2 mol 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.2 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 80).

〈실시예 9〉

11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 0.5 ㎖에 용해시키고, 메탄올 1 ㎖ 당 5 g의 나트륨 메틸레이트 용액 33 ㎕를 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 0).

Claims

하기 화학식 (IA)의 화합물을 10α 이성질체 또는 10α 및 10β 이성질체의 혼합물 형태로 염기성 시약과 반응시켜 10번 위치의 메틸기가 β 위치에 있는 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 이성질체화 방법.

〈화학식 (IA)〉

[상기 식 중에서,

X 및 Y는 함께 3-옥소기를 형성하거나,

X가 수소 원자를 나타내고, Y가기

(식 중에서,

R₂는 히드록실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-아실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-알킬기를 나타냄) 또는 NH₂기를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,

Z는 수소; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내고,

R은 수소 원자, NH₂기 또는 (CH₂)_nAr, NH(CH₂)_nAr 또는 N=CH(CH₂)_nAr기

(여기서, n은 1 내지 6 사이의 정수를 나타내고, Ar은 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타냄)을 나타냄]

〈화학식 (I)〉

[상기 식 중에서,

R, R₁, X 및 Y는 상기 의미를 갖고,

Z'는 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타냄].
제1항에 있어서, 반응을 염기성 시약 존재하에 수행하고, Z 및 Z'가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기성 시약이 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기성 시약이 테트라부틸암모늄 히드록시드 또는 브로마이드, 또는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 탄산염, 또는 수산화나트륨 또는 DBU (1,8-디아자비시클로[5-4-0]-운데-7-센) 또는 인산 삼칼륨 또는 나트륨 메틸레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을 테트라히드로푸란, 수용액 중의 1-메틸 2-피롤리디논, 염화 메틸렌 또는 알콜일 수 있는 용매 중에서 수행하며, Z'가 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내는 상응하는 화합물이 수득됨을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 반응을 메탄올 용액 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 NH₂기를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 메틸기를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X와 Y가 함께 3-옥소기를 형성하는 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z 및 Z'가 수소 원자를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일을 나타내는 것인 방법.